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        胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細胞角蛋白19片段、癌胚抗原及胃泌素釋放肽前體及神經(jīng)元特異性烯醇化酶聯(lián)合檢測對小細胞肺癌的診斷效能

        2022-10-21 02:57:16黃建成郭建峰吳水清鄭錦利
        陜西醫(yī)學(xué)雜志 2022年10期
        關(guān)鍵詞:特異性標(biāo)志物陽性率

        黃建成,郭建峰,吳水清,鄭錦利

        (福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院檢驗科,福建 寧德 355000)

        2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)提示,肺癌是全球癌癥新發(fā)病率第二,病死率第一的惡性腫瘤[1]。小細胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)作為肺癌的主要類型之一,具有惡性度高、早期轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率高的特點,約占肺癌總數(shù)的13%~17%[2]。研究顯示肺癌5年生存率僅為19%[3],腫瘤的早期診斷可以降低病死率,SCLC是一種對放化療敏感性高,早期發(fā)現(xiàn)并及時治療,有可能達到治愈可能。因血清腫瘤標(biāo)志物具有簡單方便、安全無創(chuàng)、費用低等優(yōu)點,有助于SCLC診斷。本研究將探討血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA、Pro-GRP+NSE對在SCLC診斷的應(yīng)用價值。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年4月就診于寧德市閩東醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查確診為SCLC的53例患者作為SCLC組,男45例、女8例,年齡30~73 歲,平均(61.06±5.41)歲。按美國退伍軍人管理局系統(tǒng)醫(yī)院SCLC分期方法,分為局限期(LD-SCLC)22例,廣泛期(ED-SCLC)31例。70例NSCLC(肺鱗癌30例;肺腺癌40例),男52例、女 18例,年齡35~72 歲,平均(59.99±5.96)歲,此外再選擇同期HC體檢60例作為HC組,男40 例、女20例,年齡32~78歲,平均(59.16±9.98)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為:三組均無嚴(yán)重肝腎功能障礙,無精神疾病史,并排除其他類型惡性腫瘤或其他復(fù)雜性疾病。經(jīng)比較三組受試者性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。

        1.2 檢測方法 抽取三組受試者清晨空腹靜脈血各5 ml,按照 3500 r/min 的速度行 5 min 離心處理,獲取上清液,保存在-80 ℃的環(huán)境中待檢,采用電化學(xué)發(fā)光法對CYFRA21-1、NSE、Pro-GRP進行測定,測定儀器選擇羅氏E601。采用化學(xué)發(fā)光法對CEA進行測定,測定儀器選擇全自動化學(xué)發(fā)光儀MAGLUMI2000,各項血清值參考區(qū)間為Pro-GRP≤69.2 pg/ml,NSE≤16.3 ng/ml,CYFRA21-1≤3.3 ng/ml,CEA≤5 ng/ml。若測定值高出以上各項指標(biāo)參考范圍,則可以將其判定為陽性。

        1.3 觀察指標(biāo) 比較SCLC組、NSCLC組、HC組三組患者Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA表達水平,同時分析四項腫瘤標(biāo)志物診斷及鑒別SCLC(ED-SCLC、LD-SCLC)、NSCLC、HC人群的價值。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。用Shapiro-Wilk檢驗(W檢驗)數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布,腫瘤標(biāo)志物數(shù)據(jù)符合偏態(tài)分布,因此計量資料采用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)(P25-P75)表示,多個獨立樣本間的比較用Kruskall-WalliH檢驗,兩個獨立樣本間的比較用Mann-WhitneyU檢驗;對各項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測,通過Logistic擬合回歸構(gòu)建回歸模型,受試者工作特征曲線(ROC)確定臨界值(cut-off值)并分析檢測效能,并應(yīng)用Medalc軟件做Z檢驗,比較ROC曲線下面積(AUC);率的比較用卡方χ2檢驗;P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 各組血清中Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA 水平的比較 見表1。用Kruskall-WalliH檢驗進行多組比較,其中SCLC組血清中Pro-GRP、NSE明顯高于NSCLC組及健康組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。NSCLC在CYFRA21-1、CEA 表達水平高于SCLC、健康組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。用Mann-WhitneyU檢驗進行兩兩比較,SCLC組Pro-GRP、NSE高于NSCLC組及健康組,U值分別為344、176.5及533.5、1276,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。

        2.2 血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA在SCLC不同臨床分期之間水平比較 見表2。ED-SCLC組Pro-GRP、NSE均高于LD-SCLC(均P<0.05)。而CYFRA21-1、CEA在LD-SCLC和ED-SCLC之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。

        表2 血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA在SCLC不同臨床分期之間水平比較[M(P25-P75]

        2.3 血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA 在各組中陽性率比較 見表3。SCLC組Pro-GRP、NSE陽性率明顯高于NSCLC/HC組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。NSCLC組CYFRA21-1、CEA陽性率明顯高于SCLC/HC組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

        表3 血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA 在各組中陽性率比較[例(%)]

        2.4 血清Pro-GRP、NSE對SCLC診斷效能分析 Pro-GRP、NSE在SCLC組顯著高表達且陽性率高,分別以NSCLC組、健康組、混合組(NSCLC組+健康組)為對照,繪制ROC曲線,取得最佳臨界值,進一步評估Pro-GRP、NSE對SCLC的診斷效能。Pro-GRP在敏感度、特異性、約登指數(shù)、AUC均高于NSE。以健康組、混合組(NSCLC組+健康組)為對照,Pro-GRP+NSE敏感度、約登指數(shù)、AUC(95%CI)高于Pro-GRP、NSE組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);Pro-GRP與NSE比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。以NSCLC組為對照,Pro-GRP+NSE特異性、約登指數(shù)、AUC(95%CI)高于Pro-GRP、NSE組,與NSE比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);Pro-GRP與NSE比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);Pro-GRP與Pro-GRP+NSE比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4(圖1~3)。

        表4 血液Pro-GRP、NSE對SCLC的診斷效能分析

        圖1 以HC組為對照 圖2 以NSCLC組為對照 圖3 以混合組為對照

        3 討 論

        我國肺癌發(fā)病率及病死率均位居第一,發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分別占全球肺癌37.0%、39.8%[1]。SCLC是一種惡性度高,易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移,病死率高的惡性腫瘤。若早發(fā)現(xiàn),早期放化療、手術(shù)治療,有可能達到很好治療效果,甚至治愈可能。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細胞釋放,可以用于反應(yīng)腫瘤發(fā)生及增殖的生物活性物質(zhì)。因無創(chuàng)、費用較低、患者接受度較高等優(yōu)點,廣泛運用于臨床。2021版的中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南[4]推薦Pro-GRP、NSE、CYFAR21-1、CEA等作為檢測肺癌的血清標(biāo)記物。

        本研究發(fā)現(xiàn)Pro-GRP、NSE在SCLC組均處于高水平表達,分析與SCLC胞質(zhì)中具有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒,能分泌5-羥色胺、激肽、組胺等物質(zhì)有關(guān)。GRP最初在豬胃中發(fā)現(xiàn),后經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)廣泛存在哺乳動物的胃腸道、肺、腦組織中,通過細胞相互作用及自分泌,參與SCLC的生長、遠處轉(zhuǎn)移等[5-6]。因無法穩(wěn)定存在于血漿中,而Pro-GRP更穩(wěn)定及易檢測的特點,用于SCLC的篩查。NSE是一種酸性蛋白酶,常存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織、神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中,在SCLC等高表達,而健康人中低表達,被認(rèn)為SCLC的特異性腫瘤標(biāo)志物[7]。

        CYFRA21-1是由細胞角蛋白19的可溶性片段,當(dāng)肺泡上皮細胞凋亡后,從胞漿中釋放出來,導(dǎo)致血液中該指標(biāo)升高,廣泛應(yīng)用于肺癌的診斷、療效監(jiān)測等[8]。CEA 是從胚胎組織、大腸癌中提取的酸性糖蛋白,作為結(jié)直腸癌的特異性標(biāo)志,但后來研究發(fā)現(xiàn)還可以在胃癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤中高表達[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1、CEA在SCLC、NSCLC組中亦有升高,但在NSCLC組表達更明顯,且與SCLC對比有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.01)。本研究不足之處在于健康組存在5例CEA升高,可能存在其他胃腸道疾病引起升高而未排除。

        本研究發(fā)現(xiàn),各項腫瘤標(biāo)志物在ED-SCLC中表達水平均高于LD-SCLC,其中Pro-GRP、NSE呈高水平表達(均P<0.05)。有研究顯示Pro-GRP參與腫瘤快速生長,在廣泛期中表達遠高于局限期[12]。通過對比陽性率,也發(fā)現(xiàn)SCLC組Pro-GRP、NSE陽性率均明顯高于NSCLC及HC組,與沈迪、李德經(jīng)等[13-14]報道一致。將SCLC分期后,發(fā)現(xiàn)Pro-GRP、NSE陽性率在廣泛期高于局限期,與李會萍、王玲、周建平等[15-17]研究結(jié)果一致,有助于診斷SCLC及臨床分期[18-21]。CYFRA21-1、CEA在NSCLC組呈高水平表達(均P<0.05)。而在SCLC、HC組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異,在LD-SCLC及ED-SCLC組表達無統(tǒng)計學(xué)差異,說明CYFRA21-1、CEA可用于NSCLC診斷,不適用于SCLC診斷及嚴(yán)重程度評估。

        以NSCLC、HC組、混合組(NSCLC+HC組)為對照,通過繪制ROC曲線,以進一步分析Pro-GRP、NSE對SCLC的診斷效能。結(jié)果表明,Pro-GRP在敏感度、特異性、約登指數(shù)、AUC均優(yōu)于NSE,符合Dong等[13]回顧性研究結(jié)果,AUC值均大于0.85,說明Pro-GRP更有助于SCLC診斷。Pro-GRP+NSE聯(lián)合檢測,在約登指數(shù)、AUC均高于Pro-GRP、NSE單獨檢測,AUC值均大于0.9,與HC組、混合組對比均具有統(tǒng)計學(xué)意義,聯(lián)合檢測由于單項檢測符合國內(nèi)外研究結(jié)果[20-21]。本研究還發(fā)現(xiàn),在與NSCLC組對比,Pro-GRP+NSE聯(lián)合檢測、單項檢測Pro-GRP效能大致相同,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與Pro-GRP更有利于鑒別SCLC相關(guān)。臨床工作中,應(yīng)根據(jù)患者情況進行檢測腫瘤標(biāo)志物,早期發(fā)現(xiàn)疾病及治療。

        綜上所述,Pro-GRP、NSE可作為SCLC的診斷腫瘤標(biāo)志物,CYFRA21-1、CEA可協(xié)助NSCLC的診斷。其中Pro-GRP較NSE更助于SCLC診斷、鑒別診斷以及臨床分期,Pro-GRP+NSE聯(lián)合檢測診斷SCLC價值更優(yōu)于Pro-GRP、NSE。

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