李小龍,陸婉玲,劉秋芳,李 量,王天昶,王鋒剛,吳 磊,張永彤,戴 震

(1.陜西省腫瘤醫(yī)院放療一科,陜西 西安 710061;2.空軍第986醫(yī)院腫瘤科，陜西 西安710054)

肺癌是目前世界上癌癥相關(guān)死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%～85%，在這部分患者中，約50.0%的患者的年齡超過65歲，其中60～69歲占16.5%，70～79歲約占68.9%，80歲以上占14.6%，并且人口統(tǒng)計學(xué)專家預(yù)測這部分患者的人數(shù)在未來仍會不斷增加[1-4]。老年晚期NSCLC患者往往伴有基礎(chǔ)疾病較多，臟器功能衰退，耐受化學(xué)藥物治療的毒副作用能力下降，放療對患者器官功能要求相對較低，美國一項研究數(shù)據(jù)顯示，≥70歲晚期NSCLC患者，49.0%的接受過局部姑息性放療，因此，放療在老年晚期NSCLC的治療中占有重要地位，但是采取何種劑量分割模式及分子功能影像與放療的結(jié)合，能否為劑量分割模式提供依據(jù)，目前尚無定論[5]。本研究通過回顧分析本院2012年7月至2017年11月收治的PET/CT引導(dǎo)定位，并接受肺部腫瘤常規(guī)分割或低分割放療的63例老年晚期NSCLC患者資料，比較了PET/CT引導(dǎo)下不同劑量分割模式對老年晚期NSCLC治療效果、毒副作用和SUVmax值與劑量分割的相關(guān)性，為以后進(jìn)一步的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年7月至2017年11月收治的PET/CT引導(dǎo)定位，并接受肺部腫瘤常規(guī)分割或低分割放療的63例老年晚期NSCLC患者資料，其中，男41例，女22例；年齡67～87歲，中位年齡74歲。全部病例PS評分≤2分，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實為NSCLC,鱗癌29例，腺癌23例，其他11例。63例均完成全部放療計劃，肺部以外轉(zhuǎn)移灶給予局部對癥姑息性處理，所有病例均未接受常規(guī)化學(xué)藥物治療，依據(jù)分割模式不同，分為常規(guī)分割組和低分割放療組，兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 定位方法：患者檢查當(dāng)天禁食6～8 h以上，調(diào)整血糖<8 mmol/L，按體重給予18F-FDG靜脈注射(3.7～4.5 MBq/kg)，安靜平臥1 h后，患者采用仰臥位，雙手抱肘置額部，真空墊固定體位，三維激光燈定位后放置鉛粒標(biāo)記；采用16排螺旋CT，層厚5 mm、平靜呼吸狀態(tài)下進(jìn)行CT掃描，掃描范圍：上界為下頜骨下緣，下界為恥骨聯(lián)合下2 cm；隨后對相同范圍行PET圖像采集，每個床位2.3～4.0 min，之后將圖像傳至TOM-TPS進(jìn)行自動圖像融合。

1.2.2 靶區(qū)勾畫：靶區(qū)由1名放療科醫(yī)生和1名PET/CT醫(yī)生，根據(jù)PET/CT融合圖像的高代謝區(qū)域進(jìn)行靶區(qū)勾畫，最后經(jīng)2名有經(jīng)驗的放療科主任醫(yī)師進(jìn)行確認(rèn)，腫瘤靶區(qū)(GTV)：高代謝區(qū)域既最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(Maximum standard uptake value，SUVmax≥2.5)；臨床靶區(qū)(CTV)：鱗癌、腺癌分別GTV外放6 mm和8 mm；其他病理均外放6 mm；計劃靶區(qū)(PTV)：CTV基礎(chǔ)上外放5 mm；不做淋巴區(qū)域預(yù)防照射。

1.2.3 放療劑量：常規(guī)分割單次劑量2.0 Gy，1次/d，5次/周，共15～28次，總劑量30～56 Gy，BED 36～67.2 Gy低分割單次劑量2.5～3.0 Gy，1次/d，5次/周，共10～20次，總劑量30～52.5 Gy，BED 37.5～65.6 Gy。兩組總劑量BED比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。不同總劑量的生物等效劑量(Biologically effective dose、BED)按照BED=nd[1 + d/(α/β)]公式進(jìn)行計算，n表示總次數(shù)、d表示單次分割劑量、腫瘤的α/β比值為10。

1.3 放療計劃評估 用95%±5%等劑量曲線100%覆蓋計劃靶區(qū)的體積。常規(guī)分割模式危及器官限制：患側(cè)肺V20≤25和MLD≤13；食管最大劑量不超過40 Gy；脊髓最大劑量不超過40 Gy；低分割模式危及器官限制：患側(cè)肺V20≤23和MLD≤12；食管最大劑量不超過35 Gy；脊髓最大劑量不超過35 Gy；超過危及器官限制條件給予10～15次后縮野修改計劃。

1.4 評 價

1.4.1 放療副作用評價：根據(jù)RTOG急性放射肺損傷及放射性食管損傷標(biāo)準(zhǔn)評價。

1.4.2 療效評價：按照國際抗癌聯(lián)盟實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)進(jìn)展(PD)。

1.5 隨 訪 根據(jù)患者復(fù)查的病例及復(fù)查的胸部CT或PET/CT進(jìn)行隨訪，隨訪率100%，隨訪時間5～34個月，中位隨訪時間11個月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)分析軟件進(jìn)行分析，Kaplan-Meier(K-M)法生存分析并繪制生存曲線，組間采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組放射治療不良反應(yīng)情況比較 常規(guī)分割放射治療的放射性肺損傷和放射性食管炎發(fā)生率均略高于低分割放療模式，比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)；血液毒性低分割放療模式高于常規(guī)放療模式，比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組放射治療不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

2.2 兩組近期療效比較 放療全部結(jié)束4～6周后行胸部CT或PET/CT復(fù)查，對治療區(qū)域近期療效評定，常規(guī)分割放療模式有效率(CR+PR)為15/29例(51.7%)，CR 2例(6.9%)、PR 13例(44.8%)、NC 9例(31.0%)、PD 5例(17.2%)；低分割放療模式有效率(CR+PR)為26/34例(76.5%)，CR 5例(14.7%)、PR 21例(61.8%)、NC 4例(11.8%)、PD 4例(11.8%)；低分割放療近期療效優(yōu)于常規(guī)放療，兩組近期有效率比較有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.217，P=0.040)。

2.3 兩組生存率比較 常規(guī)放療組和低分割放療組兩組患者1年生存率分別是41.4%和50%(χ2=1.202，P=0.273)，2年生存率分別是6.9%和11.8%(χ2=0.970，P=0.325)；低分割放療組1年和2年有生存優(yōu)勢，但是無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。

2.4 SUVmax值與總生存率相關(guān)性 所有患者SUVmax的平均SUVmax值為10.6，以10.6分層分析顯示，SUVmax≤10.6和SUVmax>10.6的1年和2年總生存率分別為65.8%、15.8%(χ2=24.305,P<0.05)和16.0%、0%(χ2=36.161,P<0.05)，提示SUVmax與預(yù)后具有相關(guān)性。

2.5 SUVmax值高低與分割模式的相關(guān)性 根據(jù)SUVmax值高低對常規(guī)分割和低分割模式進(jìn)行放療患者的1年生存率進(jìn)行分析顯示，當(dāng)SUVmax>10.6時選擇低分割放療模式能獲得更好的生存獲益。見表2。

表2 SUVmax值高低與分割模式相關(guān)性

3 討 論

老年NSCLC患者具有伴隨疾病多、器官功能衰退等特點，各TNM分期中，老年NSCLC規(guī)范化治療依存性均較差，最近發(fā)表的一項收集2003-2010年，共計452例，年齡≥80歲老年NSCLC患者的治療相關(guān)資料顯示，46.2%的患者僅給予了最佳支持治療(BSC)，7.8%接受了外科手術(shù)治療，10.6%接受了立體定向放療(SBRT)，17.0%接受了姑息性放療，11.2%接受全身化學(xué)藥物治療，接受有效治療患者與僅接受BSC患者相比較，中位生存時間為362 d和115 d，具有統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)[6]。因此，針對老年晚期NSCLC患者，制定恰當(dāng)?shù)闹委煵呗允俏覀兠媾R的挑戰(zhàn)，目前，治療策略主要集中在最佳支持治療和姑息治療。

姑息治療作為特殊的醫(yī)療關(guān)懷，是老年晚期NSCLC的重要治療方式之一。放射治療作為一種重要的局部根治性或姑息性治療手段，可有效改善晚期NSCLC患者的呼吸道癥狀，癥狀緩解率為48%～97%，消失率為22%～78%，且副作用可耐受[7-8]。而不同的放療分割方式，會對放療效果及副作用產(chǎn)生不同的影響，臨床較為常用的分割模式有常規(guī)分割、超分割及低分割等，常規(guī)分割臨床應(yīng)用最為廣泛，而低分割相對應(yīng)用較少，低分割放療又稱大分割放療，每次分割劑量>2.5 Gy，每天1次，總治療時間縮短，總劑量減小[9-11]。低分割具有較短的治療療程，這就很好的解決了老年腫瘤患者，不能很好的完成全部長周期的常規(guī)放療計劃，因此可能從時間因素來考慮更適合老年腫瘤患者。

在臨床工作中，老年晚期NSCLC患者的家屬成員考慮較多的可能是治療所致的毒副作用能否耐受或明顯降低患者的生活質(zhì)量，而非治療獲益情況，使得治療方案執(zhí)行力度差。由于正常組織對不同分割劑量放射敏感性不同，在后期反應(yīng)組織輻射生物效應(yīng)中,分割劑量的變化對組織耐受性的影響要顯著大于對早期反應(yīng)組織耐受性的影響，低分割放療是增加單次腫瘤處方照射劑量，因此，低分割放療模式存在最大的問題是單次分割劑量增大，可能增加晚期放射損傷，在采用低分割模式時要關(guān)注和評估晚期損傷效應(yīng)，尤其在老年患者中。國外研究報道顯示，將75例老年早期NSCLC患者行低分割放療，2.5 Gy/次，結(jié)果顯示僅3例患者發(fā)生Ⅲ級或Ⅲ級以上不良反應(yīng)，可見低分割放療對于老年早期NSCLC患者有效且毒副作用可耐受[12]。本研究應(yīng)用PET/CT定位，根據(jù)高代謝區(qū)域給予肺部局部姑息性放療，采用常規(guī)分割和低分割兩種分割模式的放療，結(jié)果顯示，低分割放療近期療效優(yōu)于常規(guī)放療，兩組近期有效率對比有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.217，P=0.040)，其在放射性肺損傷、放射性食管炎和骨髓抑制方面無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。說明在老年晚期NSCLC的姑息性放療中，低分割模式近期療效肯定，且在毒副作用方面是安全可耐受的。本研究中低分割與常規(guī)分割放療相比1年和2年生存率均有提高(1年OS：50.0%和41.4%；2年OS：11.8%和6.9%)，有生存獲益，但無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，可能是因為入組病例較少有關(guān)，從本研究所獲得數(shù)據(jù)提示，在老年晚期NSCLC的姑息性放療中，低分割的分割模式可以作為一種常規(guī)放療方式在臨床中應(yīng)用。

隨著放療設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，放療療效有所提高，并且其不良反應(yīng)明顯降低(三維和二維相比較)，多模態(tài)的影像資料為放療提供了精確的治療指導(dǎo)，先進(jìn)的放療技術(shù)為老年患者帶來了新的治療選擇。目前CT 是肺癌患者放療靶區(qū)勾畫及療效評價最常用的方法，但其對伴有阻塞性或治療后改變及淋巴結(jié)腫大患者有一定局限性，PET-CT 是融合解剖和功能顯像的新型分子影像學(xué)檢查方法，在肺癌診療中的應(yīng)用已得到臨床肯定[13-15]。目前臨床最常用的PET-CT 代謝參數(shù)是SUV，國內(nèi)外大多數(shù)研究認(rèn)為SUVmax 可以較好的預(yù)測患者生存情況，高值組的生存期低于低值[16-17]。本研究將所有患者SUVmax值取其平均值為10.6，以10.6為界，分析顯示SUVmax≤10.6和SUVmax>10.6的1年和2年總生存率分別為65.8%、15.8%(χ2=24.305,P<0.05)和16.0%、0%(χ2=36.161,P<0.05)，提示SUVmax的高低與預(yù)后具有相關(guān)性，與上述文獻(xiàn)報道結(jié)論一致。

本研究根據(jù)SUVmax值高低對兩種放療模式進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)當(dāng)SUVmax≤10.6兩種治療模式無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；而SUVmax>10.6時常規(guī)分割放療與低分割放療1年總生存率為8.3%和33.3%(χ2=4.403,P=0.036)，結(jié)果提示SUVmax>10.6時選擇低分割放療模式可能會獲得更大臨床獲益。有研究表明，SUVmax高低代表了腫瘤代謝活躍程度及腫瘤細(xì)胞的增殖能力[18]。根據(jù)放射生物學(xué)原則，增殖快的腫瘤,要達(dá)到較好的治療療效,必須通過快速照射或增加劑量以消滅更多產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞[19]；而從殺滅腫瘤的角度來看，由于在治療開始28 d內(nèi)認(rèn)為腫瘤組織不會發(fā)生再增殖，低分割模式放療兼具有上述2種特性，會在較短的療程中給予腫瘤較大的腫瘤處方量，使得腫瘤出現(xiàn)再增殖之前得到最大致死量。因此，低分割放療模式可能會獲得更大臨床獲益，由于本研究病例較少，并均為老年晚期NSCLC患者，在臨床實踐工作中，究竟能否根據(jù)SUVmax的高低調(diào)整放療劑量分割模式，還尚無有效的臨床證據(jù)，需要進(jìn)一步大量的臨床研究證實。

綜上所述，在老年晚期NSCLC的姑息性放療中，低分割放療與常規(guī)分割放療相比較，副作用未見加重，并可臨床獲益，在臨床實踐中，可考慮作為此部分患者的局部治療選擇之一。隨著PET/CT的廣泛臨床應(yīng)用，其不僅為放療提供了精確的靶區(qū)照射范圍，而SUVmax等相關(guān)參數(shù)可能會對放療劑量分割模式的選擇提供合理的數(shù)據(jù)。