高婷

肺癌在中國(guó)是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，其發(fā)病率、死亡率均高居首位，肺癌死亡人數(shù)約占全部癌癥死亡人數(shù)的23.8%，是威脅我國(guó)居民健康的主要危重癥[1]。70%左右的癌癥患者進(jìn)展至晚期時(shí)以疼痛為主要癥狀，且有50%～80%患者的疼痛癥狀不能得到有效控制，給患者造成極大生理痛苦，因此緩解癌性疼痛成為治療晚期肺癌患者的第一目標(biāo)[2]。臨床治療晚期肺癌疼痛患者通常按照癌性疼痛“三階梯療法”進(jìn)行，即輕度疼痛患者服用阿司匹林等非阿片類藥物，中度疼痛患者給予可待因等弱阿片類藥物，重度疼痛患者給予嗎啡等強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物[3]。嗎啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，是治療癌性疼痛的代表藥物，但長(zhǎng)期服用嗎啡容易產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，重者可能發(fā)生急性中毒，且肺癌進(jìn)展至晚期，部分患者無(wú)法口服止痛藥或不能耐受肌肉注射，因而口服嗎啡的鎮(zhèn)痛效果有限[4]。芬太尼同樣屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥，對(duì)于晚期重度疼痛的肺癌患者有較好的鎮(zhèn)痛效果，芬太尼透皮貼劑是一種外用藥物，藥效通過(guò)表皮細(xì)胞及角質(zhì)層進(jìn)入毛細(xì)血管從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，相較于口服或肌肉注射，透皮貼劑療法不良反應(yīng)相對(duì)較少。既往研究已證實(shí)，芬太尼透皮貼劑對(duì)中重度癌性疼痛患者有效，且不良反應(yīng)相對(duì)較少[5]。然而關(guān)于芬太尼透皮貼劑對(duì)患者應(yīng)激反應(yīng)的影響尚不明確，鑒于此，本研究對(duì)比服用嗎啡患者與使用芬太尼透皮貼劑患者的臨床資料，探討其作用，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的晚期肺癌疼痛患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[6]《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌晚期；癌性疼痛分級(jí)為中度以上；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）不低于40分。排除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)分泌紊亂；有藥物禁忌證；合并多系統(tǒng)功能障礙；過(guò)敏體質(zhì)；精神疾??；妊娠、哺乳期。經(jīng)信封法隨機(jī)分為觀察組（40例）與對(duì)照組（40例），兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均對(duì)本研究知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有患者均按照癌性疼痛“三階梯療法”給藥。對(duì)照組口服硫酸嗎啡緩釋片（BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20140061），初始每12小時(shí)服用1次，10 mg/次，以后根據(jù)鎮(zhèn)痛效果酌情調(diào)整計(jì)量，療程2個(gè)月。觀察組應(yīng)用芬太尼透皮貼劑（常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057054），未使用過(guò)嗎啡的患者初始劑量25 μg/h，使用過(guò)嗎啡的患者初始劑量依照嗎啡與芬太尼的劑量轉(zhuǎn)換公式[芬太尼透皮貼劑72 h劑量=口服嗎啡（mg/d）×1.2]來(lái)確定，貼劑于軀干或上臂未受刺激和照射的平整皮膚表面貼用，每72小時(shí)更換1次，以后根據(jù)鎮(zhèn)痛需要酌情調(diào)整劑量，療程2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較治療前后兩組疼痛程度及疼痛緩解效果。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估，評(píng)分范圍0～10分，得分越高疼痛越劇烈。VAS得分降低≥75%為明顯緩解；得分降低50%～74%為中度緩解；得分降低25%～49%為輕度緩解，得分降低25%以下為未緩解?？偩徑饴?1-未緩解率。（2）比較治療前后兩組心理應(yīng)激指標(biāo)。應(yīng)用放射免疫分析法測(cè)定患者血清胰島素（Ins）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。（3）比較治療前后兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、眩暈嗜睡、便秘等。（4）比較治療前后兩組功能狀態(tài)。應(yīng)用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）衡量，總評(píng)分范圍0～100分，得分高低與功能狀態(tài)呈正比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后疼痛程度及疼痛緩解效果比較

治療后，觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組疼痛緩解率為97.50%（39/40），高于對(duì)照組的80.00%（32/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組治療前后疼痛評(píng)分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后疼痛評(píng)分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組（n=40） 6.61±1.32 3.15±0.50 15.503 ＜0.001對(duì)照組（n=40） 6.42±1.30 4.73±0.81 6.978 ＜0.001 t值 0.649 10.498 P值 0.518 ＜0.001

表3 兩組疼痛緩解效率比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后心理應(yīng)激指標(biāo)比較

治療后，觀察組Ins、β-EP、ACTH水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后心理應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（±s）

表4 兩組治療前后心理應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 Ins（μU/ml） β-EP（pg/ml）ACTH（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 40.37±7.62 14.34±2.36* 319.33±28.36 263.44±13.51* 308.23±27.22 254.34±17.63*對(duì)照組（n=40） 39.86±7.34 28.17±5.27* 318.87±30.39 282.73±14.72* 307.79±28.14 276.62±16.59*t值 0.305 15.148 0.070 6.106 0.071 5.821 P值 0.761 ＜0.001 0.944 ＜0.001 0.944 ＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組惡心嘔吐、眩暈嗜睡、便秘等發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 兩組治療前后KPS功能狀態(tài)評(píng)分比較

治療后，觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后KPS功能狀態(tài)評(píng)分比較[分，（±s）]

表6 兩組治療前后KPS功能狀態(tài)評(píng)分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組（n=40） 48.78±8.42 80.25±10.15 15.092 ＜0.001對(duì)照組（n=40） 49.25±8.63 73.65±9.76 11.845 ＜0.001 t值 0.247 2.964 P值 0.806 0.004

3 討論

癌性疼痛是晚期肺癌患者痛苦的主要原因，肺癌本身直接對(duì)機(jī)體的破壞、肺癌的治療均可引起中重度疼痛。劇烈生理疼痛導(dǎo)致晚期肺癌患者多伴有失眠狀態(tài)，睡眠質(zhì)量不佳又容易產(chǎn)生抑郁、焦慮情緒或?qū)е掳┮蛐云７?，患者陷入“失?癌因性疲乏-疼痛-失眠”惡性循環(huán)中[7]。因此，充分緩解患者癌性疼痛對(duì)改善晚期肺癌患者生存質(zhì)量有重要意義。

本研究中，治療后觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組疼痛緩解率為97.50%（39/40），高于對(duì)照組的 80.00%（32/40）（P＜0.05）。說(shuō)明應(yīng)用芬太尼透皮貼劑緩解疼痛的效果更佳，疼痛緩解有效率更高。芬太尼是一種阿片受體激動(dòng)劑，具有強(qiáng)大的止痛作用。相較于嗎啡，芬太尼具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）芬太尼具有較好的脂溶性，且分子質(zhì)量小，可透過(guò)血腦屏障作用于疼痛中樞，從而產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用；（2）相同劑量下，芬太尼緩解疼痛的作用是嗎啡的數(shù)十倍[8]；（3）起效快，貼劑貼2 h后即可在血漿中檢測(cè)出芬太尼；（4）血藥濃度穩(wěn)定、生物利用度高，貼后2 h血藥濃度開(kāi)始逐步升高，在8～16 h后達(dá)到峰值，經(jīng)真皮層進(jìn)入微循環(huán)，在皮膚中的代謝損失較少，且不受攝入食物、消化道pH的影響，生物利用度高達(dá)92%[9]；（5）鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其有效血藥濃度可維持72 h。胡家婷等[10]研究證實(shí)，嗎啡不耐受患者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑，疼痛緩解有效率可提高約18.04%，且患者機(jī)體內(nèi)疼痛介質(zhì)水平均有明顯改善。

患者處于疼痛狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)焦慮、焦躁、精神緊張等情緒，可刺激機(jī)體內(nèi)ACTH、Ins、β-EP等分泌增加，患者處于應(yīng)激反應(yīng)[11]。β-EP主要由垂體、腎上腺等分泌產(chǎn)生，對(duì)傷害性感受器有調(diào)節(jié)作用，能有效抑制P物質(zhì)傳遞。Ins是一種蛋白質(zhì)激素，迷走神經(jīng)興奮時(shí)可導(dǎo)致其濃度升高。ACTH主要由垂體前葉分泌產(chǎn)生，可維持腎上腺正常的功能與形態(tài)，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，其表達(dá)明顯上調(diào)。在本研究中，治療后觀察組Ins、β-EP、ACTH均低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明應(yīng)用芬太尼透皮貼劑對(duì)于減輕患者應(yīng)激狀態(tài)的效果更明顯。分析其原因：應(yīng)用芬太尼透皮貼劑治療后，患者疼痛程度更低，因而身體應(yīng)激反應(yīng)明顯降低，從而ACTH、Ins、β-EP顯著降低。王薇等[12]研究表明，通過(guò)應(yīng)用芬太尼透皮貼劑可明顯降低腹部手術(shù)患者術(shù)后應(yīng)激。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組惡心嘔吐、眩暈嗜睡、便秘等發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說(shuō)明芬太尼透皮貼劑的不良反應(yīng)更少。這是因?yàn)榉姨嵬钙べN劑為外治法，基于芬太尼分子量小、脂溶性高等特性，通過(guò)透皮貼劑系統(tǒng)經(jīng)肌膚緩慢給藥，對(duì)胃腸道刺激較小，因而不良反應(yīng)更少。晉鑫等[13]報(bào)道顯示，應(yīng)用芬太尼透皮貼劑治療老年中重度癌性疼痛患者，其不良反應(yīng)較少，且均在可控范圍內(nèi)。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明使用芬太尼透皮貼劑治療患者的功能狀態(tài)恢復(fù)更好。其原因可能為應(yīng)用芬太尼透皮貼劑治療后，患者癌性疼痛得到有效緩解，其生理痛苦減輕，應(yīng)激反應(yīng)減少，有利于提高患者睡眠質(zhì)量，減少癌因性疲乏，從而有助于身體各功能恢復(fù)，因而功能狀態(tài)更好。劉偉[14]在研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)應(yīng)用芬太尼透皮貼劑，患者總疼痛緩解率可達(dá)93%，且治療后患者KPS評(píng)分有明顯升高，生存質(zhì)量明顯提升。

綜上，應(yīng)用芬太尼透皮貼劑對(duì)晚期肺癌患者的疼痛緩解效果明顯，還能顯著減少患者應(yīng)激反應(yīng)，患者功能狀態(tài)恢復(fù)更好，且不良反應(yīng)較少，建議臨床推廣應(yīng)用。