陳文杰 許春芳

膽總管結(jié)石（common bile duct stones，CBDS）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)病之一，其發(fā)病率為8%～20%[1]。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是診斷CBDS的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。但其屬于有創(chuàng)操作，指南指出不能單純性行ERCP進(jìn)行診斷，推薦磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）和超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）作為診斷高度可疑CBDS的方案[3]。但臨床上并非所有醫(yī)院均能開(kāi)展這兩項(xiàng)檢查，仍以B超和CT應(yīng)用更普遍。此外，肝功能檢查如總膽紅素（TBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）升高對(duì)膽管結(jié)石也有提示作用。2019年ASGE指南更新了可疑CBDS患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]。本次研究旨在比較常用的檢查方法及2019 ASGE高危標(biāo)準(zhǔn)對(duì)高度可疑CBDS的診斷效能并嘗試構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年1月-2020年12月收治在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科的466例高度可疑CBDS擬行ERCP治療的患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：高度懷疑CBDS。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肝炎、藥物性肝損害等；既往有胰十二指腸或胃腸吻合手術(shù)史等改變正常膽道結(jié)構(gòu)；資料不全。患者年齡18～99歲，平均（64.1±16.4）歲，239例患者年齡＞65歲（51.3%）。

1.2 方法

收集所有患者常規(guī)檢查結(jié)果，統(tǒng)計(jì)ERCP結(jié)果。常規(guī)檢查包括年齡、影像學(xué)檢查結(jié)果（B超、CT、MRCP）、ERCP結(jié)果，入院24 h內(nèi)的肝功能指標(biāo)[TBIL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、GGT、ALP]，以 TBIL＞23 μmol/L、ALT＞40 U/L、AST＞40 U/L、GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L 作為肝功能異常參考值（其中一項(xiàng)指標(biāo)大于參考值即認(rèn)定為肝功能異常）。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)ERCP結(jié)果，分析常規(guī)檢查各因素（年齡＞65 歲、TBIL＞23 μmol/L、ALT＞40 U/L、AST＞40 U/L、GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L、肝功能異常、B 超提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石、B超提示膽總管結(jié)石、CT提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石、CT提示膽總管結(jié)石、B超或CT提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石、B超或CT提示膽總管結(jié)石、MRCP提示膽總管結(jié)石、明確膽管炎、TBIL＞68.4 μmol/L 聯(lián)合膽管擴(kuò)張、2019 ASGE 指南高危標(biāo)準(zhǔn)）的診斷效能。納入具有較高診斷價(jià)值且臨床常用的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸，構(gòu)建新的預(yù)測(cè)模型，并與2019 ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0、MedCalc統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)算常規(guī)檢查各因素ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）和其對(duì)應(yīng)的敏感度和特異度等來(lái)比較各因素診斷CBDS的價(jià)值，運(yùn)用DeLong’s檢驗(yàn)比較不同檢查方法的AUC。ROC曲線(xiàn)、凈重新分類(lèi)指數(shù)（net reclassification improvement，NRI）用于不同模型間的比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ERCP結(jié)果

466例患者中，經(jīng)ERCP確診CBDS 446例，明確未見(jiàn)結(jié)石患者20例。

2.2 各因素的診斷效能

AST＞40 U/L、B超提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石、CT提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石、B超或CT提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石、MRCP提示膽總管結(jié)石、TBIL＞68.4 μmol/L聯(lián)合膽管擴(kuò)張敏感度較高；GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L、肝功能異常、明確膽管炎特異度較高；年齡＞65歲、TBIL＞23 μmol/L、AST＞40 U/L、ALP＞125 U/L、B超提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石、B超或CT提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石、MRCP提示膽總管結(jié)石、明確膽管炎AUC較大。ALP診斷CBDS的AUC值高于GGT的AUC（DeLong’s檢 驗(yàn)，P＜0.05）。MRCP診斷CBDS的敏感度最高，CT次之，B超相對(duì)較差，見(jiàn)表1。行B超和CT雙重檢查的109例患者進(jìn)一步分析，比較B超和CT診斷CBDS的價(jià)值。結(jié)果顯示，CT診斷CBDS的AUC為0.733，95%CI：0.640，0.814，B超AUC為0.700，95%CI：0.604，0.784，二者AUC行DeLong’s檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.18）。

表1 各因素的診斷效能

2.3 構(gòu)建預(yù)測(cè)模型并繪制ROC曲線(xiàn)

實(shí)際臨床上并非所有醫(yī)院均能開(kāi)展MRCP檢查，相比而言B超及CT的使用更普遍，所以筆者考慮年齡 ＞65 歲、TBIL＞23 μmol/L、ALP＞125 U/L、B 超或 CT提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石這4個(gè)變量診斷CBDS具有較高價(jià)值，將其納入多因素Logistic回歸中，見(jiàn)表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.4 預(yù)測(cè)模型與2019 ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)的ROC曲線(xiàn)

將各變量回歸系數(shù)B值×2，進(jìn)行四舍五入取整，賦值如下：年齡＞65歲為1分，TBIL＞23 μmol/L為 1分，ALP＞50 U/L為 2分，B超 或 CT提示膽總管擴(kuò)張或結(jié)石為2分，沒(méi)有以上項(xiàng)目的患者在計(jì)算時(shí)都被計(jì)為0分，計(jì)算每個(gè)患者的總分，繪制ROC曲線(xiàn)。預(yù)測(cè)模型AUC值為0.711（95%CI：0.674，0.758），并且得到最大約登指數(shù)處對(duì)應(yīng)的分值3分為閾值，將總分≥3分定義為高危，＜3分為低危。同時(shí)繪制2019 ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)的ROC曲線(xiàn)，其AUC為0.643（95%CI：0.598，0.687）。二者AUC行DeLong’s檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.241），見(jiàn)圖 1。

圖1 預(yù)測(cè)模型與2019 ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)的ROC曲線(xiàn)

2.5 預(yù)測(cè)模型與2019 ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)比較

在446例CBDS患者中，不符合2019 ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)的153例患者中有127例被預(yù)測(cè)模型正確分至高危。而在20例非CBDS患者中，符合2019 ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)的11例中有6例被預(yù)測(cè)模型正確分到低危，見(jiàn)表3。計(jì)算NRI=0.192，Z=1.189，P=0.235，認(rèn)為新模型對(duì)高度懷疑CBDS的預(yù)測(cè)能力不劣于ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 預(yù)測(cè)模型與2019 ASGE指南高危標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)結(jié)果比較（例）

3 討論

通過(guò)對(duì)高度懷疑CBDS患者臨床資料的收集分析，計(jì)算AUC，統(tǒng)計(jì)各變量診斷效能，進(jìn)行多因素Logistic回歸，根據(jù)回歸系數(shù)得出新的評(píng)分表模型，并與ASGE指南更新的高危標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，筆者認(rèn)為評(píng)分表模型預(yù)測(cè)效能不劣于后者，下面將主要圍繞上述問(wèn)題展開(kāi)討論。

此次研究中，CBDS患者年齡18～99歲，平均年齡（64.1±16.4）歲，其中以年齡＞65歲（51.3%）居多，遂以年齡作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)年齡＞65歲時(shí)對(duì)診斷高度可疑CBDS具有較高價(jià)值。原因主要是隨著年齡的增長(zhǎng)，各器官系統(tǒng)尤其消化系統(tǒng)逐漸出現(xiàn)功能退化導(dǎo)致結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)增高。所以對(duì)于臨床上表現(xiàn)不典型的老年患者，進(jìn)行膽道相關(guān)方面檢查時(shí)應(yīng)注意是否合并CBDS。

在本研究中，如表1所示，TBIL、ALP、GGT對(duì)CBDS診斷均有較高價(jià)值，與文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道符合。這些指標(biāo)升高的共同原因是膽道結(jié)石導(dǎo)致膽道梗阻，膽汁淤積，梗阻上方壓力增高，小膽管和毛細(xì)膽管破裂，肝細(xì)胞受損，使得其分泌增多、逆流入血[7-8]。在肝外膽道梗阻性疾病中，GGT與ALP同時(shí)上升概率很高[9]。在本次研究中，ALP診斷CBDS的 AUC為 0.639，95%CI：0.593，0.683高于GGT 的 0.569，95%CI：0.523，0.615（DeLong’s 檢驗(yàn)，P＜0.05）。分析原因在于：（1）膽道梗阻時(shí)，肝臟合成和釋放ALP增加，同時(shí)膽道排泄減少，導(dǎo)致ALP的升高與阻塞程度平行。同時(shí)ALP的變化通常最早出現(xiàn)，且其半衰期約為1周，即便膽道梗阻解除，ALP仍可持續(xù)偏高；（2）GGT升高主要由于膽汁淤積增加，任何原因的小膽管和毛細(xì)膽管的損害，以及肝內(nèi)外膽管的損害都可導(dǎo)致GGT的升高，致使GGT的特異度較高，敏感度較差。

B超、CT、MRCP是臨床上診斷CBDS的常用方法，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。B超簡(jiǎn)便便宜，無(wú)射線(xiàn)，常作為膽道疾病的首選檢查，但其敏感性不高，易受檢查者技術(shù)水平、結(jié)石大小及部位、患者身體情況等因素干擾[10]。CT可避免膽總管以下組織、氣體干擾，并且圖像可反復(fù)查看驗(yàn)證，減少了檢查者主觀(guān)影響，但CT對(duì)于等密度結(jié)石檢查的敏感性較差，而且CT具有輻射[11]。MRCP是一種以水成像為基本原理的非介入性胰膽管疾病檢查方法，可對(duì)患者膽道情況進(jìn)行三維重建，無(wú)輻射，但臨床上并非所有醫(yī)院均能開(kāi)展，且耗時(shí)較長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，相對(duì)限制了其使用[12]。所以在選取危險(xiǎn)因素時(shí)，仍將常用的B超及CT納入模型。在本研究中，這3種方法相比，MRCP診斷CBDS的敏感度最高，CT次之，B超相對(duì)較差，所以對(duì)于B超或CT漏診的患者注意隨訪(fǎng)，有條件的情況仍選擇MRCP或EUS檢查。

2019年ASGE指南更新了高度可疑CBDS的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，建議有任一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)的患者行ERCP。在本次研究中，現(xiàn)主要分析膽管炎及TBIL＞68.4 μmol/L聯(lián)合膽管擴(kuò)張的診斷價(jià)值。與后者相比，膽管炎具有更高的特異度，分析原因在于急性膽管炎的本質(zhì)是膽道梗阻繼發(fā)膽道感染，而膽道梗阻最常見(jiàn)的原因是CBDS（57.5%）[13]。伴隨膽道梗阻的不斷加重，可進(jìn)展為重癥膽管炎，死亡率明顯增加。因此，將其列為高危標(biāo)準(zhǔn)之一有助于早期診斷、及時(shí)治療，降低死亡率。TBIL＞68.4 μmol/L聯(lián)合膽管擴(kuò)張具有更高的敏感度，其原因在于當(dāng)膽道梗阻較重時(shí)TBIL明顯升高，患者出現(xiàn)黃疸，此時(shí)結(jié)合影像學(xué)檢查提示的膽總管擴(kuò)張一般可明確。本研究因僅納入高度懷疑CBDS的患者，對(duì)于ASGE低度及中度可疑患者，暫無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于評(píng)分表模型納入的年齡、TBIL、ALP、B超或CT提示膽總管的情況（結(jié)石或擴(kuò)張）這4個(gè)變量對(duì)診斷CBDS有較高價(jià)值，且這些變量在臨床工作中可快速、無(wú)創(chuàng)獲得，通過(guò)簡(jiǎn)單的計(jì)算即可對(duì)高度懷疑CBDS的患者進(jìn)行初步評(píng)估，以便后續(xù)治療。本研究存在的不足：（1）本研究是一個(gè)單中心、回顧性研究，可能存在偏倚；（2）本研究沒(méi)有納入低度及中度可疑CBDS患者數(shù)據(jù)。因此，在今后仍需大樣本、多中心來(lái)進(jìn)一步研究、證實(shí)和完善。