陳艷 陳慧龍 陳珊珊 鐘彩玲 李葉梅 高利霞

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以炎性滑膜炎為主的一種系統(tǒng)性疾病，其病因尚未完全明確，可能與性激素、遺傳、感染等因素有關(guān)，其病理特征為間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、軟骨和骨組織的破壞、血管翳形成等，可累及心臟、腎臟、呼吸系統(tǒng)等，表現(xiàn)多為手足小關(guān)節(jié)的對(duì)稱性、多節(jié)性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，嚴(yán)重可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)功能喪失等[1-2]。由于該疾病的治療尚無有效手段且較難治愈，易反復(fù)發(fā)作，甚至可能帶來殘疾、出現(xiàn)心血管疾病及嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)患者生活及社會(huì)帶來嚴(yán)重影響[3]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎傳統(tǒng)的治療方法是使用改善病情的慢作用抗風(fēng)濕類藥物，其次使用糖皮質(zhì)激素等，經(jīng)上述藥物治療能取得一定成效，病情在一定程度上得到緩解，但是傳統(tǒng)治療存在局限性，毒副作用較大[4]。因此托法替布、依那西普等新型藥物逐漸應(yīng)用在臨床，較傳統(tǒng)藥物能更有效地緩解患者病情、抑制疾病進(jìn)展[5]。托法替布屬于小分子靶向化學(xué)合成藥物，是一種口服Janus激酶抑制劑，能夠抑制JAK1、JAK2、JAK3，抑制炎性因子的釋放，具有一定安全性和有效性[6]。依那西普是腫瘤壞死因子抑制劑治療的典型藥物，可與血液中的TNF相結(jié)合，阻斷細(xì)胞表面受體與TNF結(jié)合，降低活性，阻斷炎癥的發(fā)生[7]。本研究探討托法替布對(duì)比依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果與安全性表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2020年7月-2021年12月湛江中心人民醫(yī)院門診及住院的64例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。（2）出現(xiàn)炎性關(guān)節(jié)炎、手指出現(xiàn)不明原因腫脹或者多關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間≥60 min。（3）對(duì)本研究使用藥物無相關(guān)過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者重疊其他自身免疫類疾病，或是合并其他嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。（2）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬窝芯克褂盟幬镞^敏。（3）妊娠期或哺乳期婦女。（4）正處于急性感染期或是慢性感染期。（5）病毒性肝炎疾病既往史。（6）存在活動(dòng)性結(jié)核病病史，或是經(jīng)過X線檢查懷疑患者存在結(jié)核病。（7）存在惡性腫瘤疾病或是存在家族史的易感人群。（8）存在嚴(yán)重肝、腎功能不全癥狀。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分成A組、B組，各32例。A組男10例，女22例；年齡42～69歲，平均（52.41±5.49）歲。B組男12例，女20例；年齡44～70歲，平均（53.79±5.57）歲。兩組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，62例參與研究的患者及其家屬均已簽署同意書。

1.2 治療方法

兩組均接受甲氨蝶呤治療：甲氨蝶呤（廠家：上海信宜藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg/片）口服，10 mg/次，1次/周。A組在此基礎(chǔ)上采用托法替布治療：托法替布（泰妍，廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193281，規(guī)格：5 mg/片），5 mg/次，2 次 /d，口服。B組采用依那西普治療：依那西普注射液（廠家：Pfizer Limited，注冊(cè)證號(hào) S20170048，規(guī)格：0.47 ml∶25 mg）25 mg/次，每周 2 次，皮下注射。兩組治療時(shí)長(zhǎng)均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分析比較兩組臨床效果[美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR）達(dá)標(biāo)情況][9]：分為ACR20、ACR50、ACR70三種情況。比較治療后ACR20、ACR50、ACR70達(dá)標(biāo)率，ACR20定義：患者的關(guān)節(jié)疼痛感及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（28個(gè)）有20%的改善，研究中以下指標(biāo)5項(xiàng)至少3項(xiàng)指標(biāo)20%的改善，指標(biāo)包括患者對(duì)疼痛的自我評(píng)價(jià)（VAS）、患者對(duì)目前疾病總體狀況的自我評(píng)價(jià)（VAS）、醫(yī)生對(duì)患者疾病總體狀況的評(píng)分（VAS）、健康評(píng)估問卷（HAQ）、急性期反應(yīng)物（ESR、CRP）；ACR50定義：采用上述同樣的標(biāo)準(zhǔn)，定義為改善情況有50%的提高；ACR70定義：采用上述同樣的標(biāo)準(zhǔn)，定義為改善情況有70%的提高。

比較兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間。

兩組血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）指標(biāo)水平變化情況比較：采用魏氏法檢測(cè)ESR；采用免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定CRP。試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，操作需嚴(yán)格按照試劑盒說明書。

對(duì)比兩組治療前后DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分[10-11]：VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)兩組患者治療前后關(guān)節(jié)的疼痛的情況，0分表示無痛，10分表示劇烈疼痛，分值越高，表示關(guān)節(jié)疼痛程度越強(qiáng)。DAS28評(píng)分：采用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情評(píng)價(jià)量表進(jìn)行評(píng)估，患者病情得到緩解：評(píng)分＜2.6分；病情表現(xiàn)為低中度活動(dòng)期：評(píng)分2.6～5.1分；病情表現(xiàn)為高度活動(dòng)期：評(píng)分＞5.1分。

觀察并記錄兩組不良反應(yīng)（皮疹、上呼吸道感染、肝功能損害、血常規(guī)異常）的發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，臨床效果等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果（ACR達(dá)標(biāo)情況）比較

A組達(dá)標(biāo)率較B組高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組ACR達(dá)標(biāo)情況比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后臨床癥狀比較

治療前，兩組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均顯著降低，且A組均明顯低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間比較（±s）

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別 晨僵時(shí)間（min） 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個(gè)） 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個(gè)）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后B 組（n=32） 103.53±11.89 39.53±2.15* 4.01±0.55 1.92±0.54* 3.87±0.73 2.01±0.66*A 組（n=32） 106.68±10.22 26.43±1.65* 4.02±1.01 0.71±0.46* 3.89±0.51 1.05±0.52*t值 1.36 27.34 0.05 9.64 0.13 6.64 P值 0.26 0.00 0.96 0.01 0.89 0.00

2.3 兩組CRP、ESR水平比較

治療前，兩組CRP、ESR水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CRP、ESR水平與治療前相比均明顯降低，且A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組CRP、ESR水平比較（±s）

表3 兩組CRP、ESR水平比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別 CRP（mg/L）ESR（mm/h）治療前 治療后 治療前 治療后B 組（n=32） 25.48±6.09 17.77±4.79*42.27±3.74 29.67±4.90*A 組（n=32） 26.65±8.84 14.00±4.52*43.74±3.81 20.45±4.77*t值 0.61 3.23 1.56 7.62 P值 0.54 0.01 0.12 0.01

2.4 兩組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分情況比較

治療前，兩組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分均低于治療前，且A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分比較[分，（±s）]

表4 兩組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 DAS28評(píng)分VAS評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后B組（n=32） 4.78±0.35 2.61±0.24* 7.78±0.69 3.97±1.00*A組（n=32） 4.75±0.31 1.22±0.13* 7.80±0.72 2.38±0.74*t值 0.37 28.81 0.11 7.23 P值 0.72 0.01 0.91 0.02

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.25%，B組不良反應(yīng)總發(fā)生率為25.00%，A組顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[例（%）]

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種對(duì)稱性多關(guān)節(jié)損壞，可累及外周關(guān)節(jié)的自身免疫系統(tǒng)疾病，病理特點(diǎn)表現(xiàn)為滑膜炎，病因及發(fā)病機(jī)制還未完全明確，可能與感染、遺傳等因素有關(guān)[12]，治療存在一定困難，易反復(fù)發(fā)作，難根治，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、喪失功能及殘疾，患者生活質(zhì)量下降，也造成醫(yī)療資源的消耗，加重社會(huì)負(fù)擔(dān)[13]。目前臨床上對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，尚無有效根治方法，傳統(tǒng)方法為使用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素，可能會(huì)出現(xiàn)上呼吸道感染、重要臟器的損傷等不良反應(yīng)，預(yù)后較差。亟須研究一種先進(jìn)有效的治療方法，目前臨床上也使用改善病情抗風(fēng)濕藥及生物制劑等進(jìn)行治療，并取得一定效果，但部分藥物毒副作用較大，影響患者病情恢復(fù)[14]。依那西普是一種腫瘤壞死因子拮抗劑，可有效抑制腫瘤壞死因子受體參與出現(xiàn)的異常免疫反應(yīng)，快速減輕炎癥反應(yīng)，抑制疾病進(jìn)展，使患者長(zhǎng)期預(yù)后得到改善，減少骨關(guān)節(jié)損傷的程度[15]。托法替布是一種新型藥物，是蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制炎癥因子釋放，促進(jìn)紅細(xì)胞沉降，有效緩解不適癥狀，使病情得到穩(wěn)定[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，A組ACR達(dá)標(biāo)率較B組達(dá)標(biāo)率高，表明A組患者經(jīng)托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床效果較好，對(duì)患者整體預(yù)后起到關(guān)鍵作用；治療后，A組患者CRP、ESR水平顯然較B組低，表明患者紅細(xì)胞沉降率等指標(biāo)降低，對(duì)疾病有較好的反映，CRP是對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)的重要時(shí)向蛋白，托法替布作為新型口服靶向小分子DMARD，通過抑制細(xì)胞內(nèi)JAK信號(hào)通路，直接或間接抑制了包括IL-2、IL-7、IL-6、IL-9、IL-15、IL-21、TNF-α、IL-17等多個(gè)細(xì)胞因子的產(chǎn)生及促炎作用的發(fā)揮[18]，而達(dá)到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的。治療后，A組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間顯然較B組低；治療后，A組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分顯然較B組低，患者癥狀及體征得到顯著改善，病情得到有效緩解，疼痛程度減輕明顯。托法替布因其作用機(jī)制明確、口服給藥途徑方便、起效迅速等臨床優(yōu)勢(shì)及良好的成本-效益比，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中具有重要地位。A組不良反應(yīng)的總發(fā)生率較B組低，表明托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)患者預(yù)后價(jià)值較高，盡可能減少對(duì)患者的自身?yè)p傷。

綜上所述，相比于依那西普，托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果好，能有效改善患者的臨床癥狀，降低炎癥因子的活性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，因其口服依從性好且藥物成本低，為臨床醫(yī)師及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供了更優(yōu)更方便的治療選擇。