王睿祺 朱曉鋒

蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院 常熟市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科，江蘇常熟 215500

在2020年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)中顯示， 胃腸道腫瘤占全球腫瘤發(fā)病病例總數(shù)的15.6%，其中結(jié)直腸癌為10.0%，胃癌為7.7%。 在患病率及死亡率上均排在前列。而在我國(guó)，隨著人類發(fā)展指數(shù)的升高，消化道腫瘤的患病率一直在穩(wěn)步上升。 在胃腸道腫瘤治療策略上一直在探索進(jìn)步，但仍有約30%的患者在成功切除原發(fā)灶并進(jìn)行放化療后，依舊出現(xiàn)腫瘤的進(jìn)展。手術(shù)對(duì)于患者身體造成極大創(chuàng)傷，繼而進(jìn)行的常規(guī)化療所造成的細(xì)胞毒性作用，會(huì)在抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，損傷機(jī)體的免疫機(jī)能，造成雙向的損傷。文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為外周血淋巴細(xì)胞亞群可以反映腫瘤的發(fā)展及對(duì)癌癥治療的反應(yīng)。 目前在腫瘤治療中，免疫調(diào)控治療表現(xiàn)出了相當(dāng)亮眼的成績(jī)。中醫(yī)經(jīng)典中很早就提出“扶正祛邪”之理念，通過扶正固本祛除余邪。 本研究運(yùn)用扶正養(yǎng)陰方在胃腸道腫瘤術(shù)后患者化療期間進(jìn)行輔助治療，觀察患者不適癥狀改善情況，通過監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞亞群的變化情況及患者生活質(zhì)量變化來了解扶正養(yǎng)陰方對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2019年12月在常熟市第一人民醫(yī)院就診的64 例胃腸道腫瘤術(shù)后化療患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為扶正養(yǎng)陰方組和對(duì)照組，每組32 例。 兩組患者腫瘤分類、TNM 分期、年齡及性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①TNM 分期Ⅱ和Ⅲ期胃腸道腫瘤術(shù)后患者；②經(jīng)過1 次一線化療方案治療[SOX 方案： 第1 天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m+替吉奧40～60 mg/d，1～14 d；CAPEOX 方案： 第1 天靜脈注射奧沙利鉑注射液130 mg/m+口服卡培他濱片1.25 g/m，2 次/d，1～14 d。奧沙利鉑（江蘇恒瑞，商品名：艾恒，規(guī)格：50 mg/瓶，生產(chǎn)批號(hào)：211207BA）；替吉奧膠囊（齊魯制藥，商品名：蘇立，規(guī)格：20 mg×28 片/盒，生產(chǎn)批號(hào)：1K0233E28）；卡培他濱片（齊魯制藥，商品名：卓侖，規(guī)格：0.5 g×12 片/盒，生產(chǎn)批號(hào)：1M1663DE3）]；③預(yù)計(jì)能夠存活3 個(gè)月或者以上；④根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，屬于氣陰兩虛證；⑤卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance score，KPS）≥60 分。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 個(gè)月內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)劑者；②有嚴(yán)重高血壓、心臟病以及糖尿病等其他合并病種；③有精神心理疾病者。本研究經(jīng)過常熟市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，對(duì)參與本研究的所有患者及其家屬進(jìn)行告知并簽定知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較[n（%）]

1.2 方法

扶正養(yǎng)陰方組及對(duì)照組均使用納入標(biāo)準(zhǔn)中的治療方案，扶正養(yǎng)陰方組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用院內(nèi)協(xié)定方扶正養(yǎng)陰方輔助治療，水煎服，2 次/d。 方藥組成：太子參15 g（蘇州市天靈中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：211215021）、云茯苓15 g（蘇州市春暉堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：210817）、炒白術(shù)15 g（蘇州市天靈中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：211215015）、炒米仁30 g （蘇州市天靈中藥飲片有限公司， 生產(chǎn)批號(hào)：211111030）、生黃芪30 g（蘇州市春暉堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：211126）、制黃精10 g（蘇州市天靈中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：211123010）、麥門冬15 g（蘇州市天靈中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：211016015）、川石斛15 g（蘇州市春暉堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：211101）、蛇舌草30 g（蘇州市天靈中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：211207030）、蛇六谷15 g（蘇州市天靈中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：210806015）、半枝蓮15 g（蘇州市春暉堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：211008）。

兩組患者觀察期為8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)包括實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、 中醫(yī)證候積分、KPS 評(píng)分。

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 分別于治療前后采集患者外周靜脈血測(cè)定淋巴細(xì)胞亞群分析， 采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)（BD 公司，型號(hào)：BD FACS Calibur），淋巴細(xì)胞亞群包括CD3、CD4、CD4/CD8。

1.3.2 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制訂中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分表，將納差、乏力、腹痛、腹脹、惡心按無、輕、中、重分別記0、1、2、3 分， 比較治療前后兩組患者的中醫(yī)證候積分變化情況。

1.3.3 KPS 評(píng)分 KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無體征及癥狀異常狀態(tài)評(píng)分為100 分；能正常進(jìn)行活動(dòng)，但有較輕的體征及癥狀評(píng)分為90 分；有體征及癥狀，能夠勉強(qiáng)地活動(dòng)評(píng)分為80 分；不能維持正常的生活但能堅(jiān)持自理的狀態(tài)為70 分； 生活中偶爾需要?jiǎng)e人幫助才能自理的狀態(tài)為60 分； 經(jīng)常需別人照料才能維持生活的狀態(tài)為50 分； 在別人的特別照顧下才能維持生活的狀態(tài)為40 分； 生活不能自理但能維持生命的狀態(tài)為30 分；病重，需要住院和積極的支持治療為20 分；重危，瀕臨死亡為10 分；死亡為0 分。 參照KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者治療前后體力狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞亞群的比較

治療前，兩組患者CD3比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD3均高于本組治療前，且扶正養(yǎng)陰方組CD3高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的CD4比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4均低于本組治療前，且扶正養(yǎng)陰方組CD4低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 治療前，兩組患者CD4/CD8比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4/CD8比值均高于本組治療前， 且扶正養(yǎng)陰方組CD4/CD8比值高于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞亞群的比較（±s）

2.2 兩組患者治療前后KPS 評(píng)分及中醫(yī)證候積分的比較

治療前，兩組患者的KPS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的KPS 評(píng)分均高于治療前，且扶正養(yǎng)陰方組患者高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 治療前，兩組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分低于治療前， 且扶正養(yǎng)陰方組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后KPS 評(píng)分及中醫(yī)證候積分的比較（分，±s）

3 討論

生物標(biāo)志物在癌癥患者中的應(yīng)用至關(guān)重要，因?yàn)樗梢詾橹委煕Q策提供信息，包括臨床隨訪頻率的決策， 從而可能延長(zhǎng)癌癥患者的生存期并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 在過去的幾十年內(nèi)，免疫調(diào)控通過保護(hù)宿主免受腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展在消化道腫瘤中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究認(rèn)為腫瘤組織中淋巴細(xì)胞密度的免疫評(píng)分是消化道腫瘤的強(qiáng)預(yù)后因素。但免疫評(píng)分只能在手術(shù)后切除組織上進(jìn)行，因此它不作為患者隨時(shí)間推移的治療反應(yīng)的評(píng)估依據(jù)。 一般來說，免疫細(xì)胞在原發(fā)腫瘤組織中的數(shù)量相對(duì)較少， 而在外周血中卻大量存在。 值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞亞群分析與結(jié)直腸癌患者的臨床結(jié)果相關(guān)。

與免疫評(píng)分相比，外周血淋巴細(xì)胞亞群分析只需要采血檢測(cè)， 因而能夠作為一個(gè)操作簡(jiǎn)單的實(shí)時(shí)評(píng)估患者免疫反應(yīng)的指標(biāo)。 外周血淋巴細(xì)胞亞群常分為CD3、CD4和CD8等。CD3、CD4、CD4/CD8只有在特定比例的情況下才能維持機(jī)體正常的細(xì)胞免疫功能。 CD4/CD8與機(jī)體的細(xì)胞免疫功能存在正相關(guān)。 本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者CD3比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD3均高于本組治療前，且扶正養(yǎng)陰方組CD3高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 治療前，兩組患者的CD4比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4均低于本組治療前，且扶正養(yǎng)陰方組CD4低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 治療前，兩組患者的CD4/CD8比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4/CD8比值均高于本組治療前，且扶正養(yǎng)陰方組CD4/CD8比值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示化療同期使用扶正養(yǎng)陰方能夠有效提高患者細(xì)胞免疫功能。

朱曉鋒主任師從周春祥教授， 周春祥教授認(rèn)為胃腸道腫瘤術(shù)后患者多屬正虛邪實(shí)， 故臨證施治多以攻補(bǔ)兼施為主，他認(rèn)為“熱毒”是癌病產(chǎn)生的重要病理因素，熱毒日久則必傷陰液，提倡治療需將“扶正不忘祛邪，祛邪從而扶正”貫穿始終。 因而方中選用太子參、云茯苓、炒白術(shù)、炒米仁、生黃芪健脾益氣，制黃精、麥門冬、川石斛養(yǎng)陰生津，蛇舌草、蛇六谷、半枝蓮清熱解毒。 全方扶助正氣以祛邪外出。 化療同期使用扶正養(yǎng)陰方在改善患者生活質(zhì)量方面展現(xiàn)了突出的效果。 本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的KPS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的KPS 評(píng)分高于治療前，且扶正養(yǎng)陰方組患者的KPS 評(píng)分高于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分低于治療前， 且扶正養(yǎng)陰方組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 提示扶正養(yǎng)陰方能夠有效提高患者KPS 評(píng)分及中醫(yī)證候積分，有利于提高患者對(duì)于腫瘤化療方案的依從性，提高綜合治療的有效性， 這與很多研究的結(jié)果達(dá)到了一致。

綜上所述， 化療同期使用扶正養(yǎng)陰方能提高胃腸道腫瘤化療后患者的免疫功能， 改善患者的生活質(zhì)量。