王麗杰，郭艷嬌，呂曉翠，王文州，李文慧

(河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北 張家口 075100)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是臨床常見心臟疾病，死亡率較高?！堆惓；鶎釉\療指南(2019年)》指出冠心病首要致病因素是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及粥樣斑塊形成，而脂質(zhì)代謝異常是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化最重要的環(huán)節(jié)[1]。糖尿病是引發(fā)冠心病的高危因素，有研究表明[2-3]，冠心病與糖脂代謝異常存在明顯相關(guān)，冠心病和糖尿病的發(fā)病機(jī)制中都有氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。臨床對冠心病合并糖尿病患者常采用降血糖、血脂、抗血小板聚集等療法，他汀類藥物是臨床治療高膽固醇血癥常用藥物，治療動(dòng)脈粥樣硬化效果良好。阿托伐他汀使用頻率較高，但其對血糖及糖化血紅蛋白的影響有不同研究結(jié)果，有研究提出其有導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。我們探討了阿托伐他汀對冠心病合并糖尿病糖脂代謝的影響，以期為臨床中更好地應(yīng)用阿托伐他汀提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020-06—2021-12月河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的97例冠心病合并糖尿病患者，其中男61例，女36例；年齡47～62歲，平均(55.14±6.85)歲；均符合《穩(wěn)定性冠心病基層診療指南(2020年)》[4]中冠心病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]中2型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病和冠心病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②≤65歲；③治療依從性、遵醫(yī)行為良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間更換降糖方案、近期用過影響血糖代謝藥物及合并糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥者；②近期服用過凝血類藥物治療者；③合并甲狀腺、甲狀旁腺、垂體等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、感染性疾病、凝血功能異常、肝腎功能不全、自身免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者。按治療方案不同分為阿托伐他汀低劑量(Ato-L)組33例、阿托伐他汀中劑量(Ato-M)組32例及阿托伐他汀高劑量(Ato-H)組32例。Ato-L組中男20例，女13例；年齡46～62歲，平均(53.99±7.65)歲；糖尿病病程4～12年，平均(7.32±3.43)年。Ato-M組中男20例，女12例；年齡48～61歲，平均(56.04±6.25)歲；糖尿病病程4～11年，平均(7.53±2.97)年。Ato-H組中男21例，女11例；年齡47～60歲，平均(55.65±7.03)歲；糖尿病病程3～11年，平均(6.96±4.86)年。3組患者性別比例、年齡分布、糖尿病病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒凹覍賹ρ芯績?nèi)容及治療方法均知情同意。

1.2 方法

3組患者均給予常規(guī)冠心病、2型糖尿病治療：指導(dǎo)患者飲食控制、適量運(yùn)動(dòng)，拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格100 mg*30片)100 mg 1次·d-1口服；單硝酸異山梨酯片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940039，規(guī)格20 mg*48片)20mg 2次·d-1口服；鹽酸二甲雙胍片(格華止)(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023371，規(guī)格0.85 g*10片)，2次·d-1，每次0.85 g，隨餐服用；若血糖控制不理想，可適當(dāng)增加二甲雙胍服藥劑量，但每天最大劑量須<2 g，若仍無法控制血糖水平，可注射門冬胰島素30針(丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20140140)，根據(jù)患者病情合理調(diào)節(jié)胰島素用量。Ato-L組加用阿托伐他汀鈣片(立普妥)(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070060，規(guī)格20 mg*7片)每晚1次，每次10 mg；Ato-M組加用阿托伐他汀鈣片每晚1次，每次20 mg；Ato-H組加用阿托伐他汀鈣片每晚1次，每次40 mg。

治療6個(gè)月后觀察患者糖脂代謝指標(biāo)，治療期間不定期電話隨訪，督促患者規(guī)律用藥治療并監(jiān)測不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療前后總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

治療前采集患者晨起空腹(至少8h未進(jìn)食熱量)靜脈血測定FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP及2hPG(早餐后進(jìn)食第一口時(shí)開始計(jì)時(shí)，120 min后抽取靜脈血測定)。治療6個(gè)月后，復(fù)測上述指標(biāo)。取血前1天晚餐后禁飲食。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療前后各組血糖指標(biāo)比較

治療前各組FPG、HbA1c、2hPG差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后各組FPG、HbA1c、2hPG較治療前均下降(P<0.05)。治療后，Ato-H組FPG、HbA1c、2hPG高于Ato-L組及Ato-M組(P<0.05)，Ato-L組與Ato-M組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 治療前后各組血糖指標(biāo)比較

2.2 治療前后各組血脂指標(biāo)及CRP水平比較

治療前各組TC、TG、LDL-C、HDL-C及CRP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后TC、TG、LDL-C、CRP均較治療前下降(P<0.05)，HDL-C較治療前升高(P<0.05)。治療后，Ato-H組TC、TG、LDL-C及CRP低于Ato-L組及Ato-M組(P<0.05)，HDL-C高于Ato-L組及Ato-M組(P<0.05)；Ato-M組TC、TG、LDL-C及CRP低于Ato-L組(P<0.05)，HDL-C高于Ato-L組(表2)。

表2 治療前后各組血脂指標(biāo)及CRP水平比較

2.3 不良反應(yīng)組間比較

不良反應(yīng)發(fā)生率Ato-L組、Ato-M組及Ato-H組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 不良反應(yīng)比較 (n)

3 討 論

冠心病患者冠脈血流減少，心肌缺血、缺氧甚至壞死，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成和破裂是主要病理變化。高脂血癥可加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。治療高脂血癥，降低血脂水平，對于延緩冠心病進(jìn)展及心血管事件具有積極臨床意義。

他汀類藥物是臨床常用口服降脂藥，是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可抑制肝臟中膽固醇合成的限速酶，降低內(nèi)源性膽固醇，具有臨床多效性，為動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病預(yù)防常用藥物，越來越多地應(yīng)用于防治冠心病和糖尿病并發(fā)癥，可有效管理血脂水平，預(yù)防心血管事件，降低心血管事件不良結(jié)局。他汀類藥物可有效降低糖尿病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善糖尿病合并冠心病患者的臨床結(jié)局[7]，在預(yù)防首發(fā)[8]和復(fù)發(fā)性心血管事件中均可發(fā)揮重要作用[9]，可有效降低糖尿病患者的LDL-C、TC、TG，同時(shí)可升高HDL-C[10-11]。他汀類藥物可降低糖尿病患者冠心病發(fā)生率及致死率[12]。他汀類藥物不良反應(yīng)主要有肝損害、橫紋肌溶解、神經(jīng)毒性等，但少見，有報(bào)道0.5%～2%的患者服用他汀類藥物肝酶可短期升高，但無臨床意義。對于無腦血管疾病者，目前的研究表明長期服用他汀類藥物并不增加出血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，他汀類藥物的長期安全性較好，臨床相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低，對心血管疾病的益處要遠(yuǎn)大于其不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13]，《2016年歐洲心血管病預(yù)防和血脂管理指南》專家共識(shí)指出，他汀類藥物安全可靠，可放心使用[14]。

然而，長期服用他汀類藥物的安全性還是引起了人們的關(guān)注，其是否會(huì)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)仍存爭議。有研究表明他汀類藥物有引起新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病高危人群中應(yīng)慎用[15]。也有研究表明[16]，大劑量應(yīng)用他汀類藥物可能引起新發(fā)糖尿病，但中小劑量下有些他汀類藥物并不增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。對非糖尿病患者空腹血糖進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)種類的他汀如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等可升高患者FPG，但是差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]，亦有研究表明匹伐他汀不影響血糖。他汀類藥物導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的機(jī)制目前尚不明確，可能與其影響糖脂代謝干擾胰島素分泌、增加胰島素抵抗、降低胰島素敏感性相關(guān)，此外，有研究認(rèn)為他汀可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)而凋亡[18-19]。這可能是他汀類降脂藥物導(dǎo)致FPG、HbA1c等血糖指標(biāo)水平升高的原因。

阿托伐他汀為臨床常用他汀類藥物之一，是一種脂溶性他汀類藥物，可有效抑制膽固醇合成，降低血脂，促進(jìn)高密度脂蛋白升高及清除血液中膽固醇；還具有一定抗炎作用，可減輕冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)，降低C反應(yīng)蛋白，減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)血管壁修復(fù)，減少血栓形成，但更易引起細(xì)胞代謝紊亂[20]。研究表明，患者FPG、HbA1c水平與阿托伐他汀存在劑量依賴性正相關(guān)或劑量升高趨勢[21]。阿托伐他汀降低TC、TG、LDL-C,升高HDL-C水平的效果呈劑量依賴性和時(shí)間依賴性[22]。

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療6個(gè)月后各組FPG、HbA1c、2hPG較治療前均下降(P<0.05)；但阿托伐他汀40 mg·d-1劑量組高于10 mg·d-1組及20 mg·d-1劑量組(P<0.05)，20 mg·d-1劑量組與10 mg·d-1組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明大劑量長期服用阿托伐他汀可升高冠心病患者FPG、HbA1c、2hPG，與相關(guān)研究結(jié)果相近。治療后，各組TC、TG、LDL-C較治療前下降(P<0.05)，HDL-C較治療前升高(P<0.05)；阿托伐他汀40 mg·d-1劑量組TC、TG、LDL-C低于10 mg·d-1組及20 mg·d-1劑量組(P<0.05)，HDL-C高于10 mg·d-1組及20 mg·d-1劑量組(P<0.05)；20 mg·d-1劑量組TC、TG、LDL-C低于10 mg·d-1組(P<0.05)，HDL-C高于10 mg·d-1組(P<0.05)，表明阿托伐他汀對冠心病患者降脂具有量效關(guān)系，大劑量降脂效果明顯優(yōu)于小劑量，與已有的報(bào)道相符。本研究結(jié)果還顯示，治療后各組患者CRP水平均降低，表明阿托伐他汀具有抗炎作用，可減輕血管炎癥反應(yīng)，利于緩解冠心病及糖尿病病情進(jìn)展。

綜上，我們對冠心病合并糖尿病患者在常規(guī)防治冠心病、糖尿病治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀10 mg·d-1、20 mg·d-1及40 mg·d-1治療，觀察了給予阿托伐他汀治療前后FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP及2hPG水平的變化，探討這些變化的臨床意義，結(jié)果表明，雖然大劑量阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病患者增加了升高FPG、HbA1c及2hPG的風(fēng)險(xiǎn)，但中小劑量未見明顯影響，臨床收益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，長期用藥相對安全，且無明顯不良反應(yīng)。本研究為回顧性研究，且樣本較小，有待大樣本數(shù)據(jù)及遠(yuǎn)期療效支持本觀點(diǎn)，尚需進(jìn)一步深入研究。