黃慧

(四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 成都 610041)

硒是人體必需的微量元素，它參與甲狀腺激素的合成和代謝，硒對(duì)甲狀腺功能和甲狀腺自身免疫狀態(tài)有重要的調(diào)節(jié)作用[1]；它也可通過(guò)硒蛋白或以抗氧化酶的形式參與胎盤(pán)氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)從而影響胎盤(pán)功能[2-3]，進(jìn)一步影響人體正常生長(zhǎng)發(fā)育。由于孕期血容量增加，母體硒水平隨著妊周的增加而呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)[4]。孕期硒的低水平狀態(tài)會(huì)影響妊娠期婦女胎盤(pán)氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，其中包括先兆子癇、流產(chǎn)、早產(chǎn)等[5-7]。因此妊娠期母體適宜的硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要。

1 孕婦硒營(yíng)養(yǎng)狀況流行病學(xué)調(diào)查

現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示國(guó)內(nèi)外普遍存在妊娠期婦女硒不足的情況[8-10]。硒缺乏在發(fā)展中國(guó)家更為普遍。有調(diào)查研究[11]顯示我國(guó)大多數(shù)孕婦在孕前的硒營(yíng)養(yǎng)水平已處于不足狀態(tài)。我國(guó)有學(xué)者對(duì)67名正常孕婦進(jìn)行了硒營(yíng)養(yǎng)水平的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)孕中期及孕晚期的孕婦的血硒水平均低于普通成人血硒水平[12]。一項(xiàng)來(lái)自瑞典的研究[13]調(diào)查了部分孕婦的硒水平，發(fā)現(xiàn)其中位血硒水平為65 μg/L，處于低水平狀態(tài)，反映了部分孕婦存在硒攝入不足現(xiàn)象。另有國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)在129名孕婦中有30.1%的孕婦存在硒攝入不足。Mullan等[14]學(xué)者檢測(cè)了241名北愛(ài)爾蘭孕婦的血硒水平，其平均血硒水平為75 μg/L，低于非妊娠人群的最佳硒水平。

2 孕期硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估及參考范圍的界定

血清或血漿硒是目前用于評(píng)估硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)使用最廣泛的指標(biāo)[15]，它反映了人體短期內(nèi)的硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但由于血硒測(cè)定方法較為復(fù)雜、檢測(cè)成本較高且檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)受其他因素影響，如炎癥反應(yīng)等，故臨床未常規(guī)開(kāi)展血硒測(cè)定。有研究[16]表明紅細(xì)胞硒濃度不受急性期炎癥反應(yīng)的影響，而且紅細(xì)胞硒濃度與血漿硒水平有密切相關(guān)性，因此有人指出紅細(xì)胞硒濃度能更可靠地反映個(gè)體的硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，是人體存在炎癥反應(yīng)期間首選用于評(píng)估硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)。另外，頭發(fā)與指(趾)甲等組織也被用于評(píng)估人體硒攝入量及硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，有學(xué)者認(rèn)為頭發(fā)等組織內(nèi)硒含量更能反映機(jī)體相對(duì)長(zhǎng)時(shí)期的硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，同時(shí)其還具有樣本收集簡(jiǎn)單、檢測(cè)成本較低等優(yōu)點(diǎn)，因此可以廣泛應(yīng)用于臨床[17]。實(shí)際上，人體攝入的硒經(jīng)過(guò)代謝利用后仍有50%～60%從尿液中排出，檢測(cè)尿中硒含量也可以反映人體硒營(yíng)養(yǎng)水平，所以尿硒是用來(lái)評(píng)估人群硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的常用指標(biāo)[18]。但孕期由于其特殊的生理狀態(tài)，如血容量及尿排泄量增加、各種激素水平的變化，均會(huì)導(dǎo)致孕婦與非妊娠人群的血硒或尿硒水平有所不同。國(guó)外有研究表明普通人群最佳血漿或血清硒水平為80～125 μg/L[19-20]。而2010～2012年中國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康橫斷面調(diào)查研究制定的孕婦血清硒正常參考值范圍為39.9～111.6 μg/L[21]。另外，由于世界各地不同的國(guó)家地區(qū)的土壤硒含量、膳食硒攝入量等均有所不同，故血(尿)硒目前還沒(méi)有統(tǒng)一的“正常”參考值范圍，這給臨床工作及研究帶來(lái)一定的困難。

3 硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)影響妊娠結(jié)局的機(jī)制

3.1 通過(guò)甲狀腺影響母嬰結(jié)局 孕期適宜的硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)維持正常甲狀腺功能至關(guān)重要[22]。甲狀腺激素合成代謝過(guò)程中起重要作用的甲狀腺過(guò)氧化物酶、甲狀腺脫碘酶等均需依賴(lài)硒才能有效發(fā)揮其作用，調(diào)控甲狀腺激素的合成代謝及甲狀腺自身免疫狀態(tài)[23]。一項(xiàng)Meta分析[24]結(jié)果表明硒缺乏會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能減退及自身免疫性甲狀腺炎。目前已有大量的研究證明孕婦甲狀腺功能減退會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育異常，自身免疫性甲狀腺疾病會(huì)增加孕婦早產(chǎn)、流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。母體硒缺乏與早產(chǎn)、流產(chǎn)、先兆子癇等不良妊娠結(jié)局相關(guān)[24]，可能是因?yàn)槲狈τ绊懥思谞钕俟δ芗捌涿庖郀顟B(tài)。

3.2 通過(guò)氧化應(yīng)激影響母嬰結(jié)局 硒有抗氧化的作用，硒以硒蛋白的形式在抗氧化狀態(tài)中發(fā)揮重要的作用?？寡趸c氧化的平衡狀態(tài)是維持正常胎盤(pán)功能的關(guān)鍵。硒元素通過(guò)參與調(diào)節(jié)胎盤(pán)氧化應(yīng)激，對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育及妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響[25]。若硒缺乏會(huì)使胎盤(pán)受到氧化損傷，導(dǎo)致胎盤(pán)功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致各種不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[26]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[27]表明母親低血硒會(huì)導(dǎo)致發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)升高。

4 硒與妊娠結(jié)局

4.1 硒與流產(chǎn)、早產(chǎn)孕婦 低硒狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致人體氧化應(yīng)激失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致各種母嬰并發(fā)癥的發(fā)生。大量研究表明缺硒與早產(chǎn)、流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有研究[28]指出與正常孕婦相比，發(fā)生流產(chǎn)的孕婦血硒濃度較低；妊娠婦女低血清硒水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)。Al-Kunani等[29]的研究也證明了有反復(fù)流產(chǎn)史的孕婦其頭發(fā)中硒水平較正常孕婦顯著降低。在一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究[27]中發(fā)現(xiàn)孕婦在孕中期低血硒水平與自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生相關(guān)。尼日利亞的一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn)，先兆子癇孕婦與健康孕婦相比，其血清硒水平顯著下降。2010年有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[31]結(jié)果表明孕婦補(bǔ)硒(100 μg/d)可使胎膜早破的發(fā)生率降低。還有人指出孕婦補(bǔ)充硒劑可能會(huì)預(yù)防或減少早產(chǎn)的發(fā)生[32]。但也有學(xué)者指出沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有反復(fù)流產(chǎn)史的孕婦與對(duì)照組間頭發(fā)硒濃度有顯著性差異[33]。

4.2 硒與胎兒體重 我國(guó)的2項(xiàng)分別在安徽、上海進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母體硒水平與新生兒出生體重呈正相關(guān)，硒缺乏會(huì)使低出生體重兒及小于胎齡兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高。孕婦低硒狀態(tài)可能會(huì)通過(guò)影響甲狀腺功能導(dǎo)致新生兒體重偏低[34-35]。而2022年的一篇Meta分析[36]結(jié)果并未顯示母體血硒水平與后代出生體重呈相關(guān)性。

4.3 硒水平與妊娠期并發(fā)癥 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[37]的數(shù)據(jù)表明，隨著血清硒水平的下降，妊娠期高血壓發(fā)生率會(huì)顯著升高。較大量的回顧性研究[38-40]也發(fā)現(xiàn)低硒水平與妊娠期高血壓、子癇前期的發(fā)生有關(guān)。另有隊(duì)列研究[37]發(fā)現(xiàn)，與血壓正常的健康孕婦相比，發(fā)生妊高征的孕婦其妊娠早期血清硒水平顯著降低。Tan等[10]學(xué)者在研究中觀察到患有妊娠期糖尿病的孕婦其血清硒水平比健康孕婦低。2020年的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)妊娠早、中期硒水平低可導(dǎo)致妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，并提出血硒水平48.2 μg/L是預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的切點(diǎn)值[41]。Hofstee等[42]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)低血硒水平孕婦與血硒水平在適宜范圍的孕婦相比，不僅其妊娠期糖尿病發(fā)生率較高，還可能會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。然而來(lái)自挪威的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[43]得出了不同的結(jié)論，該研究未發(fā)現(xiàn)母體硒狀態(tài)與妊娠期高血壓疾病存在關(guān)聯(lián)。

4.4 補(bǔ)硒與妊娠期并發(fā)癥 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充硒可降低子癇前期的發(fā)生率；但Tara等[6,44]未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒組與對(duì)照組間的子癇前期發(fā)生率有顯著差異。2018年的一項(xiàng)Meta分析[45]發(fā)現(xiàn)硒過(guò)量也會(huì)增加罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)于補(bǔ)充硒的劑量，研究[46]認(rèn)為能使硒蛋白充分表達(dá)的硒攝入量為最佳硒攝入量，因此保證正常生育的最佳硒攝入量為55～75 μg/d，硒攝入不足的人群補(bǔ)充硒100 μg/d能夠改善妊娠結(jié)局。但實(shí)際上最佳硒攝入量還受多種因素的影響，包括攝入硒的種類(lèi)、地區(qū)及種族差異、遺傳因素及生活方式等。雖有研究提出在妊娠12周開(kāi)始補(bǔ)充硒效果最佳[6]，但目前針對(duì)開(kāi)始補(bǔ)充硒的時(shí)間及持續(xù)時(shí)間尚無(wú)定論。從另一方面來(lái)講，已有報(bào)道指出服用含硒制劑可能會(huì)出現(xiàn)副作用，其中包括胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)和記憶力下降等[47]，而在孕期是否需要常規(guī)補(bǔ)硒？補(bǔ)硒是否安全？是否會(huì)有潛在的致畸作用等方面的問(wèn)題仍需更多更深入的研究來(lái)解決。

5 結(jié)論

硒對(duì)人類(lèi)健康具有重要作用。近年來(lái)越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注孕婦低硒狀態(tài)與后代發(fā)育及不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)系。較多研究均表明缺硒會(huì)增加母體及胎兒不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究并未得出一致結(jié)論。妊娠期是否常規(guī)補(bǔ)硒尚存在爭(zhēng)議。如何讓孕婦處于最適宜硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以保證母嬰的健康，尚需要更多更深入的研究數(shù)據(jù)來(lái)得出更可靠的結(jié)論。