汪敏 鄺浩斌 袁園 馮治宇 蔡曉婷 張宏吳迪 陳澤瑩 黃顯林 譚守勇

1呼吸疾病國家重點實驗室，廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科（廣州 510095）；2廣州市結(jié)核病防治所第二分所（廣州 510320）

糖尿病與肺結(jié)核關(guān)系密切，兩病合并是全球關(guān)注的主要健康問題。糖尿病使得活動性肺結(jié)核患病風(fēng)險增加2 ～3 倍［1-2］，且血糖控制不佳對抗結(jié)核治療產(chǎn)生不利影響，如延長痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間，導(dǎo)致治療失敗、復(fù)發(fā)、死亡等［3-4］。二甲雙胍是糖尿病治療的經(jīng)典藥物之一，有報道［5-6］指出二甲雙胍可通過多種機(jī)制發(fā)生抗結(jié)核作用，作為結(jié)核病宿主定向治療的候選藥物，它可減少結(jié)核相關(guān)的炎癥和肺損傷，受到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注［7］。其優(yōu)點還包括廣泛的使用經(jīng)驗，極低的低血糖風(fēng)險、低成本，對預(yù)防和治療結(jié)核病的可能有效性及對心血管疾病的有益影響等。但近期也有研究［8］證實二甲雙胍對糖尿病患者的結(jié)核感染風(fēng)險并沒有顯著影響。二甲雙胍是否可以作為抗結(jié)核分枝桿菌感染的保護(hù)劑仍說法不一。二甲雙胍治療是否影響糖尿病患者首次確診肺結(jié)核時的臨床特征，目前報道不多。因此本研究以二甲雙胍治療史為基礎(chǔ)，采用回顧性研究，對2 型糖尿病患者初始罹患肺結(jié)核時的臨床特點進(jìn)行分析，觀察評估二甲雙胍使用對肺結(jié)核患者繼發(fā)感染、炎癥標(biāo)識物中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）及肺結(jié)核影像學(xué)的影響，期望為糖尿病合并肺結(jié)核患者制定合理的治療策略提供部分的臨床證據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 采用回顧性研究方法，收集2013年1月至2018年1月首次在廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核科住院治療的2 型糖尿病合并初治菌陽性的肺結(jié)核患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有糖尿病病史，且符合2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合肺結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次診斷，痰培養(yǎng)陽性，且菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）全身性疾病較嚴(yán)重，如嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、甲狀腺疾?。唬?）合并免疫缺陷性疾??；（3）合并臟器功能不全：如CKD3b 期及以上的腎功能不全，肌酐清除率＜45［mL/（min·1.73 m2）］；肝功能損害：轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素≥正常值2 倍及以上；急性或慢性呼吸衰竭；（4）診斷腫瘤；（5）既往糖尿病用藥史不詳。共納入955 例患者；其中男770 例，女185 例，年齡范圍為15 ～93 歲。以首次確診肺結(jié)核前3 個月有連續(xù)使用二甲雙胍降糖治療的患者為觀察對象（MET 組），以同期首次確診肺結(jié)核前3 個月未使用二甲雙胍治療的患者為對照組（N-MET 組）。其中MET 組為患者單用二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)用了其他類口服藥物或胰島素降糖。二甲雙胍使用日劑量為在0.5 ～1.5 g/d。N-MET 組為患者使用了除二甲雙胍以外的降糖方案。收集研究對象就診時的臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、外周血白細(xì)胞（WBC）計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、肺部病灶范圍及有無合并空洞。納入患者根據(jù)分組標(biāo)準(zhǔn)MET 組206 例，N-MET 組749 例。其中MET 組男164 例，女42 例，年齡（55.14 ± 11.94）歲；N-MET 組男606 例，女143 例，年齡（55.98 ± 12.56）歲。兩組在性別比較上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.174，P=0.677）；在年齡上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.492，P=0.380）；在糖尿病病程比較上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（z=-1.091，P=0.275）。兩組HbA1c 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t= 0.544，P= 0.587）。兩組HbA1c 控制達(dá)標(biāo)率（HbA1c ＜7%）均較低，其中MET 組16.99%（35 例）達(dá)標(biāo)，N-MET 組15.89%（119例）達(dá)標(biāo)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.145，P= 0.703）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)繼發(fā)感染 WBC 計數(shù)≥10 × 109/L，中性粒細(xì)胞≥75%，參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。2 型糖尿病參照《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》；肺結(jié)核參照《WS288—2017 肺結(jié)核診斷》；結(jié)核病灶所占肺野數(shù)≥3，認(rèn)為病灶廣泛。合并有空洞，記錄空洞發(fā)生。糖化血紅蛋白（HbA1c ＜7%）認(rèn)為控制達(dá)標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，組間差異的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗、秩和檢驗和方差分析；計數(shù)資料以例（%）表示，組間差異的比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床觀察指標(biāo)的比較 （1）感染情況及WBC、NEU、NLR 水平的比較：繼發(fā)感染發(fā)生率MET 組54.37%（112 例），N-MET 組52.87%（396例），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.146，P= 0.703）。兩組WBC 絕對值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t= 0.968，P= 0.333），NEU 絕對值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.788，P= 0.431），但NLR 水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，MET 組NLR 水平更低（t= 2.311，P= 0.021）。（2）病灶范圍及空洞發(fā)生的比較：兩組病灶范圍廣泛程度（肺部病灶所占肺野數(shù)≥3）及空洞發(fā)生率均較高。肺部病灶所占肺野數(shù)≥3，MET 組73.79%（152 例），N-MET 組為80.24%（601 例），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 4.035，P= 0.045）；肺部空洞發(fā)生率，MET 組63.11%患者合并空洞發(fā)生（130例），N-MET 組為70.63%（529 例），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 4.237，P= 0.039）。見表1。

表1 兩組臨床觀察指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of clinical observation indexes in the two groups ±s

表1 兩組臨床觀察指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of clinical observation indexes in the two groups ±s

觀察指標(biāo)感染［例（%）］有 無WBC 總數(shù)NEU 絕對值NLR 水平病灶所占肺野［例（%）］＜3≥3空洞［例（%）］有 無MET（206 例）112（54.37）94（45.63）8.906± 3.669 6.733± 3.473 5.486± 3.734 54（26.21）152（73.79）130（63.11）76（36.89）N-MET（749 例）396（52.87）353（47.13）8.659± 3.103 6.494± 3.957 6.265± 5.874 148（19.76）601（80.24）529（70.63）220（29.37）t/χ2值0.146 0.968 0.788 2.311 4.035 4.273 P 值0.703 0.333 0.431 0.021 0.045 0.039

2.2 HbA1c 控制達(dá)標(biāo)與病灶范圍及空洞發(fā)生的比較 所有納入病患HbA1c 控制達(dá)標(biāo)者（HbA1c ＜7%）合并空洞有55.19%（85例），而不達(dá)標(biāo)者（HbA1c≥7%）71.66%（574 例），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 16.373，P＜0.001）；病灶廣泛者HbA1c 控制達(dá)標(biāo)和不達(dá)標(biāo)分別占76.62%（118 例）和79.28%（635 例），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.545，P=0.460）。在MET 組病灶廣泛程度與HbA1c 控制達(dá)標(biāo)相關(guān)。HbA1c ＜7%者病灶所占肺野數(shù)≥3 有60%（21 例），而HbA1c ≥7%者有76.61%（131 例），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 4.143，P= 0.042）。肺部空洞發(fā)生率兩組分別為51.43%（18 例）、65.50%（112 例），MET 組HbA1c ＜7%者空洞發(fā)生率低于未達(dá)標(biāo)者，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 2.470，P= 0.116）。見表2。

表2 HbA1c 達(dá)標(biāo)與病灶范圍及空洞比較Tab.2 Comparison of lung lesions and cavity in different HbA1c control groups 例（%）

3 討論

糖尿病患者由于體內(nèi)葡萄糖利用障礙、血糖濃度增高引發(fā)一系列糖脂代謝紊亂及不同程度酸中毒，可能導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及T 淋巴細(xì)胞免疫功能減弱，而在感染結(jié)核菌后容易發(fā)展為活動性結(jié)核病。血糖能促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的生長且更易耐藥、更易復(fù)發(fā)。研究［10］證明血糖控制不佳對結(jié)核病治療結(jié)果會產(chǎn)生不利影響，良好的血糖控制有利于結(jié)核病治療的轉(zhuǎn)歸［11］。目前糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率不足50%［12］，高血糖帶來的并發(fā)癥及合并癥是目前管理的難題。本研究提示955 例糖尿病患者中，在初次確診肺結(jié)核時，僅154 例（占比16.13%）患者糖化血紅蛋白控制達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7%），801 例患者HbA1c 比值在7%以上，二甲雙胍治療組及未使用二甲雙胍組達(dá)標(biāo)例數(shù)率分別僅有16.99%及15.89%，表明糖尿病肺結(jié)核患者大部分在近期幾個月血糖控制較差，與LEUNG 等［13］研究結(jié)果一致。

2 型糖尿病患者常并發(fā)感染。持續(xù)高血糖和波動高血糖均可引起炎癥指標(biāo)升高［14］。有研究［15］表明糖尿病患者的免疫力低下，外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)下降，導(dǎo)致呼吸道感染風(fēng)險增加。肺結(jié)核亦是一種慢性感染性疾病，其發(fā)病往往與機(jī)體細(xì)胞免疫相關(guān)。由于其容易引起肺部結(jié)構(gòu)性改變，氣道排痰自潔能力下降，易引起其他病原體或條件性致病菌感染。大多數(shù)臨床工作中常將白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)升高作為評判患者感染的重要指標(biāo)，但對淋巴細(xì)胞減少缺乏敏感性。NLR 是近年來新出現(xiàn)的炎癥標(biāo)識物，檢測廉價、方便且易于獲取。NLR 水平不僅反映了非特異性炎癥介質(zhì)中性粒細(xì)胞和炎癥保護(hù)或調(diào)節(jié)成分淋巴細(xì)胞的相對變化，而且與獨(dú)立的炎癥細(xì)胞計數(shù)相比，具有受各種生理病理狀態(tài)的影響較小、穩(wěn)定性較好、容易獲得等特點。炎性反應(yīng)與免疫功能互為因果，NLR 反映了免疫系統(tǒng)兩個互補(bǔ)成分之間的平衡。本研究觀察到研究對象中有53.19%的患者繼發(fā)了感染，說明糖尿病合并肺結(jié)核時更容易繼發(fā)感染導(dǎo)致炎癥發(fā)生。二甲雙胍治療組和未使用二甲雙胍組兩組患者雖在繼發(fā)感染上無明顯差異，但在NLR 水平有明顯差異，二甲雙胍使用組NLR 水平更低，說明MET 可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)，進(jìn)而有效地抑制MTB 的生長及減輕炎性損傷。近年來，已有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除了具有降低血糖能力之外，還有抗氧化損傷及抗炎癥的作用［16］。二甲雙胍作為2 型糖尿治療的一線藥物，本身具有抗炎活性［17］，能夠通過下調(diào)Th17 細(xì)胞的分化［18］，上調(diào)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的功能。在炎癥的上游信號調(diào)控途徑中單磷酸AMPK 被認(rèn)為是信號傳導(dǎo)的主開關(guān)，二甲雙胍的免疫調(diào)節(jié)作用其具體作用機(jī)制可能是二甲雙胍通過在免疫細(xì)胞中激活A(yù)MPK 通路，降低NF-kB 抑制因子的磷酸化和降解，進(jìn)而降低促炎癥因子IL-1β 和TNF-α 的分泌，同時還可以抑制血管細(xì)胞黏附分子、E-選擇素，細(xì)胞間黏附分子引發(fā)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞聚集［19］。不論感染MTB 與否，MET 均可以提高宿主肺組織中的免疫細(xì)胞水平［20］。因此二甲雙胍的應(yīng)用對控制感染更有利，應(yīng)用二甲雙胍治療有利于對糖尿病合并肺結(jié)核機(jī)體慢性炎癥的控制，利于肺結(jié)核的治療。

糖尿病除了增加罹患活動性結(jié)核病的風(fēng)險外，患結(jié)核病的嚴(yán)重程度也在增加，易造成空洞和病灶播散。結(jié)核分枝桿菌反復(fù)感染導(dǎo)致肺葉被廣泛破壞，喪失功能［21］。本研究顯示955 例T2DM 合并初治菌陽PTB 患者中，有753 例患者病灶≥3 肺野數(shù)，占比78.85%；有659 例患者合并有空洞，占比69.00%，提示2 型糖尿病合并肺結(jié)核病變影像學(xué)表現(xiàn)常侵犯多個肺野，且易形成空洞，與我院前期多項研究［22-23］及姚艷萍等［24］的研究結(jié)果一致。在本研究中糖尿病合并初治菌陽肺結(jié)核患者中使用二甲雙胍組無論病灶嚴(yán)重程度或空洞情況均較未使用二甲雙胍組輕，說明降糖藥二甲雙胍的使用能夠減少肺結(jié)核合并2 型糖尿病患者結(jié)核病灶的發(fā)生率及結(jié)核空洞的發(fā)生，從而影響影像學(xué)結(jié)果。李青等［25］在二甲雙胍對肺結(jié)核合并2 型糖尿病患者輔助治療的橫斷面研究中也得出了相似結(jié)論，降糖藥二甲雙胍的使用能夠減少結(jié)核病灶和空洞的出現(xiàn)，起到一定輔助抗結(jié)核的優(yōu)勢。文獻(xiàn)報道其機(jī)制可能與二甲雙胍的抗炎作用；增強(qiáng)細(xì)胞吞噬和細(xì)胞自噬，影響ROS 的產(chǎn)生，加強(qiáng)對MTB的殺滅作用有關(guān)［26］。

血糖水平與干酪樣病變及空洞的形成密切相關(guān)，隨著血糖的升高粒細(xì)胞吞噬能力及細(xì)胞免疫功能下降，肺部病變迅速進(jìn)展且易溶解形成空洞。本研究提示HbA1c 達(dá)標(biāo)（HbA1c ＜7%）組，空洞發(fā)生較未達(dá)標(biāo)組少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在二甲雙胍使用組，HbA1c ＜7%者，病灶廣泛程度較未達(dá)標(biāo)者輕。提示糖尿病肺結(jié)核病變的嚴(yán)重性與血糖控制好壞密切相關(guān)。這與舒?zhèn)?qiáng)等［27］研究結(jié)果一致。SONG 等［28］研究顯示，血糖控制差的結(jié)核病患者肺部空洞更多。雖本文中二甲雙胍組HbA1c 達(dá)標(biāo)者空洞發(fā)生率較未達(dá)標(biāo)者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但其空洞發(fā)生率仍較血糖控制差者低。說明血糖控制的好壞與肺結(jié)核病灶相關(guān)，更深一步的研究期待以后更大范圍及更大樣本量進(jìn)行探討。

本研究存在一定的局限性：第一，未對二甲雙胍具體治療的時間長短及劑量進(jìn)行分層研究；第二，未對二甲雙胍減輕炎癥和肺損傷的機(jī)制進(jìn)行更深一步實驗探討。綜上所述，二甲雙胍治療糖尿病患者合并肺結(jié)核時，炎癥標(biāo)識物NLR 水平較低，病灶范圍較少，空洞發(fā)生率較低，糖化血糖控制水平與并發(fā)肺結(jié)核時病灶的相關(guān)。本研究結(jié)果為臨床工作中制定適宜的治療策略提供一定參考。后續(xù)還需進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對照研究、優(yōu)化隨訪，進(jìn)一步觀察二甲雙胍對肺結(jié)核的療效的影響，探索其可能減少結(jié)核相關(guān)的炎癥和肺損傷的機(jī)制，為提高糖尿病合并結(jié)核病患者的管理水平和治療對策提供更多證據(jù)支持。