劉藝 裴仁治

1寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（浙江寧波 315211）；2寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科（浙江寧波 315040）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一種異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特征是造血功能低下、骨髓發(fā)育不良和外周血細(xì)胞減少［1］。其中較高危組MDS（higher-risk myelodysplastic syndrome，HR-MDS）患者包括根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)確定的中危-2 和高危患者以及根據(jù)其修訂版確定的中危、高危和極高危亞組患者［2-3］。由于HRMDS 患者向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高且容易出現(xiàn)耐藥，其總生存期（overall survival，OS）多數(shù)不超過1年［4］。目前，HR-MDS 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMAs）治療，包括阿扎胞苷（azacytidine，AZA）和地西他濱（dicitabine，DEC），但有效率約50%且療效短暫，治療失敗的患者OS 往往不到半年［5］。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是HR-MDS 患者現(xiàn)在可治愈的唯一選擇，但通常因年齡及合并癥而失去移植機(jī)會(huì)，部分接受allo-HSCT 的患者不耐受移植相關(guān)副作用而最終失敗［6］。臨床前研究表明，HR-MDS 患者過表達(dá)抗凋亡蛋白BCL-2，抑制MDS 祖細(xì)胞中BCL-2 的過表達(dá)可誘導(dǎo)其凋亡，從而起到治療效果［5，7］。維奈托克（Venetoclax）是首個(gè)上市的BCL-2 抑制劑，近年來，國外臨床試驗(yàn)顯示，維奈托克單藥治療HR-MDS安全性較好，但療效有限，需聯(lián)合其他藥物才能獲得更好的療效［8］。本文將近年來Venetoclax 治療HR-MDS 患者的研究進(jìn)展作一綜述。

1 BCL-2 抑制劑以及對(duì)MDS 的影響

1.1 BCL-2 蛋白家族及調(diào)控機(jī)制 BCL-2 蛋白家族主要調(diào)控內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑，根據(jù)其功能分為促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白。促凋亡蛋白分為多結(jié)構(gòu)域蛋白（如BAX、BAK 等）和唯BH3 結(jié)構(gòu)蛋白（如BIM、BAD 等），抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCLXL 和MCL-1 等。BCL-2 可與BAX 或BAK 結(jié)合并使它們暫時(shí)失去生物學(xué)功能，而唯BH3 結(jié)構(gòu)蛋白可以競爭性的與BCL-2 結(jié)合，促使結(jié)合型BAX、BAK 釋放，活化后的BAX/BAK 使線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C 等釋放，從而激活半胱氨酸蛋白酶完成整個(gè)凋亡過程［9］。與低危MDS 患者相比，HR-MDS 患者骨髓中BCL-2 表達(dá)更高。因此，抑制BCL-2 能夠靶向作用于HR-MDS，克服凋亡耐藥性，延緩疾病進(jìn)展［5］。

1.2 選擇性BCL-2 抑制劑維奈托克 維奈托克是一種選擇性的BCL-2 抑制劑，直接靶向BCL-2 蛋白，調(diào)控線粒體凋亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡［10］。在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出一定的療效，已被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病和AML。維奈托克為口服制劑，給藥途徑較為安全。相較于其他BCL-2抑制劑（如Navitoclax），維奈托克對(duì)BCL-2 具有更強(qiáng)的選擇性，降低發(fā)生血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)生更好的療效以及更輕的毒副反應(yīng)［11］。在輕中度肝腎功能不全的患者中，維奈托克的清除率幾乎不受影響，所以在臨床應(yīng)用中具有良好的耐受性［12］。

2 維奈托克在HR-MDS 中的應(yīng)用

2.1 維奈托克單藥治療 一項(xiàng)關(guān)于維奈托克單藥組對(duì)比聯(lián)合AZA 組的臨床試驗(yàn)顯示，維奈托克單藥組共納入22 例復(fù)發(fā)/難治性HR-MDS（relapsed or refractory HR-MDS，R/R HR-MDS）患者，總有效率（objective response rate，ORR）為7%，但75%患者達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)，中位首次緩解時(shí)間為1.6 個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為3.4 個(gè)月，6 個(gè)月OS 為57%，但患者均在短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)（中位復(fù)發(fā)時(shí)間僅為1.6 個(gè)月）。治療中3、4 級(jí)不良反應(yīng)事件主要來自血液學(xué)，包括中性粒細(xì)胞減少癥（33%）、貧血（27%）、白細(xì)胞減少癥（20%）和血小板減少癥（14%）［8］。可見，對(duì)于不適合化療的老年患者，維奈托克單藥治療有一定療效且耐受性良好，但不能產(chǎn)生持久的反應(yīng)。

2.2 維奈托克聯(lián)合治療

2.2.1 維奈托克聯(lián)合HMAs 體外實(shí)驗(yàn)表明HMAs可促進(jìn)維奈托克誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［13］，同時(shí)維奈托克也能增強(qiáng)HMAs 的抗腫瘤活性［14］。另有研究也證實(shí)維奈托克聯(lián)合HMAs 不僅可以擾亂三羧酸循環(huán)，破壞能量代謝機(jī)制，致干/祖細(xì)胞死亡，還能協(xié)同誘導(dǎo)線粒體凋亡通路，甚至降低MCL-1 水平［15］。由此可見，維奈托克與HMAs 在治療上有協(xié)同作用的同時(shí)還能改善耐藥情況。

一項(xiàng)Ib 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，維奈托克聯(lián)合HMAs在初治HR-MDS患者中相比于維奈托克單藥治療具有更好的療效［16］。WEI 等［17］在NCT02942290 研究中，共納入了78 例初治HR-MDS 患者，ORR 提升為80%，中位OS 為28.2個(gè)月。對(duì)于在基線水平對(duì)紅細(xì)胞和（或）血小板有輸注依賴的患者，有46.5%治療后脫離輸血需要（定義為≥8 周不輸血），可見該方案還可降低患者輸血頻率，提升生存質(zhì)量。

在R/R HR-MDS 患者中，維奈托克聯(lián)合HMAs作為一種挽救性治療方案同樣也顯示出了較好的療效。一項(xiàng)多中心的Ib 期臨床試驗(yàn)將46 例R/R HR-MDS 分為維奈托克單藥組以及與AZA 聯(lián)合治療組。觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組（ORR 為50%）的療效明顯優(yōu)于單藥組（ORR 為7%）；同時(shí)，聯(lián)合治療組（9 個(gè)月OS 為83%）的預(yù)后相較于單藥組（6 個(gè)月OS為57%）表現(xiàn)出了明顯的獲益趨勢［8］。DESIKAN等［18］也得到相似結(jié)果。綜上所述，維奈托克聯(lián)合HMAs 方案可能適合R/R HR-MDS 患者的治療，且其療效要明顯優(yōu)于單藥，這為該類人群的臨床治療提供了更多的選擇。

BALL 等［19］有一項(xiàng)研究報(bào)道，42 例接受維奈托克聯(lián)合HMAs 治療的初治和R/R HR-MDS 患者的ORR 為55%，治療緩解組中位OS 較非緩解組明顯延長，其中，HMAs 初治組表現(xiàn)出了更高的反應(yīng)率（ORR 為73%）。該研究中59%的患者接受了allo-HSCT 治療，其OS 與無復(fù)發(fā)生存期均明顯延長。AZIZI 等［20］發(fā)起的研究收納了20 例HR-MDS 患者接受維奈托克聯(lián)合HMAs 的ORR 為75%，這一數(shù)據(jù)明顯高于之前報(bào)道的僅單藥使用HMAs 的研究結(jié)果。另一項(xiàng)回顧性分析也得到了類似的結(jié)果［21］。由此可見，使用維奈托克與HMAs 的聯(lián)合治療可以使患者獲得更高的緩解率與更長的緩解持續(xù)時(shí)間，從而起到減輕腫瘤負(fù)荷的作用，這很可能提高了HR-MDS 患者進(jìn)行骨髓移植的潛在可能性。

盡管維奈托克聯(lián)合HMAs 的治療方案在HRMDS 患者中有著較好的療效，但同時(shí)也伴隨了一系列治療風(fēng)險(xiǎn)，以血液學(xué)不良反應(yīng)為主。在上述研究中，最主要的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥，還包括血小板減少癥及貧血等?？梢?，該聯(lián)合療法仍具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此在治療過程中加強(qiáng)預(yù)防和管理至關(guān)重要。此外，在多項(xiàng)研究中均未觀察到腫瘤溶解綜合征，這可能與維奈托克遞增劑量給藥模式及患者腫瘤負(fù)荷較小有關(guān)。

2.2.2 維奈托克聯(lián)合低劑量阿糖胞苷 研究表明，維奈托克與阿糖胞苷聯(lián)合治療對(duì)于殺傷腫瘤細(xì)胞具有協(xié)同作用，其主要通過增加腫瘤細(xì)胞中DNA 損傷以及降低MCL-1 蛋白水平，這一作用機(jī)制甚至能使維奈托克在耐藥細(xì)胞中再次起到促凋亡作用［22］。由于部分患者（如高齡、體能評(píng)分較差等）無法耐受強(qiáng)化化療，這時(shí)低劑量阿糖胞苷就成為一種可選的治療手段。一項(xiàng)研究顯示維奈托克聯(lián)合低劑量阿糖胞苷［給藥劑量為20 mg/（m2·d）］在MDS 患者中也具有一定的療效，且發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)很低，但仍需要持續(xù)的隨訪和進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來確定該方案的長期效果［24］。

2.2.3 維奈托克聯(lián)合其他靶向藥物 維奈托克在血液系統(tǒng)疾病的單藥研究中療效有限?？紤]到靶向藥物多數(shù)具有較高的藥物安全性，多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合不失為一種可行的治療策略，同樣也是未來的熱門研究方向。

Lapatinib 是一種ERBB2 酪氨酸激酶抑制劑。研究表明，與維奈托克聯(lián)用時(shí)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，表明同時(shí)抑制BCL-2 與ERBB2 靶點(diǎn)可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤作用［25］。在一項(xiàng)Ⅰb/2 期臨床試驗(yàn)中，有11例IDH1 突變的患者入組接受了維奈托克與Ivosidenib（IDH1 抑制劑）的聯(lián)合靶向治療，其中MDS患者1 例，AML 患者10 例，ORR 為78%，其中43%的患者微小殘留病灶陰性，發(fā)生的3 級(jí)以上不良反應(yīng)事件包括肺部感染（78%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（33%）及腫瘤溶解綜合征（11%）等［25］。表明維奈托克聯(lián)合Ivosidenib 是一種耐受性良好的方案，其安全性與單藥維奈托克和Ivosidenib相近。

目前，小分子抑制劑在血液系統(tǒng)疾病中主要用于AML，對(duì)于MDS 可選的靶向藥物仍較少。但隨著精準(zhǔn)治療理念的不斷深入以及基因測序技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，在不遠(yuǎn)的將來可能會(huì)有更多的小分子抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，將會(huì)有更多的MDS 患者受益于靶向治療。

2.2.4 維奈托克與allo-HSCT allo-HSCT 為HRMDS 患者提供了治愈可能，但仍存在移植相關(guān)死亡、移植后復(fù)發(fā)等不良結(jié)局。BALL 等［19］提出聯(lián)合維奈托克可能會(huì)挽救HMAs 治療失敗的患者，并為其爭取移植機(jī)會(huì)，且明顯延長移植患者的中位OS 及RFS。另外，在移植前采用維奈托克聯(lián)合降低強(qiáng)度的預(yù)處理方案（氟達(dá)拉濱和白消安）可能會(huì)增強(qiáng)抗白血病作用，從而降低移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［26］。

即使allo-HSCT 對(duì)MDS 患者療效顯著，但移植后較易復(fù)發(fā)仍然是需要面臨的一個(gè)難題。一項(xiàng)前瞻性研究納入20 例接受allo-HSCT 的高危AML/MDS 患者，用低劑量DEC 聯(lián)合維奈托克進(jìn)行維持治療，該維持治療方案明顯降低了移植后復(fù)發(fā)率并使疾病得到長期控制，且沒有增加移植物抗宿主病發(fā)生率。這表明高危AML/MDS 患者在allo-HSCT 后近3 個(gè)月引入低劑量DEC 聯(lián)合維奈托克的維持治療是有效且安全可耐受的［28］。

2.3 維奈托克耐藥 有研究發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞中MCL-1 和BCL-XL 水平升高，導(dǎo)致游離BIM 水平下降，從而影響B(tài)AK/BAX 激活，抑制細(xì)胞凋亡。靶向作用于MCL-1 和BCL-XL，耐藥細(xì)胞可重獲對(duì)維奈托克的敏感性，MCL-1 的基因敲除研究也證實(shí)了這一點(diǎn)［28］。除了直接抑制MCL-1 的表達(dá)外，也可以通過干擾MAPK、p53 和CDK9 等途徑來間接下調(diào)MCL-1 表達(dá)。目前多項(xiàng)有關(guān)于MEK 抑制劑、E3泛素蛋白連接酶MDM2、CDK9 抑制劑與維奈托克聯(lián)合治療的臨床前和臨床研究正在進(jìn)行中［29］。同時(shí)，MCL-1 抑制劑較BCL-XL 抑制劑不良反應(yīng)率更低。所以，對(duì)于耐藥患者使用維奈托克聯(lián)合MCL-1 抑制劑治療具有更好的臨床價(jià)值。另有研究顯示，維奈托克單藥治療更容易出現(xiàn)耐藥，根據(jù)耐藥機(jī)制不同，可選擇相應(yīng)的藥物與維奈托克聯(lián)合以降低耐藥發(fā)生的可能性，常見的聯(lián)合用藥包括小分子激酶抑制劑、HMAs 以及抗CD20 單克隆抗體等［30］。

3 總結(jié)與展望

目前，HMAs 是HR-MDS 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而其治療緩解率偏低且多數(shù)患者無法長期受益，因此迫切需要一種新的治療手段來改善預(yù)后。維奈托克單藥治療HR-MDS 的表現(xiàn)雖差強(qiáng)人意，但聯(lián)合HMAs 或低劑量阿糖胞苷的療效顯著且不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，已逐漸成為HR-MDS患者的新一線方案。盡管維奈托克聯(lián)合方案有助于改善HR-MDS 療效，但在臨床應(yīng)用中仍有諸多問題需要深入研究。例如如何降低聯(lián)合方案在R/R HR-MDS 患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率，移植后維奈托克維持治療的可行性以及聯(lián)合方案對(duì)移植后復(fù)發(fā)患者的療效。另外，維奈托克療效特異性生物標(biāo)志物的開發(fā)也是一個(gè)研究方向。總之，以維奈托克為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案仍有優(yōu)化空間，以期探尋出既能在最大限度減輕治療毒副作用的同時(shí)又能獲得更高反應(yīng)率并盡可能減少復(fù)發(fā)的治療策略。