魏東暉 李津娜 周寧 王樂 張靜 曹潔

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（天津 300000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床常見病、多發(fā)病。急性加重是慢阻肺患者病程中的常見事件，也是患者健康狀況及預(yù)后的重要影響因素［1-2］。近年來關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）在COPD 中的作用備受關(guān)注［3-4］，COPD 患者病情穩(wěn)定和惡化期間氣道、組織和血液中都發(fā)現(xiàn)了嗜酸性粒細(xì)胞［4-5］。血EOS 是易于測量且可以反復(fù)監(jiān)測對比的化驗指標(biāo)，對于指導(dǎo)不同類型的AECOPD 患者的治療以及預(yù)測疾病的發(fā)生和預(yù)后具有臨床意義［2，5，6-7］。COPD 患者循環(huán)血嗜酸性粒細(xì)胞升高，與疾病急性加重期和穩(wěn)定期患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)有關(guān)，進一步說明了血EOS 在評價慢阻肺急性加重風(fēng)險和吸入性激素的獲益等方面具有重要的參考價值［2，8-10］。但由于國內(nèi)外患者存在地域、人種等差異，對評估嗜酸性粒細(xì)胞表型COPD 患者的EOS絕對值水平尚未明確。本研究采用前瞻性的研究方法分析不同水平血嗜酸性粒細(xì)胞的AECOPD 患者的臨床特點及預(yù)后，更好地了解EOS 在COPD 急性加重期中的作用，進而指導(dǎo)ICS 治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入2020年1-12月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科住院的124 例COPD患者，均符合2020 慢阻肺全球倡議中COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。其中男80 例，女44 例，年齡42 ～87 歲，平均（71±9）歲。所有患者均同意加入。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患其他需干預(yù)的呼吸系統(tǒng)疾?。唬?）變應(yīng)性疾病等引起血嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者；（3）入院前48 h 內(nèi)口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素者；（4）有嚴(yán)重的智力或認(rèn)知障礙的患者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料、實驗室指標(biāo)的收集及用藥情況收集一般人口學(xué)特征、相關(guān)病史、CAT 分值及mMRC 分值，計算△CAT 值及實驗室化驗指標(biāo)、肺功能數(shù)據(jù)等；記錄住院期間機械通氣使用率以及住院天數(shù)、糖皮質(zhì)激素使用情況。本研究已獲得天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)編號：IRB2022-WZ-079）。

1.2.2 研究分組與隨訪 按入院24 h 內(nèi)血嗜酸粒細(xì)胞絕對值計數(shù)為基線水平分為3 組，組Ⅰ低EOS（EOS# ＜100 細(xì)胞/μL）（52 例），組Ⅱ中EOS（100 細(xì)胞/μL ≤EOS# ≤300 細(xì)胞/μL）（51 例），組Ⅲ高EOS（EOS#＞300細(xì)胞/μL）（21例），分別占總體的41.94%、41.12%、16.94%。自患者出院起3個月內(nèi)，隨訪記錄患者是否有中重度急性加重及其頻率，探索時間與急性加重關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS 20統(tǒng)計分析軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（）表示，不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，采用單因素方差分析、Kruskal-Wallis 檢驗對連續(xù)變量進行比較，兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示，率的比較采用R×C Pearson′s χ2檢驗。采用Spearman相關(guān)性分析確定rho 值。使用Kaplan-Meier 生存曲線繪制隨訪期間再發(fā)重度急性加重時間與嗜酸性粒細(xì)胞水平的相關(guān)函數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般臨床特征比較 三組患者性別、年齡、吸煙狀況等一般特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中有59 例患者長期規(guī)律使用ICS 藥物，占總體47.6%，與未規(guī)律使用ICS 患者（52.4%）相比，入院時EOS#差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），故患者是否長期規(guī)律使用ICS 不影響急性加重期的血嗜酸性粒細(xì)胞絕對值水平。組Ⅲ較其余兩組病程最短（P＜0.01）；組Ⅰ住院期間肺功能惡化更明顯（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者一般臨床資料Tab.1 Clinical data of patients in three groups ±s

表1 三組患者一般臨床資料Tab.1 Clinical data of patients in three groups ±s

注：a與組Ⅰ比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，b與組Ⅱ比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義

臨床特征男/女（例）年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙指數(shù)［M（P25，P75），支/年］COPD 病程［M（P25，P75），年］咳嗽［例（%）］呼吸困難［例（%）］咳痰［例（%）］入院CAT（分）mMRC（例）（0-1）（≥2）GOLD 肺功能分級［例（%）］（Ⅰ-Ⅱ）（Ⅲ-Ⅳ）組Ⅰ（n = 52）29/23 82.73 ± 4.88 24.09 ± 1.84 800（600，1200）20（9，30）49（94.2）42（80.8）40（76.9）25.80 ± 5.68 4 48 10（19.2）42（80.8）組Ⅱ（n = 51）37/14 65.86 ± 3.06 24.35 ± 2.88 800（550，1140）9（3，30）41（80.4）37（72.5）34（66.7）24.40 ± 7.80 7 44 16（31.4）35（68.6）a組Ⅲ（n = 21）13/8 69.79 ± 2.35 24.01 ± 1.79 1000（400，1200）3（2，4）ab 17（81.0）17（81.0）14（66.7）19.50 ± 2.89 3 18 10（47.6）11（52.4）ab χ2/F 值3.171 1.169 0.236 0.152 13.586 4.777 1.176 1.542 1.415 1.162 6.081 P 值0.205 0.314 0.081 0.927＜0.001*0.092 0.556 0.463 0.258 0.559 0.048

2.2 三組患者化驗檢查結(jié)果、藥物治療、病情嚴(yán)重程度比較 組Ⅰ入住ICU 的患者人數(shù)多，中性粒細(xì)胞百分比偏高，淋巴細(xì)胞百分比、血小板計數(shù)偏低（P＜0.01）。組Ⅲ住院天數(shù)、激素治療時間最長（P＜0.05）。Rho 值顯示AECOPD 患者EOS#與各個指標(biāo)的相關(guān)性，見表2。

表2 三組患者化驗檢查結(jié)果、藥物治療比較Tab.2 Comparison of laboratory indicators and drugs among the three groups of patients M（P25，P75）

2.3 三組患者在院期間末次復(fù)查血EOS#比較 綜合治療后組Ⅰ患者EOS#有上升趨勢、組Ⅱ無顯著差異、組Ⅲ下降，各組組內(nèi)EOS#變化見圖1。

圖1 患者治療前后EOS 計數(shù)變化情況Fig.1 Changes of EOS level in patients before and after treatment

2.4 中、高組患者中，使用激素與未使用者臨床資料比較 EOS#≥100 細(xì)胞/μL（組Ⅱ和組Ⅲ）72 例患者，使用激素患者（GCS 組，56 例）與未使用者（N-GCS 組，16 例）臨床資料比較。GCS 組CAT 得分、△CAT 值、出院后激素使用率顯著高于N-GCS組（P＜0.01）；N-GCS 組90 d 內(nèi)急性加重的人數(shù)較GCS 組高（P＜0.05），見表3。

表3 中、高組使用激素與未使用者臨床資料比較Tab.3 Comparison of clinical data of GCS usersand non-users in the middle and high groups M（P25，P75）

2.5 三組患者的Kaplan-Maier 曲線 圖2 顯示累計穩(wěn)定期函數(shù)組Ⅲ76.19%，組Ⅱ86.27%，組Ⅰ80.77%，組Ⅲ急性90 d 內(nèi)急性加重發(fā)作風(fēng)險較高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.567）；圖3 是98 例使用激素患者再發(fā)重度急性加重時間與基線EOS#的相關(guān)性，組Ⅲ89.43%，組Ⅱ83.76%，組Ⅰ80.39%，組Ⅰ急性加重風(fēng)險最高，組Ⅲ患者激素治療后病情趨于穩(wěn)定（P= 0.432）。

圖2 Kaplan-Maier 曲線（n = 124）Fig.2 Kaplan-Meier curve（n = 124）

圖3 使用激素者Kaplan-Maier 曲線（n = 98）Fig.3 Kaplan-Meier curves of GCS users（n = 98）

3 討論

目前有研究表明慢阻肺存在不同臨床表型［15］，為了探究在慢阻肺急性加重患者中影響血嗜酸性粒細(xì)胞水平的因素及其在臨床治療轉(zhuǎn)歸中的意義，本研究以GOLD（Global Initiative for Obstructive Lung Disease）指 南［12］推薦考慮ICS 使用因素將AECOPD 患者分為三組，以EOS 絕對值計數(shù)水平100/μL 及300/μL 作為切值，進一步了解不同組別患者的病情嚴(yán)重程度、治療過程，尤其是對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)和預(yù)后情況。在此研究中已剔除合并有支氣管哮喘、肺腫瘤及過敏性疾病的患者，同時排除入院48 h 內(nèi)使用全身激素治療的患者，且研究中患者既往是否使用ICS 對急性加重期EOS 水平無顯著影響。本研究中不同血EOS 水平的AECOPD 患者在性別、年齡等人口學(xué)特征上未見差異。與國內(nèi)外大樣本研究相類似［16-19］，低EOS組對比中、高EOS 組臨床資料時發(fā)現(xiàn)，患者Neu%、CRP、入住ICU 及咳痰患者比例較高，且分泌物中培養(yǎng)出致病性病原微生物陽性率更高，血氣分析表現(xiàn)為氧分壓低、二氧化碳分壓高，GOLD 肺功能分級更重。說明低EOS 組在臨床特征方面可能表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為主，低嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)的AECOPD 患者入院時病情相對更嚴(yán)重，并發(fā)有肺源性心臟病、呼吸衰竭的人數(shù)更多［20-22］。另一方面有數(shù)據(jù)證實在一些穩(wěn)定和急性加重的COPD 患者中發(fā)現(xiàn)血嗜酸性炎癥增加［4］，結(jié)合臨床特征發(fā)現(xiàn)高水平EOS 患者的喘息癥狀更明顯以及呼吸困難評分更嚴(yán)重［8，23］，這與本研究臨床癥狀及指標(biāo)提示的結(jié)果相符，即動脈血氣指標(biāo)中血氧飽和度及氧分壓更低。

三組患者住院期間經(jīng)綜合治療后，病情均有明顯改善且治療前后EOS 計數(shù)組內(nèi)差別有統(tǒng)計學(xué)意義，表明EOS#與AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)并在一定程度上預(yù)測病情演變過程。嗜酸性粒細(xì)胞增加的COPD 患者作為特定臨床表型患者的一個亞組，他們對糖皮質(zhì)激素有更好的反應(yīng)，延緩肺功能下降，進一步使得AECOPD 治療獲益［24-25］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高EOS 組患COPD 病程短，激素治療時間最長相較其余兩組有顯著差異，CAT 評分明顯好轉(zhuǎn)，表明高水平血EOS 的患者對激素的治療反應(yīng)好。GCS 組的CAT 得分、△CAT 值及激素使用率均顯著高于N-GSC 組，癥狀改善顯著，N-GCS 組90 天內(nèi)急性加重的比例高，證實了EOS 水平能指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的使用，這與糖皮質(zhì)激素類藥物可改善嗜酸性氣道炎癥結(jié)果相符，嗜酸性粒細(xì)胞表型的AECOPD 患者對激素治療反應(yīng)性更好［9-11］。

慢阻肺的反復(fù)發(fā)作增加疾病負(fù)擔(dān)和死亡率。有學(xué)者認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞的升高是導(dǎo)致慢阻肺患者反復(fù)急性發(fā)作的因素［11］，本研究隨訪90 d 結(jié)果顯示高EOS 組的AECOPD 患者相比于低、中EOS組發(fā)生急性加重風(fēng)險可能更高。但長期使用ICS治療的個體中，高EOS 組發(fā)生急性加重頻次明顯減少，而低EOS 患者對ICS 反應(yīng)在減少急性加重方面無顯著獲益，證實血嗜酸性粒細(xì)胞可協(xié)助AECOPD 患者的病情評估，從而為個體化治療、減少不良反應(yīng)提供依據(jù)。

本研究仍存在以下局限性，一沒有論證比較其他藥物如抗生素對病情的治療意義；二隨訪時間較短，缺乏隨訪時間內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞絕對值的變化對患者再發(fā)急性加重的直接依據(jù)。

綜上，血嗜酸性粒細(xì)胞作為一項易于獲得的實驗室化驗指標(biāo)，對評價慢阻肺急性加重期患者的病情嚴(yán)重程度、指導(dǎo)臨床治療及評估預(yù)后有重要的參考價值。