梁文平， 羅丹堃， 劉 博， 薛東波， 馬 骉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 微創(chuàng)膽道外科， 哈爾濱 150001

膽囊運動亢進是一種由膽囊原發(fā)性動力改變引發(fā)的一類疾病。這類疾病以反復(fù)右上腹部“膽絞痛”和腹部超聲檢查陰性為特征[1-3]。臨床上通過肝膽亞氨酸二乙酸(hepatobiliary iminodiacetic acid, HIDA)掃描來測量膽囊排空分?jǐn)?shù)(gallbladder emptying fraction，GBEF)[1， 4-7]，GBEF的正常值為35%～80%，GBEF<35%表明膽囊運動功能減弱，即低動力性膽道運動障礙[8]；GBEF>80%則為膽囊運動亢進[3， 9]。這種疾病首次報道是在1999年，但并未引起廣泛重視，在過去通常認(rèn)為高GBEF代表膽囊排空有效，不會導(dǎo)致膽絞痛[4， 10]。筆者統(tǒng)計近幾年國外的文獻發(fā)現(xiàn)：膽囊運動亢進是導(dǎo)致膽囊功能性疾病的重要原因[1， 4-5， 9]，其發(fā)病率高于低動力性膽道運動障礙[11]。對具有膽絞痛癥狀的膽囊運動亢進患者行膽囊切除術(shù)后，膽絞痛癥狀幾乎完全緩解。這一發(fā)現(xiàn)引起學(xué)者們對膽囊運動亢進的重視，但關(guān)于這種疾病的診斷和治療，目前仍存在爭議。為了更全面地理解和尋找膽囊功能性疾病的解決方案，有必要對膽囊運動亢進進行探索，本文將對這種疾病目前的研究現(xiàn)狀和進展作相關(guān)闡述。

1 流行病學(xué)

膽囊運動亢進作為膽道運動障礙中的一員，通常被視為一種排除性診斷，這類疾病十分罕見。然而，在美國，診斷為功能性膽囊疾病而行膽囊切除術(shù)的約占20%。在美國，膽道運動障礙的發(fā)病率為85/1 000 000，在美國以外的地區(qū)為25/1 000 000。1991年—2001年，美國膽道運動障礙的發(fā)病率有所增加，從43/1 000 000增加到89/1 000 000[12]。1997年—2010年，兒童膽道運動障礙的發(fā)病率急劇增加(700%)[13-14]。然而，我國關(guān)于膽道運動障礙的研究較少，臨床醫(yī)生對膽囊運動亢進的認(rèn)識不足，往往導(dǎo)致他們在工作中忽視本病的診斷。

2 發(fā)病機制和病理特點

2.1 發(fā)病機制 膽囊運動亢進誘發(fā)的腹痛可能與膽囊的劇烈收縮和異常排空有關(guān)[15]。其具體的發(fā)病機制目前仍不明確，但一般認(rèn)為可能與膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)分泌增加、CCK受體(CCKR)親和力增加或CCKR密度增加有關(guān)。CCK是調(diào)節(jié)膽囊運動的主要激素，由十二指腸和空腸上端黏液細(xì)胞合成。進食后，CCK分泌增加，通過血液循環(huán)與膽囊平滑肌和Oddi括約肌中1型CCK受體結(jié)合，二者特異性結(jié)合導(dǎo)致受體構(gòu)象發(fā)生改變，受體的第3個胞內(nèi)環(huán)暴露出來與Gq蛋白結(jié)合。Gα激活磷酸酯酶C，磷酸酯酶C促使二磷酸磷脂酰肌醇水解為三磷酸肌醇和二?；视?個第二信使。隨后三磷酸肌醇進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并介導(dǎo)儲存鈣的釋放，大量鈣的釋放進一步激活鈣調(diào)蛋白和肌球蛋白輕鏈激酶，引起膽囊的劇烈收縮，由二?；视图せ畹牡鞍准っ窩可能通過磷酸化參與膽囊收縮[16-17]。此外，CCK可促進膽囊神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，通過神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用，抑制Oddi括約肌階段性收縮，膽道壓力降低，膽囊和Oddi括約肌相互協(xié)調(diào)，促使膽汁排入十二指腸[17]。CCK的分泌增加、CCKR親和力增加和CCKR密度增加會通過上述通路導(dǎo)致膽囊運動亢進(圖1)。一些膽囊運動亢進患者在使用CCK受體拮抗劑后疼痛明顯減輕，這也證實CCK信號通路異常極可能是本病的發(fā)病機制。另有研究[17]表明，CCK水平越高，膽囊的收縮功能越強。膽囊運動亢進患者體內(nèi)CCK含量高低對于闡述這種疾病的機理尤其重要，但目前少有研究對膽囊運動亢進患者體內(nèi)CCK含量進行測定，而相關(guān)研究可能會更清楚地闡述膽囊運動亢進的病理生理學(xué)機制[15]。

2.2 病理學(xué) 膽囊持續(xù)而劇烈的收縮會導(dǎo)致膽道壓力顯著增高，從而導(dǎo)致黏膜損傷和慢性炎癥。為明確膽囊運動亢進患者病理學(xué)特征[11， 18],表1統(tǒng)計了近5年報道膽囊運動亢進患者病理特點的研究，在這些研究中，大多數(shù)患者在術(shù)前未見慢性膽囊炎的影像學(xué)征象，如膽囊壁增厚、膽囊萎縮等。但術(shù)后病檢顯示，90%的患者患有慢性膽囊炎。上述現(xiàn)象表明，長期慢性黏膜炎癥與高GBEF之間存在關(guān)聯(lián)[4]。

3 臨床表現(xiàn)與診斷流程

3.1 臨床表現(xiàn) 膽囊運動亢進作為膽道運動障礙中的一類，重點了解患者病史對于明確膽道運動障礙的診斷至關(guān)重要。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注患者疼痛的具體性質(zhì)與食物、排便情況、持續(xù)時間、一天中發(fā)作的時間以及是否與之前的治療存在關(guān)系。典型的“膽絞痛”是這類疾病的顯著特征[2， 20]，主要臨床表現(xiàn)包括餐后右上腹疼痛，并向左側(cè)腹部、背部或右肩胛骨放射；對脂肪類食物不耐受；疼痛常發(fā)生在夜間；腹脹；惡心和嘔吐。

3.2 診斷流程 膽囊運動亢進的診斷建立在膽道運動障礙的基礎(chǔ)之上，是一種排除性診斷。對于以反復(fù)上腹部(尤其是右上腹)疼痛就診的患者，應(yīng)首先考慮診斷為更常見、可能性更大的疾病，例如：惡性腫瘤、膽石癥或膽汁淤積、消化性潰瘍、慢性胰腺炎等(圖2)，通過實驗室檢查可以評估肝功能(ALT、AST、TBil)、尋找胰腺炎的證據(jù)(血清淀粉酶和脂肪酶)；通過腹部超聲可診斷膽結(jié)石或膽汁淤積；通過上消化道內(nèi)鏡檢查可以診斷消化系統(tǒng)疾?。浑m然CT通常用于評估急性腹痛的病因，但無法充分評估膽囊或膽道疾病。MRI的敏感性很高，但同時費用也很高，除非懷疑有惡性腫瘤或膽道梗阻，一般不作為主要檢查方式。排除上述可能的疾病后，則考慮診斷為膽道運動障礙。為了評估膽囊的運動功能，臨床上使用CCK-HIDA測量GBEF,GBEF>80%的患者則被定義為膽囊運動亢進(圖2)[3]。

圖1 膽囊運動亢進的信號通路

表1 膽囊運動亢進病理學(xué)特點

4 診斷性檢查

4.1 腹部超聲 腹部超聲作為膽囊運動亢進診斷過程中的主要診斷方式，其對膽石癥高度敏感(診斷率>90%)，超聲結(jié)果正?？陕氏扰懦懡Y(jié)石。但對于微小的、位于漏斗處的結(jié)石，腹部超聲仍難以發(fā)現(xiàn)，易誤診為膽囊功能性疾病[21]。內(nèi)窺鏡超聲檢查彌補了腹部超聲在此方面的不足，既增加了膽石的檢出率，又增加了對膽囊疾病的診斷敏感性[22]。

4.2 膽道閃爍顯像 根據(jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ，出現(xiàn)功能性膽絞痛的患者，應(yīng)考慮行CCK膽道閃爍現(xiàn)象/CCK-HIDA檢查[23]。99mTc標(biāo)記的亞氨酸二乙酸是該項檢查中最常用的放射性示蹤劑，該藥物可以被肝臟高度攝取，然后經(jīng)膽管排出[15, 24]。在接受檢查前，患者應(yīng)禁食4 h以上，避免CCK內(nèi)源性分泌引起的膽囊收縮，進而抑制放射性核素的吸收，從而導(dǎo)致假陽性結(jié)果[24]。同時給予受試者CCK類似物或脂肪粉以誘導(dǎo)膽囊收縮[8]。再使用大視野γ相機記錄，獲取連續(xù)顯像下的膽囊排空曲線[25]。GBEF指的是膽囊體積改變的百分比，反映膽囊的收縮功能。要想獲得準(zhǔn)確的GBEF，對CCK的輸注劑量和時間的標(biāo)準(zhǔn)量化變得尤其重要。經(jīng)過多方研究證實，國際專家組共識[26]建議最標(biāo)準(zhǔn)的方法是：以0.02 mcg/kg的速度輸注60 min，GBEF>38%是正常的。但反復(fù)測試發(fā)現(xiàn)，GBEF不是靜止的，其重復(fù)性不高，容易受到一些藥物影響，特別是影響Oddi括約肌功能的藥物，包括麻醉劑、硝酸鹽和鈣通道阻滯劑[8， 24， 27-30]。雖然目前普遍將GBEF作為評估膽囊排空功能的一項金標(biāo)準(zhǔn)，但Rose等[31]研究發(fā)現(xiàn)，53%的GBEF異?；颊咴谥匦聹y試后GBEF正常，GBEF的結(jié)果仍不穩(wěn)定。此外，一些基礎(chǔ)疾病(如肝硬化、糖尿病等)可能影響膽囊的動力，引起GBEF降低的假陰性結(jié)果。同理，是否也有一些疾病會造成GBEF升高(GBEF>80%)的假陽性結(jié)果，目前仍不明確。臨床醫(yī)生在診斷膽囊運動亢進時，不可單單依據(jù)GBEF，應(yīng)從大局出發(fā)，全面分析。

4.3 MRI 在臨床上，磁共振胰膽管成像(MRCP)可用于評估膽總管結(jié)石、膽道梗阻和膽道惡性腫瘤，但在評估膽囊功能時仍存在一定的局限性。釓塞酸增強MRI彌補了MRCP的不足，可以對膽囊管通暢性和膽囊運動功能進行評估[32-33]。在對疑似膽道運動障礙患者的研究[34-35]中，研究人員用釓塞酸增強MRI的肝膽期和肝膽閃爍顯像對疑似膽囊運動障礙患者的膽囊管通暢性和膽囊收縮性進行了評估，發(fā)現(xiàn)兩種方法得到的結(jié)果類似，從而證實釓塞酸增強MRI也可用于評估膽囊管通暢性和測量GBEF。但目前MRI應(yīng)用于膽囊功能性疾病的研究較少，仍需要大量高質(zhì)量研究來驗證其可行性。

5 鑒別診斷

膽囊運動亢進的診斷首先應(yīng)排除膽石癥等膽道器質(zhì)性疾病，其次可與其他引起類似癥狀的疾病相鑒別。如Oddi括約肌功能障礙、低動力性膽道運動障礙、功能性消化不良等。

5.1 膽結(jié)石 膽結(jié)石是引起膽絞痛最常見的原因，腹部超聲作為其首選診斷方式，檢出率可達90%。檢查中應(yīng)尤其注意一些容易被忽視的區(qū)域，如Hartmann囊等，避免漏診。如懷疑有難以發(fā)現(xiàn)的微小結(jié)石(<3 mm)和膽汁淤積,可以補充檢查內(nèi)鏡超聲和膽汁顯微鏡檢查輔助腹部超聲以明確膽石癥的診斷。

5.2 Oddi括約肌功能障礙(sphincter of oddi dysfunction，SOD)

膽道運動障礙主要包含膽囊及膽囊管運動障礙(gallbladder dyskinesia, GD)和SOD[36]，兩者臨床癥狀十分相似。膽囊運動亢進主要與膽管SOD相鑒別，關(guān)于膽管SOD的診斷，羅馬標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ中必要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：(1)膽道疼痛，(2)肝酶升高或膽管擴張，(3)無膽結(jié)石或者其他結(jié)構(gòu)異常；同時支持標(biāo)準(zhǔn)有：(1)淀粉酶/脂肪酶正常(2)Oddi括約肌測壓異常(3)肝膽顯像異常[2, 20]。 目前認(rèn)為Oddi括約肌測壓(sphincter of Oddi manometry, SOM)是SOD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[37-38]。但因其數(shù)據(jù)結(jié)果的不準(zhǔn)確性及測壓后嚴(yán)重的并發(fā)癥等影響，排除膽道結(jié)石后，不推薦使用SOM[39]。 因此，鑒別膽囊運動亢進和SOD更加困難，目前關(guān)于此方向的研究尚少。

5.3 低動力性膽道運動障礙 雖然膽囊運動亢進與低動力性膽道運動障礙屬于相對立的膽囊動力性疾病，但二者臨床癥狀相似，主要鑒別點在于兩者的膽囊排空分?jǐn)?shù)不同。對于低動力性膽道運動障礙，羅馬標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ認(rèn)為必要的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)膽道疼痛(2)無膽結(jié)石或者其他結(jié)構(gòu)異常；支持標(biāo)準(zhǔn)：(1)膽囊閃爍顯像低排空分?jǐn)?shù)(GBEF<35%)(2)正常肝酶、結(jié)合膽紅素和淀粉酶/脂肪酶。這類疾病目前是腹腔鏡膽囊切除術(shù)的公認(rèn)指征[2]。

5.4 功能性消化不良(functional dyspepsia, FD) FD是指具有與飲食相關(guān)的上腹部疼痛不適，偶伴惡心、嘔吐和飯后脹滿感等癥狀，使用目前的檢查手段未能發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍、糜爛、腫瘤，并排除返流性食管炎，肝、膽、胰疾病、腸易激綜合征及其他系統(tǒng)疾病的一組臨床癥侯群[40-41]。FD和膽囊運動亢進均為排除性診斷。兩者的鑒別主要取決于患者的癥狀特點[42]，F(xiàn)D患者常訴腹部輕微持續(xù)性疼痛，多在餐后加重，伴腹脹，每日發(fā)作或每次發(fā)作6 h以上[43]。

圖2 膽囊運動亢進患者的診斷流程

表2 腹腔鏡膽囊切除術(shù)對膽囊運動亢進患者的癥狀緩解情況

6 治療及預(yù)后

既往觀點認(rèn)為：膽囊及膽囊管運動障礙(gallbladder dyskinesia, GD)多指低動力性膽道運動障礙，其癥狀往往可以自愈，不建議早期干預(yù)[44]。自Dunn等[45]首次提出膽囊切除術(shù)治療低動力性膽道運動障礙的建議后，GD的治療開始傾向于手術(shù)干預(yù)。目前，GD已成為腹腔鏡膽囊切除術(shù)的明確指證[46-47]。對于膽囊運動亢進，具體治療方式還不明確。研究[2，19, 48-51]發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)能明顯改善膽囊運動亢進患者的相關(guān)癥狀，其緩解率甚至高于膽囊切除術(shù)對低動力性膽道運動障礙患者的緩解率，這表明膽囊運動亢進可能成為膽囊切除術(shù)的新指征(表2)。但目前仍不清楚的是為什么仍有高GBEF患者在膽囊切除術(shù)后癥狀沒有得到緩解，甚至復(fù)發(fā)加重，這可能提示其他的胃腸道疾病或多病因同時存在，也有可能是膽囊切除術(shù)對膽道動力系統(tǒng)的影響，以對Oddi括約肌功能影響最為常見。在對膽囊運動亢進患者的術(shù)后隨訪中，各研究的隨訪時長也不一致，以3個月～1年不等，對其治愈的標(biāo)準(zhǔn)目前沒有統(tǒng)一。鑒于該領(lǐng)域缺乏大量前瞻性研究數(shù)據(jù)，是否應(yīng)將膽囊運動亢進作為膽囊切除術(shù)的手術(shù)指征，仍具有爭議，對膽囊運動亢進患者的非手術(shù)治療研究仍然較少，中藥調(diào)理可能對這種功能性疾病的癥狀改善有良好的效果。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，在排除常見胃腸道疾病及肝外結(jié)石等器質(zhì)性疾病的情況下，患者如果出現(xiàn)典型的“膽絞痛”癥狀，應(yīng)考慮膽道運動障礙性疾病的可能，并及時評估患者膽囊功能。對于GBEF<35%的患者，手術(shù)治療可以明顯緩解這類患者的疼痛，而對于GBEF>80%的膽囊運動亢進的患者，其診斷和治療仍存在爭議，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指證，在保守治療無效的情況下，手術(shù)治療將是這類患者的選擇。而目前針對該疾病的診治仍需大量前瞻性、隨機對照研究來進行指導(dǎo)分析。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：梁文平負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；羅丹堃、劉博參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；薛東波、馬骉負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。