劉 靚， 劉江凱， 劉甜恬， 張建文， 張雅儒， 李冰倩

1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 鄭州 450000；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥(idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH)是指在無肝硬化、部分肝病致病因素和門靜脈血栓情況下引起的肝內(nèi)門靜脈高壓。其發(fā)病率在日本和印度較高，占門靜脈高壓癥的30%～40%，西方國家僅占3%～5%[1-2]。INCPH主要依靠排除性診斷，存在一定的局限性。不僅排除了早期無門靜脈高壓癥狀的階段，還排除了門靜脈血栓與該疾病共存的情況。且部分已知與疾病發(fā)展密切相關(guān)的肝病病因(如脂肪肝、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎)也被排除在外[3]。2017年，由歐洲肝病學(xué)會組織的肝血管病專家小組提議以“肝門-竇血管疾病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)”替代“INCPH”。相比之下，PSVD涵蓋范圍更廣，更有助于臨床診斷和治療。

1 病因?qū)W和發(fā)病機制

1.1 免疫紊亂 PSVD與多種免疫反應(yīng)相關(guān)，如重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、乳糜瀉和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[4]。但免疫誘發(fā)損傷的機制尚不清楚，可能與竇內(nèi)T淋巴細(xì)胞過度激活有關(guān)[5]。

1.2 感染 慢性腹部或腸道感染反復(fù)刺激門靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞形成微血栓，增加了肝內(nèi)門靜脈及分支阻塞的風(fēng)險[2]。HIV感染誘導(dǎo)的PSVD可能與加重腸道細(xì)菌感染、病毒或免疫介導(dǎo)的損傷有關(guān)[6]。

1.3 藥物因素 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物地達諾辛和司他夫定是結(jié)節(jié)性再生性增生發(fā)展過程中的獨立預(yù)測因素[7]，在出現(xiàn)門靜脈高壓前停用，可明顯減緩疾病進程。硫唑嘌呤、奧沙利鉑等藥物也被證實與PSVD的發(fā)展有關(guān)[3, 8]，但僅表現(xiàn)在很少一部分患者中。

1.4 血栓前狀態(tài)或血液性疾病 在PSVD發(fā)生前或者形成過程中常出現(xiàn)血栓前狀態(tài)或血小板聚集，導(dǎo)致門靜脈及分支血栓反復(fù)形成，進一步損傷或阻塞血竇和門靜脈。研究[4, 9]表明，在骨髓增生性腫瘤、球形紅細(xì)胞增多癥、再生障礙性貧血等血液性疾病的患者中發(fā)生PSVD風(fēng)險較高，進一步證實了高凝狀態(tài)的患者有更高的發(fā)病率。

1.5 家族性遺傳 目前已有多例PSVD呈家族集群性的報道，且與多種先天性綜合征和遺傳性疾病有關(guān)，如端粒酶復(fù)合體基因突變、特納綜合征、家族性閉塞性門靜脈病變和囊性纖維化[3]。在對患有PSVD的家族進行全外顯子組測序過程中，發(fā)現(xiàn)大多與特定的人類白細(xì)胞抗原單倍型有關(guān)，其中KCNN3基因為常染色體顯性遺傳，DGUOK基因為常染色體隱性遺傳[10-11]。

1.6 代謝性因素 脂肪性肝病也會引起PSVD，且與脂肪變性的程度有關(guān)。在沒有門靜脈高壓的情況下，脂肪變性肝臟標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的PSVD明顯比偶然活檢中發(fā)現(xiàn)更多見[12]。氣球樣變的脂肪肝細(xì)胞在縮小肝竇的同時損傷了內(nèi)皮細(xì)胞，減弱了對肝星狀細(xì)胞的抑制且阻礙了肝竇血流，進一步加速了炎癥、纖維化和新血管的形成[13]。此外，肥胖和糖尿病也是誘發(fā)門靜脈高壓的獨立相關(guān)因素[14]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 無門靜脈高壓的PSVD患者 大多數(shù)PSVD患者在診斷時并無癥狀，多表現(xiàn)肝功能正?；蜉p度受損。在1200多例不明原因肝功能異常患者中，15%～20%的患者發(fā)現(xiàn)了與INCPH相關(guān)的組織學(xué)病變，但并無門靜脈高壓表現(xiàn)[15]，可能是處于門靜脈高壓的癥狀前階段或本就無門靜脈高壓。因此，即使是在無門靜脈高壓的情況下，不明原因的肝功能異常在排除肝硬化等相關(guān)因素后應(yīng)懷疑PSVD。

2.2 有門靜脈高壓的PSVD患者 臨床表現(xiàn)可從無癥狀到嚴(yán)重不等。其中約一半的患者表現(xiàn)為脾腫大、靜脈曲張，20%～50%的患者出現(xiàn)腹水，僅少部分出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征和肝肺綜合征[16]。研究[17]顯示，具有門靜脈高壓特定癥狀的患者3年內(nèi)失代償發(fā)生率為11.2%，而具有非特定癥狀或無癥狀的患者并未發(fā)現(xiàn)進入失代償期。

2.3 有肝外疾病的PSVD患者 當(dāng)PSVD患者存在肝外疾病、腹水或血清肌酐升高時，行外科手術(shù)和出現(xiàn)并發(fā)癥的概率也會隨之升高[18]。這可能與異常激活的凝血機制或血栓形成、血管重塑障礙及免疫細(xì)胞的內(nèi)皮損傷有關(guān)。此外，部分PSVD患者常并發(fā)肝外門靜脈血栓阻塞中央靜脈誘發(fā)門靜脈高壓，肝臟合成功能亦會隨之下降[19]。

3 檢查

3.1 實驗室檢查 大多數(shù)PSVD患者的血清白蛋白和血清膽紅素水平在正常范圍內(nèi)，僅凝血酶原和因子Ⅴ水平輕度降低，部分因脾功能亢進或凝血異常而繼發(fā)血小板減少癥。僅當(dāng)伴有門靜脈性膽道病、靜脈破裂出血等嚴(yán)重并發(fā)癥時才會出現(xiàn)不同程度的肝功能異常、凝血因子紊亂[20]。與肝硬化患者相比，貧血在PSVD患者中更為常見，常與靜脈曲張出血、缺鐵和脾功能亢進有關(guān)，其中女性多表現(xiàn)為白細(xì)胞減少和貧血，而男性多表現(xiàn)為輕度血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素異常[21]。

3.2 影像學(xué)檢查 (1)多普勒超聲是診斷PSVD的首選。除了顯示肝臟形態(tài)、回聲結(jié)構(gòu)改變及門靜脈高壓的征象之外，還可排除一些診斷之外的疾病，如先天性肝纖維化、結(jié)節(jié)病和血吸蟲病等。有門靜脈高壓的PSVD患者其影像學(xué)常表現(xiàn)為脾腫大、門靜脈管壁出現(xiàn)不典型增厚(>3 mm)、門靜脈周圍纖維化呈“枯樹樣”改變[22]。(2)CT在評估血管及血流灌注異常方面較多普勒超聲更具優(yōu)勢。肝內(nèi)門靜脈常表現(xiàn)為閉塞性血栓形成、海綿樣變性、管徑變小以及分支缺如等，部分患者會出現(xiàn)局灶性結(jié)節(jié)增生、灌注異常和自發(fā)分流[23]。長期的灌注不足導(dǎo)致包膜下實質(zhì)萎縮，肝臟出現(xiàn)不均勻強化，表面呈不規(guī)則改變。因此，當(dāng)出現(xiàn)肝尾狀葉肥大伴第Ⅳ肝段合并周圍肝臟區(qū)域萎縮時，往往提示有PSVD或門靜脈血栓[24]。(3)增強CT和MRI可用于評估門靜脈系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和潛在的門體側(cè)支，其特征性表現(xiàn)為延遲期門靜脈壁增厚、沿門靜脈分布的低強化區(qū)。T2加權(quán)圖像常顯示為肝內(nèi)門靜脈周圍高信號，可能與門靜脈纖維化、異常血管增生有關(guān)[23]。(4)瞬時彈性成像有助于PSVD與肝硬化患者相鑒別。與肝硬化門靜脈高壓患者(20 kPa)相比，PSVD患者肝硬度測量值(LSM<10 kPa)顯著較低，脾/肝硬度值(SSM/LSM)顯著較高[25]。此外，剪切波彈性成像作為一種新型超聲診斷技術(shù)，不僅能夠定位病變部位，還可將LSM和SSM轉(zhuǎn)化為實時彩色圖像[26]。

3.3 肝靜脈壓力梯度(HVPG)測量 血流動力學(xué)可用于間接評估門靜脈高壓的嚴(yán)重程度。HVPG值在肝硬化[(17.0±3.0) mmHg]患者中明顯升高，而在有門靜脈高壓的PSVD[(7.8±3.6) mmHg]患者中僅表現(xiàn)為正常或輕度升高[27]。原因是HVPG測量的是肝靜脈楔壓力而非門靜脈壓力本身，不能準(zhǔn)確反映其門靜脈高壓的實際程度，但在肝硬化中是等效的。在排除門靜脈血栓后，若HVPG值低于門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的閾值(10 mmHg)，則可增加對PSVD的懷疑[28]。另外，脾臟大小的動態(tài)變化也與門靜脈壓力升高相關(guān)，有望成為HVPG的替代指標(biāo)[29]。

3.4 代謝學(xué)檢查 代謝學(xué)檢查也表現(xiàn)出潛在的診斷價值。Seijo等[30]根據(jù)血漿代謝譜不僅準(zhǔn)確診斷了88%具有門靜脈高壓的PSVD患者，還可鑒別健康人、有門靜脈高壓的PSVD和肝硬化患者。但高成本和缺乏外部驗證限制了其在臨床實踐中的應(yīng)用，且納入的患者都有門靜脈高壓癥，還需要進一步探討其在無門靜脈高壓癥患者中的診斷價值。

3.5 組織病理學(xué)檢查

3.5.1 特異性組織學(xué)特征 (1)閉塞性門靜脈病變是導(dǎo)致門靜脈血流阻力增加和持續(xù)性竇前門靜脈高壓的起因。主要特征是肝內(nèi)中小門靜脈分支管壁纖維化和增厚、管腔狹窄或閉塞、靜脈缺如[3, 31]。常呈不規(guī)則狀分布，且隨疾病階段而變化，在肝活檢中可能會遺漏或難以辨認(rèn)。(2)結(jié)節(jié)性再生性增生是肝內(nèi)微循環(huán)障礙和肝實質(zhì)血流灌注異常的結(jié)果。多為正常肝小葉被以匯管區(qū)為中心的增生肝細(xì)胞結(jié)節(jié)所替代，周圍被受壓的萎縮肝細(xì)胞和竇腔所包圍，但沒有明顯的纖維化[3, 32]。通常為小結(jié)節(jié)，且邊界不清。只有通過彈力纖維染色才能作出準(zhǔn)確診斷。(3)不完全性間隔肝硬化的特征是存在不完全、薄、穿孔或盲端的纖維間隔分離殘存的結(jié)節(jié)，纖維束從匯管區(qū)延伸至肝實質(zhì)，但不與其他匯管區(qū)或中央靜脈區(qū)相連[33]。

3.5.2 非特異性組織學(xué)特征 主要包括門靜脈系統(tǒng)異常(動脈、門靜脈周圍血管及異常血管增生或擴張)、結(jié)構(gòu)紊亂(門靜脈、中央靜脈的不規(guī)則分布)、非帶狀竇擴張、輕度竇周纖維化。通常門靜脈管腔呈程度不一的狹窄、閉塞，門靜脈旁血管分流，匯管區(qū)異常增生或擴張的薄壁血管直接突入周圍肝實質(zhì)。包膜下實質(zhì)塌陷，萎縮的肝細(xì)胞伴局灶性結(jié)節(jié)性增生和竇狀擴張，最終出現(xiàn)竇周纖維化[27]。

4 診斷及鑒別診斷

PSVD的診斷主要依靠肝組織活檢與非侵入性式技術(shù)相結(jié)合的方式。歐洲肝病學(xué)會組織的肝血管病興趣小組及Baveno Ⅶ共識均提出了PSVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3, 34]。(1)在排除肝硬化和引起門靜脈高壓的其他原因后，保證肝活檢組織長度≥2 cm、結(jié)構(gòu)完整的匯管區(qū)≥10個的同時，滿足以下3個條件之一：①至少有1個門靜脈高壓癥的特異性征象(胃、食管或異位靜脈曲張、門體側(cè)支循環(huán)建立、門靜脈高壓引起的消化道出血)；②至少1種PSVD的特定組織學(xué)征象(閉塞性門靜脈病、結(jié)節(jié)性再生性增生、不完全性間隔肝硬化)；③至少有1個門靜脈高壓的非特異性征象(腹水、血小板計數(shù)<15萬/mm3、脾最長軸≥13 cm)，且至少有1個PSVD的非特異性組織學(xué)征象(門靜脈系統(tǒng)異常、門靜脈和中央靜脈的不規(guī)則分布、非帶狀肝竇擴張、輕度竇周纖維化)。(2)盡管組織形態(tài)學(xué)重疊，仍排除在PSVD之外的情況：骨髓移植史、布-加綜合征、肝活檢顯示肝血吸蟲病、心力衰竭或Fontan手術(shù)、Abernethy畸形、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥、慢性膽汁淤積性病、浸潤性肝癌、結(jié)節(jié)病、先天性肝纖維化。

5 治療及預(yù)防

目前，PSVD的治療尚無規(guī)范化的指南管理。建議對無門靜脈高壓的PSVD患者進行定期隨訪，對有門靜脈高壓的PSVD患者遵循肝硬化指南進行管理[3, 34]。需全面評估，不可一概而論。主要包括以下幾個方面。

5.1 抗凝 研究[35]顯示在發(fā)生急性門靜脈血栓時聯(lián)合抗凝治療，半數(shù)的PSVD患者出現(xiàn)了門靜脈再通。早期開始抗凝治療雖能阻止血栓進展并有助于再通，但目前仍不建議常規(guī)預(yù)防性使用抗凝劑，因為停止抗凝后可能會再次形成血栓，甚至是加大出血的風(fēng)險[3, 34]。只有存在高風(fēng)險血栓前狀態(tài)或門靜脈血栓的患者才考慮長期抗凝。門靜脈血栓形成時大多無癥狀，如果出現(xiàn)腹痛，應(yīng)立即進行多普勒超聲或橫斷面成像以排除內(nèi)臟靜脈血栓形成[34]。在沒有肝硬化的情況下，近期形成的血栓自發(fā)再通的可能性較小。因此，在確認(rèn)診斷時應(yīng)立即以治療劑量開始抗凝治療，并在連續(xù)服用6個月后再次評估門靜脈血栓的再通情況。此外，應(yīng)對PSVD和具有門靜脈高壓跡象的患者每半年進行1次多普勒超聲篩查，以便早期干預(yù)治療[3,19]。

5.2 藥物治療聯(lián)合內(nèi)鏡下止血 主要治療原則在于止血，恢復(fù)血容量，降低門靜脈高壓及防治并發(fā)癥。對于中重度靜脈曲張患者可采用非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡下治療(套扎或硬化)；對于急性靜脈曲張出血患者需盡早使用血管活性藥物(生長抑素、奧曲肽等)并進行內(nèi)鏡下止血，必要時行手術(shù)治療。早期治療不僅能降低門靜脈壓力和血流動力學(xué)應(yīng)激，還能避免腸系膜靜脈血栓形成及后遺癥。故對疑似有門靜脈高壓癥的患者，應(yīng)盡早內(nèi)鏡下評估靜脈曲張的程度和范圍并進行隨訪。與肝硬化患者相比，有門靜脈高壓的PSVD患者其靜脈曲張發(fā)生率更高，進展更快，出血更頻繁[17]，但死亡率更低。這可能與其肝功能保持良好有關(guān)。因此，在參考肝硬化指南的同時應(yīng)考慮PSVD患者的門靜脈高壓自然史，不能簡單地通過觀察肝硬化患者而作出診斷及治療。

5.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) TIPS是靜脈曲張出血藥物及內(nèi)鏡治療失敗后的首選，也是治療門靜脈高壓嚴(yán)重并發(fā)癥的有效方式。與肝功能相似的肝硬化患者相比，TIPS治療PSVD患者靜脈曲張破裂出血的并發(fā)癥較少，死亡率較低[36]。TIPS聯(lián)合脾切除及賁門周圍血管離斷術(shù)較內(nèi)鏡治療聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑在治療靜脈出血方面更有效，但存活率無顯著差異[37]。嚴(yán)重并發(fā)癥及腎衰竭[肌酐>100 μmol/L(1.13 mg/dL)]是TIPS術(shù)后生存率不良的獨立危險因素[38]。故在行TIPS前應(yīng)考慮可能對術(shù)后結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響的潛在/相關(guān)條件。

5.4 近端脾腎分流術(shù)(PSRS) PSRS能有效改善門靜脈循環(huán)，控制胃底靜脈曲張出血，糾正脾功能亢進[39]；聯(lián)合改良的Sugiura技術(shù)(從腹部進行胃-食管斷流術(shù))可顯著減少再出血，且無并發(fā)癥[40]。然而目前相關(guān)研究樣本量較少，還需進一步驗證其有效性及安全性。

5.5 脾切除術(shù)或脾栓塞術(shù) 脾栓塞術(shù)不僅能有效增加白細(xì)胞、血小板計數(shù)，還能降低食管胃底靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率[41]。大多數(shù)脾腫大患者可不予以治療，當(dāng)出現(xiàn)巨脾、嚴(yán)重脾功能亢進和血小板減少時，建議行脾栓塞術(shù)或脾切除術(shù)。

5.6 肝移植 在無相關(guān)條件禁忌證的情況下，PSVD肝移植適應(yīng)證應(yīng)與肝硬化相同，如難以控制的門靜脈高壓癥、進展期肝功能衰竭等。盡管相關(guān)病例報道較少，但肝移植術(shù)后患者預(yù)后良好且少見復(fù)發(fā)[42]。

6 小結(jié)

近年來有關(guān)PSVD的研究取得了一定的進展，但因其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)征象與肝硬化相似，常被誤診為隱源性肝硬化。用于區(qū)分PSVD和肝硬化的非侵入性方法，如瞬時彈性成像、HVPG測量和代謝學(xué)分析，在疾病早期預(yù)防和鑒別診斷方面已初步顯示出優(yōu)勢，但在廣泛臨床應(yīng)用前還需進一步驗證。對疑似PSVD的患者，常建議進行肝組織活檢。該病主要依賴于細(xì)微組織形態(tài)學(xué)特征進行診斷，易受觀察者主觀差異的影響，因此還需進一步考慮不同原因組織學(xué)損傷的臨界范圍以及確認(rèn)診斷時最細(xì)微的組織學(xué)變化。如何識別具有發(fā)生PSVD風(fēng)險的患者并與其他疾病進行鑒別也是臨床面臨的難題之一。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉靚負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；劉甜恬、張建文負(fù)責(zé)資料分析，整理文獻；張雅儒、李冰倩負(fù)責(zé)框架結(jié)構(gòu)設(shè)計，修改參考文獻；劉江凱負(fù)責(zé)修改論文，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。