涂芷馨， 黃劍潔， 王 妍， 馬 博， 韓雨金， 郭 亮， 溫曉玉， 金清龍

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝病科， 長(zhǎng)春 130021

HCV是一種嗜肝及嗜淋巴病毒，多項(xiàng)流行病學(xué)研究[1-4]表明，HCV陽(yáng)性患者彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)患病率高于HCV陰性患者。本文報(bào)道1例丙型肝炎合并DLBCL病例，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該合并癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療。

1 病例資料

患者男性，72歲，因“丙型肝炎病原學(xué)陽(yáng)性40余年，發(fā)現(xiàn)肝占位5年余”于2019年3月11日來(lái)本院就診?；颊?0余年前體檢發(fā)現(xiàn)丙型肝炎抗體陽(yáng)性，未系統(tǒng)治療。5年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，就診于北京某醫(yī)院行相關(guān)檢查后確診為“原發(fā)性肝癌”，行2次肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，后定期復(fù)查，于長(zhǎng)春市某醫(yī)院行2次肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，先后4次于本院行肝臟射頻消融術(shù)，為進(jìn)一步診治，門(mén)診以“肝占位”收入本科。既往史：高血壓病史20余年、糖尿病史20余年，無(wú)其他特殊病史。查體：皮膚、鞏膜無(wú)黃染，未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣，撲翼樣震顫陰性，腹部平坦，未見(jiàn)腹壁靜脈曲張，全腹軟，無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及。右側(cè)腹股溝區(qū)可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，直徑約2 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)差，界限不清，有壓痛，表面皮膚無(wú)紅腫、破潰，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫。血常規(guī)未見(jiàn)異常；肝功能：AST 50.2 U/L，GGT 61.9 U/L；腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶31.69 ng/mL， AFP 55.30 ng/mL；免疫五項(xiàng)：IgG 18.10 g/L；乳酸脫氫酶 418 U/L；血沉 20 mm/h；丙型肝炎抗體 29.300 S/CO；HCV定量 4.83×106IU/mL。體表包塊彩超：右側(cè)腹股溝異常淋巴結(jié)腫大。磁共振骨盆平掃：雙側(cè)髂內(nèi)外血管旁、腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。磁共振肝膽脾平掃+增強(qiáng)+彌散：(1)肝硬化、少量腹水、門(mén)靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開(kāi)放；(2)符合肝臟占位性病變局部治療后改變，其中肝右葉后段病灶邊緣異常強(qiáng)化，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，較前(2018-12-07)病灶體積增大；(3)腹腔內(nèi)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)顯示?？紤]該患者肝癌復(fù)發(fā)，與患者及家屬溝通后，于3月22日行肝臟射頻消融治療，過(guò)程順利，術(shù)后予以保肝、抑酸、對(duì)癥支持治療。該患者右側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)異常腫大，PET-CT檢查示：雙側(cè)髂血管旁、雙側(cè)盆壁、雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增大伴代謝增高，考慮惡性，淋巴瘤可能性大?；颊呒凹覍僦橥夂笥?月19日行右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切開(kāi)活檢術(shù)，病理診斷：非霍奇金惡性淋巴瘤(圖1a、b)，WHO分類(lèi)：DLBCL(非特殊型)non-GCB亞型。免疫組化示：Ki-67(+40%)(圖1c)，CD20(+)(圖1d)，PAX-5(+)，CD79α(+)，CD3(-)，CD43(-)，Bcl-2(+50%)，CD5(-)，CD10(-)，Bcl-6(+)，MUM-1(+)，CD21(+)，Cyclin D1(-)，c-Myc(+20%)，CD30(-)，ALK(-)，CD23(+)，P53(+10%)，LCA(+)，CK-pan(-)，未行HCV標(biāo)志物檢查。原位雜交示：EBER(-)。綜上，臨床診斷為丙型肝炎肝硬化失代償期合并腹水、原發(fā)性肝癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)-DLBCL。完成R-CHOP方案化療4個(gè)療程，應(yīng)于全部6個(gè)療程后行PET-CT檢查評(píng)估療效，但患者最終因無(wú)法忍受化療副作用而未接受第5個(gè)療程治療。

2 討論

一項(xiàng)流行病學(xué)研究[5]表明，全球HCV感染率約為2.5%，其中整個(gè)亞洲大陸的HCV流行率約為2.8%，2005年—2022年，HCV的流行率已經(jīng)呈下降趨勢(shì)，這可能與新的直接抗病毒藥物(DAA)有關(guān)，但這種下降主要出現(xiàn)在高收入地區(qū)，而一些低收入地區(qū)如中非和中亞則出現(xiàn)了HCV流行率的大幅增長(zhǎng)。HCV感染可有諸多肝外表現(xiàn)，研究[6]表明，多達(dá)62%的丙型肝炎患者有至少一種肝外表現(xiàn)。由于HCV可以同時(shí)感染肝細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，因此淋巴瘤等淋巴增生性疾病與HCV的感染關(guān)聯(lián)較為密切[1]。

注：a，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂易見(jiàn)，可見(jiàn)明顯的核仁(HE染色，×200)；b，較多的核分裂可見(jiàn)淡染核仁居中的免疫母細(xì)胞(HE染色，×400)；c，Ki-67陽(yáng)性(免疫組化，×200)；d，CD20陽(yáng)性(免疫組化，×200)。

先前已經(jīng)有許多研究闡述了HCV感染與DLBCL的關(guān)系。一項(xiàng)Meta分析[2]表明，HCV感染可能使患者發(fā)展為NHL的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，在HCV流行率較高的地區(qū)，HCV感染繼發(fā)NHL的比例可能為10%～15%。一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究[3]證實(shí)了HCV感染和NHL及特定的B細(xì)胞型NHL亞型(DLBCL、邊緣區(qū)淋巴瘤和淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤)之間的密切關(guān)系。B細(xì)胞型NHL患者的HCV感染率高于普通人群，這提示HCV感染在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用[4]。

HCV是一種單股正鏈RNA病毒，在其復(fù)制周期中沒(méi)有DNA中間體，也不包含明顯的致癌基因。HCV感染與NHL之間的聯(lián)系尚不明確，目前普遍被接受的有3種機(jī)制：(1)HCV抗原和細(xì)胞因子對(duì)B淋巴細(xì)胞的持續(xù)外部刺激導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞增殖，這與胃MALT淋巴瘤中的幽門(mén)螺旋桿菌的作用機(jī)制類(lèi)似；(2)HCV胞內(nèi)病毒蛋白介導(dǎo)的致癌效應(yīng)直接轉(zhuǎn)化B淋巴細(xì)胞，這種轉(zhuǎn)化可能獨(dú)立于(1)中所述慢性抗原刺激而發(fā)生；(3)此外，一些其他的相關(guān)因素，如額外的基因組改變及宿主遺傳因素等也在HCV感染相關(guān)的B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中起到重要作用。這幾種機(jī)制可能單獨(dú)或聯(lián)合作用于HCV感染相關(guān)NHL的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[7-10]。

HCV陽(yáng)性患者的DLBCL通常發(fā)生在長(zhǎng)期感染之后[11]。與HCV陰性的DLBCL患者相比，合并HCV感染的患者通常年齡更大，結(jié)外受累(尤其是脾和肝臟)更常見(jiàn)，乳酸脫氫酶更高，以及較高的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)[10-12]。乳酸脫氫酶是IPI的主要指標(biāo)，在HCV陽(yáng)性患者中應(yīng)用IPI評(píng)估預(yù)后可能存在偏差，意大利Linfomi基金會(huì)構(gòu)建了一個(gè)新的HCV相關(guān)DLBCL預(yù)后系統(tǒng)“HCV預(yù)后評(píng)分”，提示ECOG評(píng)分≥2、血清白蛋白<3.5 g/dL、HCV RNA>1000×103IU/mL的患者預(yù)后不良，這一評(píng)分優(yōu)于IPI[10， 13]。由于淋巴瘤患者的免疫功能受到抑制，其抗-HCV抗體可能為陰性，與其他患者相比，更需要監(jiān)測(cè)HCV RNA水平，以便及早發(fā)現(xiàn)這種可能的感染，并避免化療可能引發(fā)的病毒再激活[12]。對(duì)于已經(jīng)使用DAA達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的HCV患者，仍有發(fā)展為DLBCL的風(fēng)險(xiǎn)[14]，此類(lèi)患者在診斷為DLBCL時(shí)，若有肝功能異常，應(yīng)篩查HCV RNA[15]。

對(duì)于HCV感染合并DLBCL患者的最佳治療方案應(yīng)綜合考慮多方面因素。若腫瘤負(fù)荷較大、病程進(jìn)展較快、存在較重的腫瘤相關(guān)癥狀，則應(yīng)首先考慮化療，當(dāng)淋巴瘤得到緩解時(shí)，應(yīng)考慮行抗病毒治療[7， 10， 13， 16]；若腫瘤負(fù)荷較低、病程進(jìn)展緩慢、腫瘤相關(guān)癥狀較輕，則可考慮先行抗病毒治療，部分患者可達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)及血液學(xué)應(yīng)答[2， 7， 15-17]。目前對(duì)于DLBCL的治療中，R-CHOP方案是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但有部分研究[7， 10]報(bào)道利妥昔單抗可能會(huì)增加肝毒性，有利于HCV再激活。因此，在開(kāi)始化療前，應(yīng)充分告知患者其有更高的HCV再激活風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)測(cè)肝功能，并在治療前篩查HCV RNA水平，治療過(guò)程中當(dāng)肝功能發(fā)生改變時(shí)應(yīng)重新評(píng)估HCV RNA水平，以除外HCV再激活所致肝損傷[7， 10]。DAA目前是HCV感染的一線(xiàn)治療方法，在95%以上的患者中產(chǎn)生完全病毒學(xué)應(yīng)答，基于DAA的抗病毒治療在HCV陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤中顯示了很好的療效，應(yīng)作為治療手段的一部分加以整合，與化療同時(shí)應(yīng)用DAA抗病毒治療的新方案的安全性及有效性還需在臨床對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估[7， 11]。HCV相關(guān)DLBCL的治療應(yīng)采用多學(xué)科合作的方法，由肝病科醫(yī)生和血液科醫(yī)生共同合作選擇最佳個(gè)體化治療方案[10]。

本例患者診斷丙型肝炎40余年，未行抗病毒治療，此次入院后發(fā)現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)腫大，行病理活檢，診斷為DLBCL，該患者5年前診斷為原發(fā)性肝癌，有較大的時(shí)間窗，考慮該患者原發(fā)性肝癌與DLBCL為兩個(gè)獨(dú)立疾病。該患者腫瘤負(fù)荷較重，首先予以R-CHOP化療，由于其HCV載量較高，應(yīng)在淋巴瘤得到緩解后考慮行抗病毒治療，但該患者最終因無(wú)法耐受化療相關(guān)副作用而未繼續(xù)接受治療，不能提供完整的治療相關(guān)信息。在該患者的整個(gè)診治過(guò)程中存在諸多遺憾。首先，該患者病程較長(zhǎng)，病程中HCV RNA持續(xù)在較高水平，但一直未行抗病毒治療，這對(duì)于該患者肝癌的多次復(fù)發(fā)及DLBCL的發(fā)生發(fā)展都是巨大隱患；其次，在對(duì)該患者淋巴結(jié)行免疫組化時(shí)，未行HCV標(biāo)志物檢查，這為將該患者HCV感染與DLBCL相聯(lián)系增加了阻礙；最后，在該患者的治療過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)患溝通，以增強(qiáng)患者的依從性，在患者不能耐受R-CHOP方案時(shí)，應(yīng)充分與患者溝通，調(diào)整治療方案，可應(yīng)用劑量減少的R-CHOP方案，如R-mini-CHOP方案，治療前短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能改善治療相關(guān)副作用[18]，若該患者應(yīng)用傳統(tǒng)方案療效欠佳，可考慮改用嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T cells)療法[19]。目前尚缺乏HCV相關(guān)DLBCL治療和隨訪(fǎng)的充分?jǐn)?shù)據(jù)，通過(guò)分享此次病例報(bào)道及文獻(xiàn)回顧，希望可以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的重視。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：涂芷馨、溫曉玉、金清龍負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；涂芷馨、郭亮參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；黃劍潔、王妍、馬博、韓雨金負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。