耿碧竹,陳繼正,史翱宇,趙參軍,鄭 瑾

(空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院,陜西 西安 710038)

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，2018年全球癌癥統(tǒng)計報告中指出肺癌的發(fā)病率及死亡率均居我國乃至全球大多數(shù)國家的首位[1]。肺癌常分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，其中約有80%～85%的肺癌患者經(jīng)病理學或細胞學診斷為NSCLC[2]。早期肺癌仍以手術為主要治療方式，但大多數(shù)患者在就診時已發(fā)展至晚期，從而錯過最佳手術機會，只能通過放療、化療、免疫、靶向等方法進行治療，其5年生存率僅為17.7%[3]。目前臨床上針對中晚期NSCLC的化療、靶向、免疫等抗腫瘤治療藥物的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)研究開展得如火如荼，且指導著肺癌診療指南。雖然RCT研究證據(jù)被認為是證據(jù)等級最高的臨床循證研究證據(jù)，但其也存在一定的局限性。RCT試驗具有嚴謹?shù)脑囼炘O計及嚴格的納入、排除標準，內(nèi)部效度高，偏倚性小；但在臨床實際應用過程中，由于其“理想”狀態(tài)，常因樣本量小、代表性不佳、干預措施與臨床實際用藥不一致等不足，外部效度不高[4]。

真實世界研究(real world study, RWS)不同于RCT研究中的“理想”醫(yī)療環(huán)境，其是基于臨床實際診療過程，強調(diào)綜合利用多種數(shù)據(jù)，評價某種干預措施對患者診斷、治療及預后等多方面真實影響的研究，證據(jù)資源豐富、研究樣本量大、外部真實性好[5]。RWS的概念由Kaplan等于1993年首次提出[6]，近10年來隨著醫(yī)療環(huán)境改變、臨床試驗成本增加、醫(yī)療大數(shù)據(jù)時代的到來等因素，RWS逐漸進入臨床研究者的視野，越來越多的RWS證據(jù)報道為臨床治療提供了寶貴的經(jīng)驗。RWS在惡性腫瘤方面的研究仍處于起步階段，根據(jù)Clinical Trials注冊信息，截至2020年12月20日，全球已經(jīng)或正在開展1 700多項RWS，與腫瘤相關研究251項，NSCLC位于前5位。本文圍繞RWS現(xiàn)狀，RWS情況下NSCLC患者中、西醫(yī)診療進展等方面進行闡述，冀為NSCLC臨床循證研究提供參考依據(jù)。

1 真實世界研究現(xiàn)狀

RWS是指真實醫(yī)療環(huán)境下收集患者的健康狀況數(shù)據(jù)，通過系統(tǒng)分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據(jù)。其涵蓋內(nèi)容廣泛，不僅可以用于臨床醫(yī)療決策，而且用于指導藥物、器械上市及上市后的再評價等。

1.1真實世界研究相關政策 RWS 最早于1993年提出，隨著美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)一系列文件的出臺及循證醫(yī)學的發(fā)展，推動其逐漸成為醫(yī)學研究領域的焦點。2016年美國頒布的《21世紀治療法案》中提出重視真實世界證據(jù)(Real World Evidence, RWE)，并將RWE納入醫(yī)療產(chǎn)品審批程序中[7]。同年FDA工作人員于《The New England Journal of Medicine》上闡述了對RWE的看法[6]。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布了《采用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策》正式文件[8]，使人們開始重視RWE在醫(yī)療器械監(jiān)管過程中的應用價值。隨后《真實世界證據(jù)方案框架》的發(fā)布，為藥品監(jiān)管審評中應用RWE提供了依據(jù)[9]。2019年，F(xiàn)DA又頒布了《用真實世界的數(shù)據(jù)和真實世界的證據(jù)向FDA提交藥品和生物制品文件》指導草案[10]，該草案鼓勵在研究新藥申請、新藥申請和生物制品許可證申請的提交中使用RWE。我國RWS起步尚晚，多集中在中醫(yī)藥的研究領域。隨著RWS的研究不斷深入，一些標準及規(guī)范也相應出臺。2017年，劉保延教授等結合我國實際情況及RWS特點，提出了《中醫(yī)藥真實世界臨床研究技術規(guī)范》團體標準，其中包含研究方案設計、信息采集及分析、質(zhì)量監(jiān)控及數(shù)據(jù)共享等多個環(huán)節(jié)，為構建中醫(yī)藥RWS提供了參考依據(jù)[11]。隨后《中成藥臨床安全性監(jiān)測總結報告規(guī)范》[12]的發(fā)布完善了中成藥臨床安全性監(jiān)測研究的規(guī)范，推動了中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。2018年由謝琪教授等起草的《中醫(yī)真實世界數(shù)據(jù)采集操作規(guī)范》[13]中提出在中醫(yī)診療實際環(huán)境下開展RWS，進行數(shù)據(jù)采集的操作規(guī)程與技術要求。同年，一些學術組織也發(fā)布了《中國臨床醫(yī)學RWS施行規(guī)范》《RWS實踐專家共識》等相關規(guī)范[14]。2019年起我國藥品監(jiān)督管理局相繼出臺了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》[15]《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則(征求意見稿)》[16]和《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》[17]，為我國藥物研發(fā)及醫(yī)療器械監(jiān)管等方面提供指導。此外，日本等國家也開始關注并探索RWS[18-20]。

1.2真實世界的研究類型 RWS并不是新的研究類型，其既包括隊列研究、個案報告、注冊登記研究、(巢式)病例對照研究、橫斷面研究等觀察性研究，也包括臨床對照試驗、實效性臨床試驗研究等試驗性研究，其中證據(jù)等級最高的為前瞻性、回顧性隊列(注冊登記)研究和實效性臨床試驗[4]。隊列研究是將特定人群按照是否暴露于危險因素或暴露程度進行分組，觀察并對比各組間差異，從而判斷該因素與結局之間是否存在因果關系。如Kosiborod等[21]回顧性收集了來自美國、挪威、丹麥等6個國家309 056名患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)，采用傾向性評分對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)與其他降糖藥物相比，接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2抑制劑治療的2型糖尿病患者心力衰竭和死亡的風險更低。實效性臨床試驗是指盡可能接近真實的日常臨床實踐的臨床試驗，其理論假設、試驗設計及結局指標均基于臨床實際，著重分析真實世界的實際效果。Mangat等[22]為了確定FDA批準的藥物在批準的適應證之外與晚期癌癥患者預先指定的基因組靶點相匹配時的藥物活性信號，開展了一項Ⅱ期、前瞻性、非隨機的實效性臨床試驗，即TAPUR研究。該研究表明了RWS對已上市藥物進行再評價有其合理性和可行性。

2 西醫(yī)治療非小細胞肺癌的真實世界研究

放化療、靶向及免疫治療是我國中晚期NSCLC的主要治療方式。目前RCT試驗仍是臨床試驗的主要研究方式，但隨著新的抗腫瘤藥物的出現(xiàn)、RCT的成本越來越大及其自身的局限性等因素，愈發(fā)難以滿足臨床需求。近年來，隨著大數(shù)據(jù)時代的來臨，越來越多有關惡性腫瘤的RWS開始涌現(xiàn)。通過RWS可以全面了解真實醫(yī)療環(huán)境下我國惡性腫瘤的實際診療情況，為臨床治療惡性腫瘤提供依據(jù)。

2.1化療+抗血管生成藥物 化療是中晚期基因檢測陰性NSCLC患者的首選治療方式。培美曲塞是常用的化療藥物之一，其為多靶點抗葉酸制劑，目前已有多個臨床RCT研究表明培美曲塞在NSCLC一線化療及維持化療中的有效性及安全性，如RCT JMDB研究[23]、PARAMOUNT研究[24]等。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，其可以特異性與血管內(nèi)皮生長因子結合，阻斷其與相應受體結合，減少新生血管生成，從而抑制腫瘤生長[25]。AVAPERL研究[26]及COMPASS研究[27]表明在晚期NSCLC患者中，與單純貝伐珠單抗組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療培美曲塞生存獲益更明顯。提示貝伐珠單抗與培美曲塞等化療藥物聯(lián)用時效果更好。近年來，多項回顧性RWS證實貝伐珠單抗聯(lián)合化療的安全性及有效性。如顏彬桔[28]回顧性分析了湖南省腫瘤醫(yī)院146例一線使用培美曲塞的晚期NSCLC患者臨床資料。其中PC組(培美曲塞+鉑類)中位無進展生存期(mPFS)和中位總生存期(mOS)分別為5個月和15個月、PC-P組(在PC組基礎上聯(lián)合培美曲塞維持治療)mPFS和mOS分別為13個月和27個月、PCA組(PC+貝伐珠單抗)mPFS和mOS分別為5個月和11個月、PCA-PA組(在PCA基礎上聯(lián)合培美+貝伐)mPFS和mOS分別為12個月和21個月。說明在晚期NSCLC患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比無明顯優(yōu)勢。單藥維持或雙藥維持治療均優(yōu)于無維持組，且單藥維持治療不劣于雙藥維持治療。另有一項RWS表明含貝伐珠單抗的一線治療方案中mPFS、客觀緩解率及疾病控制率均優(yōu)于不含貝伐珠單抗的一線治療方案[29]。上述RWS表明，在真實世界中，多種化療藥物(如紫杉醇、培美曲塞等)聯(lián)合鉑類及貝伐珠單抗作為中晚期NSCLC患者一線及維持治療時均可取的良好的生存獲益，耐受性良好，且與RCT研究結果相似。

2.2靶向治療 EGFR、ALK、ROS-1等突變基因的發(fā)現(xiàn)為中晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇。前期已有多項RCT研究表明小分子TKI(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼等)能夠顯著延長晚期NSCLC患者的無進展生存期[25]。蘇寧等[30]開展了一項單中心RWS，分析了晚期肺腺癌患者驅(qū)動基因分布及一線治療現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因陽性者可達53.9%，其中EGFR突變者最多(46.1%)，其次為ALK陽性者(6.4%)，ROS-1陽性者最少，僅有1.5%。一線標準治療中接受第1代EGFR-TKIs靶向治療的患者最多，約有70.6%。Okamoto等[31]回顧性收集了日本17個醫(yī)療中心1 656例NSCLC患者治療方案及生存結果信息，研究資料顯示NSCLC患者中位生存時間為29.7個月，3年和5年生存率分別為41.2%和21.5%，多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡<75歲、無吸煙史、腺癌、臨床分期較低、PS良好和EGFR突變是OS的顯著預測因子；且雖然基線特征存在一些不平衡，但與接受一線EGFR-TKI治療的患者相比，接受一線化療的患者預后更好?？诉蛱婺崾茿LK小分子抑制劑，三期隨機PROFILE 1014研究表明，在延長ALK受體酪氨酸激酶基因陽性的晚期NSCLC的無進展生存期方面，克唑替尼優(yōu)于一線化療[32]。隨后PROFILE 1029研究表明，在ALK陽性的東亞晚期NSCLC患者中，與標準鉑類化療相比，一線克唑替尼顯著改善了PFS、客觀有效率和患者報告的結果，這與PROFILE 1014的結果相似[33]。Reynolds等[34]回顧性分析了199名接受克唑替尼治療的NSCLC患者的記錄數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)從克唑替尼開始的中位生存期為33.8個月[95% CI(24.3，38.8)]。上述表明RWS與臨床RCT研究結果相似，但在臨床實踐中，仍需要更多的真實世界證據(jù)來更清楚地定義這些新藥物對NSCLC患者的影響。

2.3免疫治療 免疫治療是繼放療、化療、靶向治療后的一種新型治療手段。多項臨床試驗表明以納武利尤單抗等為代表的免疫檢查點抑制劑能有效延長NSCLC患者的總生存期，不良反應可接受[35-36]。一項RWS顯示接受納武利尤單抗治療的NSCLC患者中位無進展生存期為4.83個月，中位生存期為12.85個月[37]。另一項來自加拿大的RWS回顧性分析了2015年5月—2016年2月接受過一線治療后接受納武利尤單抗免疫治療的NSCLC患者472例，發(fā)現(xiàn)盡管包括年齡較大、預處理較重和PS較差的患者，其中位生存期為12個月。即使在預后較差的組中，中位停藥時間也相似(3.45個月)，表明納武利尤單抗具有良好的耐受性[38]?，F(xiàn)有的RWS不僅驗證了臨床RCT研究中觀察到的中晚NSCLC患者使用免疫檢查點抑制進行免疫治療時的有效性和安全性，而且其涵蓋人群更廣。黃陳軍等[39]通過對現(xiàn)有的使用免疫檢查點抑制劑的RWS進行綜述，發(fā)現(xiàn)RWS 中納入了既往因年齡、治療史、合并其疾病等特殊患者人群，并驗證了其與總人群有相似的治療效果及安全性。

3 中醫(yī)藥治療非小細胞肺癌的真實世界研究

中醫(yī)藥療法在腫瘤綜合治療中遵循辨證論治、整體觀念的治療原則，是我國防治惡性腫瘤的特色治療方法，可參與抗腫瘤治療的全過程。中醫(yī)藥自傳承至今均多賴于經(jīng)驗總結，單人單方的個體化治療方案使其難以嚴格進行RCT，相對而言更適合RWS[40]。RWS樣本量大，采集信息全面，可以充分了解真實世界中肺癌患者用藥及預后情況，更符合中醫(yī)藥臨床對數(shù)據(jù)處理的要求。王薇等[41]通過分析全國18家三甲醫(yī)院52 350例肺惡性腫瘤患者真實世界診療情況，發(fā)現(xiàn)我國老年、男性、晚期肺癌患者比例較高，且老年患者并發(fā)病多，相對來說體力狀況更差，住院時間及花費更多。中醫(yī)辨證多以氣陰兩虛為主，臨床用藥多以扶正類中藥為主，如參芪扶正注射液。另外，其分析了患者死亡規(guī)律，發(fā)現(xiàn)2008—2010年患者死亡率逐漸下降，其中中老年患者死亡人數(shù)居多。死亡季節(jié)多發(fā)生于秋季，尤其是立秋節(jié)氣。死亡時間主要集中于申酉時、巳時、子時這3個時段，其重申酉時(金時)最高[42]。蔣銳沅等[43]進行了一項單中心、回顧性RWS，其分析了本醫(yī)院氣陰兩虛型肺癌患者發(fā)病節(jié)氣及中藥用藥情況。研究發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛型肺癌患者發(fā)病節(jié)氣多與立夏、白露兩個節(jié)氣有關，常以具有扶正固本、消瘤散結作用的補肺消積飲為基礎，根據(jù)患者自身特點聯(lián)合使用化濕藥、止咳平喘藥等。另外，RWS還可用于中藥注射液上市后的再評估。如參芪扶正注射液常為氣虛證肺癌的輔助用藥，在治療中起著減毒增效的作用。黎元元等[44]采用關聯(lián)法則Apriori算法對全國14 410例使用參芪注射液的肺癌患者用藥信息進行統(tǒng)計學處理，發(fā)現(xiàn)臨床上參芪扶正注射液單次劑量與說明書相符合(250 mL/次)，療程以1～3 d者最多。多于化療前后使用，且常與抗炎、止吐、提高免疫力等藥物聯(lián)用。大數(shù)據(jù)時代已經(jīng)到來，RWS為中醫(yī)藥臨床應用提供了科學性和可靠性的立論依據(jù)，是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的必經(jīng)之路。其不僅可以推動中醫(yī)藥經(jīng)驗的傳承，而且還可以規(guī)范中藥新藥的研發(fā)。

4 小 結

近年來，越來越多的人開始關注RWS。在擁有公共資助的醫(yī)療保健系統(tǒng)的國家，資助機構越來越多地要求提供新批準和資助的治療有效性的真實證據(jù)。RWS在一定程度上能夠驗證臨床RCT研究結果， 且其觀察范圍廣，樣本量大，沒有嚴格的納入排除標準，能更好地反映真實診療過程中患者的診療情況，發(fā)現(xiàn)并解釋一些RCT中難以涉及的問題，如納入排除標準之外其他人群的治療效果、經(jīng)濟效益等問題。但目前大多數(shù)RWS為回顧性研究，缺乏設計良好的前瞻性研究，偏倚性較大，且在肺癌方面應用較局限，多集中于肺癌的治療、預后及藥物上市后的再研究。因此，如何進一步開展高質(zhì)量的RWS，充分利用真實世界數(shù)據(jù)提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)也是未來腫瘤研究的方向之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。