馬 玥，徐振曄，鄧海濱，王立芳，王中奇

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

據(jù)報(bào)道我國肺癌新發(fā)病例和死亡病例占各類腫瘤對(duì)應(yīng)占比的高位，全球肺癌的發(fā)病和死亡病例也仍占主要比例[1]，因此探索肺癌治療新靶點(diǎn)的意義非比尋常。近年來相關(guān)細(xì)胞自噬的研究可能是一個(gè)新的方向，細(xì)胞自噬作為一個(gè)動(dòng)態(tài)的循環(huán)系統(tǒng)，更新和維穩(wěn)內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生新的能量。自噬在癌病轉(zhuǎn)移中也具有重要作用，轉(zhuǎn)移是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，而自噬在維持細(xì)胞內(nèi)平衡中發(fā)揮基礎(chǔ)作用。研究表明自噬通過誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力，使癌細(xì)胞獲得腫瘤干細(xì)胞樣特征， 提示自噬在腫瘤轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用[2]。轉(zhuǎn)移是肺癌的特點(diǎn)，也是臨床治療的難點(diǎn)和治療方案失敗的主要原因，中醫(yī)藥在防治肺癌方面具有優(yōu)勢(shì)，可有效地改善臨床癥狀，增效減毒、延長患者生存周期、提升患者生活質(zhì)量，緩解兼癥，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，在抗肺癌轉(zhuǎn)移方面擁有悠長的歷史，從扶正培本、祛邪等分階段、個(gè)體化鞏固達(dá)到抗轉(zhuǎn)移療效[3]。中醫(yī)藥結(jié)合基因、免疫層面等，從不同部位、癥狀，發(fā)揮辨證論治特色起到抗肺癌轉(zhuǎn)移療效[4]?，F(xiàn)就圍繞研究肺癌細(xì)胞自噬、揭示自噬影響肺癌轉(zhuǎn)移、探索中醫(yī)藥調(diào)控自噬機(jī)制、為抗肺癌轉(zhuǎn)移尋覓新出路，這一系列主題進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞自噬與肺癌轉(zhuǎn)移

細(xì)胞自噬維持機(jī)體代謝和生存，癌細(xì)胞比大多數(shù)正常組織更依賴自噬，譬如在許多肺癌小鼠腫瘤模型中腫瘤必需自噬基因的遺傳缺陷抑制了腫瘤的生長[5]。然而自噬在癌癥中的表達(dá)可能是不同的，可以是中立的、抑制的或促進(jìn)的，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境營養(yǎng)情況、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、機(jī)體免疫功能情況都會(huì)決定自噬在癌癥中的作用，正因?yàn)槿绱说膹?fù)雜情況自噬的功能評(píng)估在臨床環(huán)境中也會(huì)存在困難和問題[6]。轉(zhuǎn)移是造成大多數(shù)癌癥死亡的原因，其中肺癌轉(zhuǎn)移也是腫瘤患者死亡率高的主要原因[7]，研究者統(tǒng)計(jì)肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率尚且高達(dá)45.4%[8]。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞到遠(yuǎn)處器官的物理轉(zhuǎn)移，或者癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處部位發(fā)展成轉(zhuǎn)移性病變的能力[9]。然而肺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)程仍尚未揭秘，其治療仍是臨床難點(diǎn)。

自噬在腫瘤轉(zhuǎn)移中具有雙重性，既可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，通過腫瘤干細(xì)胞穩(wěn)轉(zhuǎn)，線粒體能量代謝，削弱失巢凋亡，回收自身代謝營養(yǎng)物質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞休眠；又可以通過改善細(xì)胞缺氧，促進(jìn)凋亡，激活免疫應(yīng)答，細(xì)胞自噬性死亡，防止細(xì)胞衰老來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[10]。自噬與腫瘤干細(xì)胞的發(fā)展具有相關(guān)性，腫瘤干細(xì)胞是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的根源，肺癌易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移亦可能與肺癌干細(xì)胞相關(guān)[11]。細(xì)胞自噬與肺癌的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)歸存在著千絲萬縷的聯(lián)系，要探秘其中奧秘、解決肺癌治療臨床難點(diǎn)，疏通自噬與肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)研究的瓶頸，進(jìn)一步研究勢(shì)在必行。

2 細(xì)胞自噬調(diào)控相關(guān)基因與信號(hào)通路

2.1秉軸持鈞的自噬基因 細(xì)胞自噬是一種細(xì)胞以應(yīng)對(duì)營養(yǎng)限制而使自身被降解而維持必要活性和生存能力的過程[12]。細(xì)胞自噬涉及細(xì)胞生長、凋亡、干細(xì)胞特性，其干預(yù)基因在肺癌中發(fā)揮重要作用[13]，它可以影響腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14]。細(xì)胞自噬這一高度復(fù)雜的胞內(nèi)降解途徑，可涉及20多個(gè)核心自噬蛋白基因——ATG的參與，類似ATG12-5/16復(fù)合物就是自噬過程中必需的泛素樣結(jié)合部分[15]，也有ATG7基因在自噬啟動(dòng)中發(fā)揮作用[16]。自噬相關(guān)基因與肺癌轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián)，研究者檢測(cè)肺癌組織標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，自噬蛋白ATG5的表達(dá)量在淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明自噬相關(guān)基因在肺癌轉(zhuǎn)移中具有重要作用[17]。P62/SQSTM1是自噬的選擇性底物，P62介導(dǎo)選擇性自噬，在腫瘤微環(huán)境中調(diào)控機(jī)體免疫狀態(tài)，涉及腫瘤轉(zhuǎn)移的過程[18]。自噬的經(jīng)典分析指標(biāo)LC3是細(xì)胞自噬機(jī)制中關(guān)鍵的組成，當(dāng)人體抑癌基因缺失損害自噬通量導(dǎo)致LC3沉積，會(huì)影響腫瘤細(xì)胞發(fā)展[19]。在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中要維持穩(wěn)定狀態(tài)，完成自噬過程，存在對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)歸過程干預(yù)影響，其中自噬相關(guān)基因蛋白不可或缺。

2.2承前啟后的自噬信號(hào)通路 自噬相關(guān)通路代表了一種以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，以應(yīng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激為主的適應(yīng)性反應(yīng)[20]。細(xì)胞自噬調(diào)控肺癌與一系列的信號(hào)通路的參與密不可分，目前發(fā)現(xiàn)調(diào)控自噬的信號(hào)通路有哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白mTOR、PI3K/AKT、ROS、Beclin-1和NF-κB信號(hào)通路等。雷帕霉素mTOR與調(diào)控癌癥相關(guān)，在缺血缺氧饑餓狀態(tài)下，自噬主要是由mTOR通路調(diào)控[21]，其在調(diào)控細(xì)胞自噬等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，是癌癥治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[22]。AKT信號(hào)通路在肺癌中被高度抑制，促進(jìn)AKT的激活極大程度上挽救細(xì)胞存活，同時(shí)降低肺癌細(xì)胞的自噬和凋亡[23]。PI3K、AKT、mTOR是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的重要通路，能夠抑制癌細(xì)胞的自噬，起到一定抗癌作用[24]。王偉等[25]通過干預(yù)肺癌細(xì)胞，激活PI3K/AKT信號(hào)通路活性，引導(dǎo)下游蛋白活化，抑制肺癌細(xì)胞自噬。NF-κB信號(hào)通路既可以激活細(xì)胞自噬，又可以有效抑制細(xì)胞自噬，通過對(duì)其的誘導(dǎo)或抑制使得肺癌患者產(chǎn)生保護(hù)或損傷機(jī)制[26]。自噬通過降解泛素化的P53，增強(qiáng)了肺癌干細(xì)胞的干性，肺癌干細(xì)胞可以利用自噬-P53- Zeb1軸進(jìn)行自我更新、影響腫瘤發(fā)生和進(jìn)展[27]。自噬相關(guān)信號(hào)通路在肺癌的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)歸中起到重要作用，各種各樣的自噬相關(guān)蛋白、基因、信號(hào)密切相連形成織線，復(fù)雜的信號(hào)通路紛繁交織再堆砌成網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成多層面、立體化細(xì)胞自噬的復(fù)雜內(nèi)環(huán)境。要從中找尋肺癌治療的線索，理清細(xì)胞自噬抗肺癌轉(zhuǎn)移的思路尤為重要，需要研究者們抽絲剝繭嘗試探索其中端倪。

3 中醫(yī)宏觀平衡中的細(xì)胞自噬

3.1中醫(yī)宏觀整體與自噬 中醫(yī)藥防治腫瘤擁有悠久的歷史，肺癌屬古籍記載中五積之一的“肺積”。人體是一個(gè)有機(jī)的整體，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體論治的整體觀，注重整體的平衡，與維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的自噬理論相契合。腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的調(diào)控可能是潛在的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的有效方式[28]，而中醫(yī)陰陽平和的理論基礎(chǔ)也正在于此，通過整體的五臟六腑相互協(xié)調(diào)、氣血津液互通互養(yǎng)以達(dá)平衡狀態(tài)，與調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的理念極具相似性。肺癌病位在肺，屬于癌瘤局部病位表現(xiàn)的全身性疾病，要注重把握整體與局部的聯(lián)動(dòng)治療，調(diào)控病患整體的內(nèi)環(huán)境平衡狀態(tài)。作為一種必不可少的內(nèi)環(huán)境中物質(zhì)能力代謝方式，細(xì)胞自噬是細(xì)胞內(nèi)部、內(nèi)環(huán)境與機(jī)體宏觀大環(huán)境之間的重要聯(lián)系，貫穿著中醫(yī)局部與整體觀念、內(nèi)外統(tǒng)一聯(lián)系的思維。

3.2正虛邪踞，傳變乖戾與自噬 肺癌的病因多以臟腑正虧為主，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，素體正虛，邪毒乘虛而致肺宣降失司，氣滯瘀阻絡(luò)脈，津液輸布不暢，郁結(jié)為痰，痰氣交阻成肺部腫瘤。邪毒易傳，與肺癌易侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性趨于一致，在機(jī)體整體的內(nèi)環(huán)境中打破平穩(wěn)狀態(tài)致生長傳變。中醫(yī)傳變形式可以合理地解釋肺癌的轉(zhuǎn)移，邪毒盤踞，病變乖戾，既病傳變，臟腑循環(huán)、氣血陰陽失衡，從而轉(zhuǎn)移他處。自噬具有兩面性，正常狀態(tài)維穩(wěn)，異常狀態(tài)可致癌助瘤，與中醫(yī)正邪理論兩面性符合。且細(xì)胞自噬能夠促進(jìn)機(jī)體再循環(huán)，提供機(jī)體所需的養(yǎng)分物質(zhì)，激發(fā)人體生理功能，或異常代謝堆積毒邪，循環(huán)往復(fù)易于傳變。

3.3陰陽平和與自噬 人體為一個(gè)整體，人體之氣又分陰陽，陰陽調(diào)和則細(xì)胞自噬水平正常，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。陰陽氣運(yùn)失度則百病皆生，細(xì)胞自噬過度疾病轉(zhuǎn)化[29]。自噬的工作是維持機(jī)體“陰平陽秘”，過猶不及是會(huì)造成陰陽失和，細(xì)胞自噬形成的能力代謝過程可視為“陰陽消長”，能力轉(zhuǎn)化可視為“陰陽轉(zhuǎn)化”[30]。陰陽自和，臟腑聯(lián)動(dòng)，防治肺癌轉(zhuǎn)變，使陰陽氣血重達(dá)陰平陽秘的動(dòng)態(tài)平衡，糾正陰陽盛衰的動(dòng)態(tài)是治療肺癌的關(guān)鍵[31]。細(xì)胞自噬具有雙重性分正向調(diào)節(jié)(陽)和負(fù)向調(diào)節(jié)(陰)作用，而肺癌中機(jī)體也有促進(jìn)細(xì)胞自噬(陽)和抑制自噬(陰)的不同表達(dá)。維穩(wěn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境是調(diào)控宏觀整體的方針，調(diào)整機(jī)體陰陽則是宏觀辨證的綱領(lǐng)，這與肺癌細(xì)胞自噬維護(hù)腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)進(jìn)行必要物質(zhì)能力代謝過程不謀而合。自噬具有兩面性，它的存在并非絕對(duì)的是非觀念，既是正常細(xì)胞的維穩(wěn)必需品又是腫瘤細(xì)胞的調(diào)控基礎(chǔ)。盡管自噬的研究很重要，但是關(guān)于它特異性調(diào)控的細(xì)節(jié)仍然相對(duì)匱乏，是我們聯(lián)系宏觀中醫(yī)理論通過實(shí)踐去把控與自噬結(jié)合治療肺癌轉(zhuǎn)移的契機(jī)。

4 中醫(yī)微觀機(jī)制中的細(xì)胞自噬與肺癌轉(zhuǎn)移

4.1中醫(yī)微觀辨證與自噬 肺癌在轉(zhuǎn)移發(fā)展的過程中往往是機(jī)體功能失調(diào)、腫瘤微環(huán)境失衡的狀態(tài)，此時(shí)細(xì)胞自噬處于失調(diào)階段，自噬參與轉(zhuǎn)移甚至干預(yù)預(yù)后情況。在機(jī)體正常狀態(tài)下細(xì)胞自噬是維持整體平和的，而肺癌中的自噬啟動(dòng)必然是各種影響因素，導(dǎo)致機(jī)體微環(huán)境紊亂，自噬的發(fā)生與中醫(yī)微觀機(jī)制中的脾虛、精氣虧虛、痰濁、血瘀等關(guān)系密切。首先精氣虧虛是肺癌發(fā)生的基礎(chǔ)，徐振曄教授著重于益氣養(yǎng)精治療肺癌，創(chuàng)立肺癌基本方“肺巖寧方”，對(duì)于癌毒轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)歸具有療效[32]。鄭展等[33]運(yùn)用肺巖寧方聯(lián)合化療藥物具有調(diào)控肺癌細(xì)胞自噬作用。其次，脾胃為后天之本，脾胃運(yùn)化水谷精微，與自噬合成分解能力代謝相呼應(yīng)。李寶石等[34]認(rèn)為脾虛是腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成的關(guān)鍵機(jī)制，脾失健運(yùn)致能量代謝紊亂，從而使腫瘤轉(zhuǎn)移。另外，氣血津液失調(diào)是腫瘤形成的原因，自噬的再循環(huán)推動(dòng)能力供給相當(dāng)于氣的推動(dòng)調(diào)控作用，腫瘤中物質(zhì)能力缺乏，自噬失衡，導(dǎo)致氣虛、氣滯，病理產(chǎn)物堆積流傳終致轉(zhuǎn)移[35]。再者，“百病多由痰作祟”，“肺為儲(chǔ)痰之器”，痰濕、痰濁經(jīng)全身上下流竄，皮里膜外無處不至，是肺癌轉(zhuǎn)移的微觀聯(lián)系。痰瘀均為病理產(chǎn)物，自噬啟動(dòng)后終將內(nèi)部物質(zhì)進(jìn)行代謝消化再利用或者清除。瘀毒遷延不愈，阻滯氣血運(yùn)行，膠結(jié)成積，則需祛瘀生新，恢復(fù)運(yùn)化，冉靜純等[36]認(rèn)為瘀毒交阻是胃癌前病變重要病機(jī)，增強(qiáng)自噬功能可有效清除阻滯瘀毒，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境達(dá)到穩(wěn)態(tài)，減少腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生。更有衛(wèi)氣“行于脈外”，是“彪悍滑利之氣”，適度自噬協(xié)助機(jī)體正常應(yīng)激狀態(tài)，自噬清除有害、再利用營養(yǎng)物質(zhì)，與衛(wèi)氣護(hù)衛(wèi)肌表功能在某種程度上屬同一層面[37]，可從提高衛(wèi)氣功能的角度來調(diào)節(jié)自噬以提高機(jī)體抗病能力[38]。解決肺癌轉(zhuǎn)移難題，要注重中醫(yī)微觀機(jī)制的研究與探索，見微知著，通過結(jié)合自噬微環(huán)境變化針對(duì)性的辨證論治，發(fā)揮自噬雙向調(diào)節(jié)功能，以尋求新的運(yùn)行途徑減少或抑制肺癌細(xì)胞著床侵襲、肺癌轉(zhuǎn)移率。

4.2中醫(yī)藥有效成分激活自噬流抗肺癌侵襲轉(zhuǎn)移細(xì)胞自噬在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境處于穩(wěn)態(tài)，可以維持機(jī)體物質(zhì)能力代謝趨于正常水平。肺癌細(xì)胞自噬異常，不能及時(shí)清除有害產(chǎn)物，能量代謝堆積，此時(shí)自噬有利于腫瘤細(xì)胞的發(fā)展轉(zhuǎn)移。中醫(yī)藥抗肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有長期的臨床療效實(shí)踐證明，中醫(yī)藥適度干預(yù)肺癌細(xì)胞自噬，通過綜合療效抗肺癌轉(zhuǎn)移。

4.2.1中藥活性成分干預(yù)自噬 龐晨等[39]發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)下調(diào)可降低非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞侵襲能力，Beclin1誘導(dǎo)自噬對(duì)非小細(xì)胞肺癌有抑癌作用，P16在非小細(xì)胞肺癌中低表達(dá)更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)而通過檢測(cè)肺腺癌裸鼠模型中的EGFR、P16、Beclin1水平表明鐵皮石斛可通過促進(jìn)自噬抑制移植瘤生長。熊果酸(Ursolic Acid)廣泛存在于多種中藥當(dāng)中，對(duì)于抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移和干擾腫瘤微環(huán)境有效用，近期研究顯示熊果酸處理A549 細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1表達(dá)增多，p62 表達(dá)降低，認(rèn)為熊果酸會(huì)抑制自噬的發(fā)生，從而增強(qiáng)自身抗腫瘤活性[40]。瘀毒膠結(jié)成積也是肺癌成因之一，有效化瘀解毒可以緩解肺癌癥狀，減少肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。丹參是經(jīng)典的活血化瘀藥，亦可活血涼血消癰，溫文浩等[41]發(fā)現(xiàn)丹參活性成分丹參酮(TanshinoneⅡA)可升高肺癌細(xì)胞LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值(P<0.05)，降低p62表達(dá)(P<0.01)，誘發(fā)自噬誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，發(fā)揮抗腫瘤作用。黃芪多糖(Astragalus Polysaccharide)是中藥黃芪的主要有效成分，王雪林等[42]利用誘發(fā)細(xì)胞自噬肺癌模型，通過黃芪多糖干預(yù)肺癌細(xì)胞模型，證實(shí)黃芪多糖可下調(diào)PI3K/AKT信號(hào)通路的自噬起到抑瘤作用。苦參堿能夠抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，阻滯腫瘤生長轉(zhuǎn)移[43]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)麥冬醇提物干預(yù)Lewis肺癌小鼠和A549細(xì)胞，細(xì)胞中的Beclin-1上調(diào)(P<0.05)，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ增加(P<0.01)，提示誘導(dǎo)自噬發(fā)生是麥冬醇提物抗肺癌的機(jī)制表現(xiàn)[44]。姜黃素是姜黃科植物塊根中提取出的有效成分，具有抗炎抗瘤功效，能夠抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，也可以干預(yù)肺癌細(xì)胞自噬[45]。何聰?shù)萚46]用姜黃素干預(yù)A549肺癌細(xì)胞，通過吖啶橙染色及轉(zhuǎn)染GFP-LC3質(zhì)粒發(fā)現(xiàn)自噬被誘發(fā)，通過檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ表達(dá)升高(P<0.05)、m TOR表達(dá)下降(P<0.01) ，提示姜黃素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生自噬并抑制增殖。牽牛子可消痰滌飲，可抑制腫瘤生長、抗轉(zhuǎn)移，研究者利用牽牛子酒提取物干預(yù)Lewis肺癌實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移模型鼠及LLC細(xì)胞，檢測(cè)到癌細(xì)胞自噬減少，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移被抑制[47]。大豆苷元來源于大豆異黃酮等天然植物所含的植物雌激素，可能也具有抑制腫瘤遷移侵襲作用，研究者將H1299和A549肺癌細(xì)胞用大豆苷元處理，發(fā)現(xiàn)LC3Ⅱ/Ⅰ表達(dá)升高，遷移侵襲能力明顯降低，可能與自噬有關(guān)[48]。文蘭香等[49]用槲皮素干預(yù)肺癌A549細(xì)胞，觀察到p-AMPK/AMPK、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白表達(dá)降低(P<0.05)，p-mTOR/mTOR、p-S6K/S6K表達(dá)升高(P<0.05)，提示槲皮素可激活自噬信號(hào)通路，促進(jìn)自噬而抗肺癌。

4.2.2中藥復(fù)方干預(yù)自噬 王碩等[50]發(fā)現(xiàn)香草扶正合劑可以調(diào)控Beclin1、Atg5、LC3b自噬蛋白水平，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬，抑制Lewis肺癌移植瘤模型小鼠腫瘤生長。王程燕等[51]采用芪冬寧方干預(yù)肺癌細(xì)胞A549及NCI-H460肺癌細(xì)胞模型小鼠發(fā)現(xiàn)自噬抑制狀態(tài)下細(xì)胞增殖能力下降，抑制增殖的作用呈現(xiàn)自噬依賴性。芪玉三龍湯具有扶正抗癌解毒功能，對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌具有穩(wěn)定瘤體作用，研究者用此方作用于A549細(xì)胞，監(jiān)測(cè)其對(duì)mTOR/Beclin1/LC3信號(hào)軸的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芪玉三龍湯能誘導(dǎo)自噬[52]。補(bǔ)中益氣湯是《脾胃論》的經(jīng)典方劑，補(bǔ)中益氣湯含藥血清干預(yù)肺癌A549細(xì)胞可促使自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅰ向LC3Ⅱ轉(zhuǎn)變、ATG7蛋白增加，說明補(bǔ)中益氣湯能誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬性死亡[53]。肺抑瘤膏方是首次把中醫(yī)膏方引入肺癌研究，其能夠明顯抑制EGFR非基因突變型肺腺癌移植瘤體生長,LC3表達(dá)量對(duì)比對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，電鏡下也觀察到自噬誘導(dǎo)，推測(cè)肺抑瘤膏可誘導(dǎo)自噬抗腫瘤[54]。肺積寧方源自《傷寒論》，周立江等[55]將肺積寧方干預(yù)Lewis肺癌細(xì)胞，通過GFP-LC3自噬定位、自噬相關(guān)蛋白Beclin-1、LC3B、Atg5表達(dá)量檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)，PI3K/AKT/m TOR信號(hào)通路受抑制，說明肺積寧方誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬抑制細(xì)胞增殖。楊佩穎等[56]發(fā)現(xiàn)消巖湯干預(yù)肺癌A549/DDP耐藥細(xì)胞能下調(diào)Beclin-1表達(dá)(P<0.05)，抑制AKT1-m TOR分子通路，提示其能抑制自噬導(dǎo)致肺癌細(xì)胞死亡。張漂等[57]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析葶藶大棗瀉肺湯治療肺癌的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該中藥復(fù)方可抑制腫瘤細(xì)胞生長、侵襲轉(zhuǎn)移，與調(diào)控自噬等途徑有關(guān)。清肺通絡(luò)方衍生于《備急千金要方》，龔婕寧等[58]利用本方干預(yù)A549肺癌細(xì)胞，觀察到m TOR、PI-3K蛋白表達(dá)被抑制，說明清肺通絡(luò)方通過影響自噬通路m TOR、PI-3K抑制肺癌。

5 小結(jié)與展望

細(xì)胞自噬貫穿于肺癌發(fā)展轉(zhuǎn)歸過程中，自噬的發(fā)展過程與中醫(yī)理論宏觀整體理論及微觀機(jī)制相契合。中醫(yī)藥治療肺癌轉(zhuǎn)移療效有目共睹，目前基于細(xì)胞自噬對(duì)于中醫(yī)藥有效成分調(diào)控肺癌轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)歸的研究進(jìn)展尚未深入。自噬是“陰陽”的平衡、整體與局部的穩(wěn)態(tài)、宏觀與微觀的調(diào)控，近年來對(duì)于腫瘤自噬的研究也是爭(zhēng)議頗多，對(duì)于中醫(yī)藥干預(yù)肺癌細(xì)胞自噬的具體調(diào)控機(jī)制尚不明確，其中干預(yù)自噬的分子機(jī)制、信號(hào)通路、雙向調(diào)節(jié)等均有待進(jìn)一步探索，需要在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，發(fā)揮中醫(yī)藥復(fù)方、單藥、活性成分、特殊治療方式的優(yōu)勢(shì)，激發(fā)細(xì)胞自噬勢(shì)能，中醫(yī)藥調(diào)控肺癌細(xì)胞自噬給探索肺癌治療研究帶來廣闊新前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。