李竹英，劉 琪，王麗潔

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

支氣管哮喘(以下簡(jiǎn)稱哮喘)是由多種細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，同時(shí)伴有氣道高反應(yīng)性和可變的氣流受限，臨床常見反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶和咳嗽等癥狀，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解。癥狀發(fā)作的持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度有所不同，患者發(fā)病有明顯的節(jié)律性，多在夜間和(或)清晨發(fā)作或加劇是該病的重要特征。2012—2015年在我國(guó)10個(gè)省市進(jìn)行的“中國(guó)肺健康研究”結(jié)果顯示，我國(guó)哮喘的總體患病率為4.2%，并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，基于2015年人口普查推算我國(guó)現(xiàn)有4 570萬(wàn)成年哮喘患者[1]。在哮喘發(fā)病類型中夜間哮喘是發(fā)病率較高的一種，約占哮喘總?cè)藬?shù)的2/3[2]。有調(diào)查顯示，凌晨3點(diǎn)到5點(diǎn)，哮喘發(fā)作頻率相對(duì)較高，損害患者夜間睡眠質(zhì)量、白天認(rèn)知能力，使原有的晝夜節(jié)律紊亂，哮喘癥狀難以及時(shí)控制，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并增加了哮喘的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來(lái)隨著對(duì)支氣管哮喘研究的不斷深入，已有臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明哮喘是一種受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的疾病[4]。

1 哮喘與晝夜節(jié)律

地球的自轉(zhuǎn)使陽(yáng)光、溫度、水分、氧氣等環(huán)境因子產(chǎn)生了近24 h的周期循環(huán)變化，從而使生命過程也產(chǎn)生了近24 h的晝夜節(jié)律[5]，這種節(jié)律存在于從細(xì)菌到人類幾乎所有物種，對(duì)生命活動(dòng)至關(guān)重要[6]。晝夜節(jié)律是由生物鐘基因規(guī)律性表達(dá)產(chǎn)生的，這種節(jié)律性活動(dòng)是內(nèi)源性的，是由大腦中的中央起搏器控制的，它可以重置外周器官和組織的時(shí)鐘，以控制全天基因的表達(dá)。Jeffrey C.Hall、Michael Rosbash和Michael W.Young 3位美國(guó)科學(xué)家于2017年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，該獎(jiǎng)項(xiàng)授予了他們?cè)凇吧锕?jié)律的分子機(jī)制”方面的發(fā)現(xiàn)，他們對(duì)動(dòng)物、植物以及人類是如何保持自身生物節(jié)律以及適應(yīng)環(huán)境變化進(jìn)行了深入研究，系統(tǒng)的闡釋了生物節(jié)律的重要生理機(jī)制，為人類的健康、疾病的研究做出了巨大貢獻(xiàn)[7]。

過敏性哮喘、變應(yīng)性鼻炎等過敏性疾病在整個(gè)晝夜循環(huán)中的嚴(yán)重程度各不相同[8]，皆呈現(xiàn)出24 h晝夜波動(dòng)的節(jié)律特點(diǎn)，這與生物鐘基因規(guī)律性表達(dá)密切相關(guān)。過敏反應(yīng)是免疫系統(tǒng)重要組成部分，免疫系統(tǒng)與生物鐘系統(tǒng)之間存在根本性聯(lián)系。與哮喘發(fā)作密切相關(guān)的免疫細(xì)胞如嗜酸細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞等，可周期性表達(dá)多種時(shí)鐘基因，參與IgE介導(dǎo)的呼吸道過敏性疾病的晝夜節(jié)律性發(fā)作。Abdo等[9]認(rèn)為小氣道功能障礙在夜間更為明顯。在多種因素的協(xié)同作用下，哮喘這種以氣道高反應(yīng)為特征的呼吸道過敏性疾病，在氣道炎癥、免疫與變態(tài)反應(yīng)、神經(jīng)-內(nèi)分泌等方面表現(xiàn)出24 h晝夜波動(dòng)特點(diǎn)[10]。近年來(lái)，隨著對(duì)哮喘晝夜節(jié)律研究的越發(fā)深入，越來(lái)越多的研究證實(shí)生物鐘基因在不同途徑對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的影響不可小覷[11]。

2 哮喘晝夜節(jié)律的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

哮喘屬中醫(yī)“哮病”范疇，是由于宿痰伏肺，遇感引觸，痰阻氣道，肺失宣肅，痰氣搏擊，氣道攣急而出現(xiàn)的，發(fā)作性痰鳴氣喘性疾病。以喉間哮鳴有聲、胸悶、呼吸急促困難，甚至喘息不能平臥，常在夜間和(或)清晨發(fā)作為臨床特征?！鹅`樞·順氣一日分為四時(shí)》曾記載“夫百病者，多以旦慧、晝安、夕加、夜甚”,表明不同的疾病在一天之中的不同時(shí)間段會(huì)出現(xiàn)輕重變化。哮喘多在夜間和(或)清晨發(fā)作的這種晝夜節(jié)律性，在祖國(guó)醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中皆可以證明。以下將分別從陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)、營(yíng)衛(wèi)學(xué)說(shuō)、子午流注學(xué)說(shuō)三個(gè)方面闡述哮喘晝夜節(jié)律方面的中醫(yī)認(rèn)識(shí)。

2.1陰陽(yáng)學(xué)說(shuō) 中醫(yī)認(rèn)為人體是一個(gè)內(nèi)外環(huán)境和諧、自我協(xié)調(diào)統(tǒng)一的有機(jī)整體，與自然界的晝夜交替密不可分、與自然界的陰陽(yáng)二氣融會(huì)貫通?！端貑枴に臍庹{(diào)神大論》有云“夫四時(shí)陰陽(yáng)者，萬(wàn)物之根本也”，《素問·保命全形論》有“人以天地之氣生，四時(shí)之法成”之說(shuō)，以上觀點(diǎn)皆體現(xiàn)了“天人相應(yīng)”的整體觀。四時(shí)陰陽(yáng)盛衰變化是自然界萬(wàn)物變化之根本，人是天地形氣陰陽(yáng)交感之產(chǎn)物，人體的盛衰是自然界規(guī)律運(yùn)動(dòng)變化的結(jié)果。人體會(huì)隨晝夜陰陽(yáng)變化進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)失常產(chǎn)生的疾病也會(huì)隨晝夜陰陽(yáng)的變化出現(xiàn)或輕或重的改變。

《內(nèi)經(jīng)》云“明于陰陽(yáng)，如惑之解，如醉之醒”，因而從中醫(yī)理論中的陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)角度出發(fā)能夠更加充分地對(duì)哮喘的晝夜發(fā)病規(guī)律進(jìn)行探討?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為哮喘具有反復(fù)發(fā)作性和慢性遷延性的病理特點(diǎn)，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為哮病有“夙根”之說(shuō)，“夙根”實(shí)質(zhì)即為臟腑陰陽(yáng)失衡，素體偏盛偏衰，津液運(yùn)行失調(diào)，水精布散失常，水濕內(nèi)生，聚而成痰，被認(rèn)為是哮喘發(fā)病之源。哮喘患者宿有伏痰，痰為陰邪，其性黏滯，膠固不散，易阻氣機(jī)，困遏陽(yáng)氣，陰乘陽(yáng)位則無(wú)力推動(dòng)水液運(yùn)行，肺氣宣發(fā)肅降失職，使水液進(jìn)一步停聚體內(nèi)?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸捌降┤藲馍?，日中而陽(yáng)氣隆，日西而陽(yáng)氣已虛，氣門乃閉。”夜間陰氣盛而陽(yáng)氣衰，且痰為陰邪，同氣相求，陰邪引動(dòng)停積之伏痰，而致痰鳴如吼，氣急喘促。外邪是誘因，伏痰也叫夙根，外邪引動(dòng)伏痰是哮喘反復(fù)發(fā)作的病因之根本，病機(jī)則是由人體內(nèi)陰陽(yáng)的變化而產(chǎn)生的，而晝夜轉(zhuǎn)變是陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化之根本，因此晝夜節(jié)律的紊亂使得哮喘更加容易被誘發(fā)。劉建秋教授認(rèn)為，哮喘的發(fā)作無(wú)論肺臟的內(nèi)里相爭(zhēng)，或是肺外的邪氣干擾，都可責(zé)之于臟腑的陰陽(yáng)氣機(jī)失調(diào)，肺失宣降，肺氣上逆發(fā)為喘鳴[12]。

2.2營(yíng)衛(wèi)學(xué)說(shuō) 營(yíng)氣是一種具有化生血液、營(yíng)養(yǎng)全身的生理功能，行于脈中而具有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的氣；衛(wèi)氣是一種具有防御外邪、溫養(yǎng)全身和調(diào)控湊理的生理功能，行于脈外而具有保衛(wèi)作用的氣。營(yíng)衛(wèi)二氣來(lái)源于水谷精微，通過臟腑的運(yùn)化輸布而流行于全身，營(yíng)養(yǎng)人體各部，營(yíng)衛(wèi)之氣宣發(fā)布散到肌表并發(fā)揮防御外邪的功能以及將營(yíng)衛(wèi)之氣布散至體內(nèi)發(fā)揮防御、平衡的功能，皆有賴于肺氣的宣發(fā)、肅降功能[13]。營(yíng)衛(wèi)氣血是人體生命活動(dòng)所必需的物質(zhì)及動(dòng)力基礎(chǔ)，它的周期性運(yùn)行是晝夜節(jié)律形成的基礎(chǔ)?！鹅`樞·衛(wèi)氣行》篇云：“故衛(wèi)氣之行，一日一夜五十于周身，晝?nèi)招杏陉?yáng)二十五周，夜行于陰二十五周?！毙l(wèi)氣的運(yùn)行，在一個(gè)晝夜之間循行于全身五十周，白晝循行于陽(yáng)分二十五周，夜間循行于陰分二十五周。白天以衛(wèi)氣循行于周身，護(hù)衛(wèi)機(jī)體，防御外邪；夜間衛(wèi)氣入里，循行于五臟之里，夜間寒邪較盛，且肺為嬌臟，在肺衛(wèi)不固的情況下，機(jī)體極易受外邪侵襲，引動(dòng)“伏痰”，而誘發(fā)哮喘[14]。反之，哮喘的夜間發(fā)作，影響患者夜間睡眠以及白晝休息，“晝不精，夜不瞑”， 營(yíng)衛(wèi)之氣周行失司，脈氣逆亂，抗病能力低下，亦容易誘發(fā)哮喘?，F(xiàn)代研究證明，衛(wèi)氣與免疫功能密切相關(guān)，衛(wèi)氣防御外邪、固護(hù)肌表的功能與免疫系統(tǒng)的免疫防御功能相同[15]，當(dāng)衛(wèi)氣弱時(shí)，機(jī)體會(huì)表現(xiàn)出免疫功能下降、免疫球蛋白升高的情況，使得哮喘發(fā)病幾率增加。

2.3子午流注學(xué)說(shuō) 子午流注以“天人相應(yīng)”為理論基礎(chǔ)，認(rèn)為不同經(jīng)脈在不同時(shí)辰有盛有衰，認(rèn)為人體氣血周流的情況與自然界周期現(xiàn)象相互配合，被當(dāng)代醫(yī)學(xué)界稱為“中國(guó)式生物鐘”。子午流注是最早出現(xiàn)的時(shí)間治療學(xué)，相比基于“生物鐘”而延伸出的“時(shí)間治療學(xué)”要早兩千余年。子午流注法實(shí)際上是將病候、氣血流注時(shí)間與一日十二個(gè)時(shí)辰相對(duì)應(yīng)的臟腑和地支相結(jié)合的一種方式，按時(shí)間、有規(guī)律、臟腑時(shí)辰相對(duì)應(yīng)的循行于十二條經(jīng)脈之中，由于時(shí)辰在不斷地改變，因而不同經(jīng)脈中的氣血陰陽(yáng)在不同時(shí)辰有著盛衰的變化。中醫(yī)哲學(xué)主張“天人合一”的整體觀，認(rèn)為人是大自然的組成部分，人的生活習(xí)慣應(yīng)該順應(yīng)自然規(guī)律，生活起居應(yīng)配合晝興夜寐的自然變化，結(jié)合人體內(nèi)臟腑盛衰變化，十二時(shí)辰與之息息相關(guān)。根據(jù)《靈樞·經(jīng)脈》篇、《營(yíng)氣》篇，以及《難經(jīng)·一難》、《二十三難》相關(guān)闡述，血?dú)鈶?yīng)時(shí)而至為盛，血?dú)膺^時(shí)而去為衰，逢時(shí)而開，過時(shí)為闔，泄者乘其盛，補(bǔ)者隨其去，以此結(jié)合哮喘病的治療，以取得更確切的療效[16]。根據(jù)氣血流注的順序寅時(shí)主肺經(jīng)，據(jù)子午流注理論推演，肺經(jīng)所主之寅時(shí)，對(duì)應(yīng)時(shí)間為凌晨3—5時(shí)。劉學(xué)[17]觀察了60例哮喘患者，發(fā)現(xiàn)在酉時(shí)至寅時(shí)出現(xiàn)“喘息”癥狀的頻次占十二時(shí)辰出現(xiàn)頻次的81.7%。經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)測(cè)定，經(jīng)絡(luò)氣血流注規(guī)律符合子午流注學(xué)說(shuō)理論，肺經(jīng)的穴位點(diǎn)位值于凌晨3—5時(shí)最為旺盛，即肺經(jīng)所對(duì)應(yīng)的寅時(shí)，證實(shí)了“肺經(jīng)旺于寅時(shí)”的理論[18]。

3 哮喘晝夜節(jié)律的相關(guān)機(jī)制

3.1氣道炎癥 哮喘的基本病理特征是慢性氣道炎癥，氣道炎癥涉及眾多炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與和相互作用，如嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等。這些細(xì)胞能夠分泌組胺、白三烯、前列腺素、中性肽鏈內(nèi)切酶和超氧化酶這些炎癥介質(zhì)，分泌支氣管收縮劑和促內(nèi)泌素，能夠?qū)е卵芡ㄍ感栽黾?、氣道水腫及支氣管黏液分泌增加，而炎癥細(xì)胞被激活或炎癥介質(zhì)的釋放都會(huì)使氣道的反應(yīng)性呈現(xiàn)明顯的增高[19]。

有臨床研究表明[20]，哮喘患者對(duì)吸入組胺和乙酰膽堿等支氣管收縮劑的反應(yīng)性夜間較日間明顯增強(qiáng)，藥物通過其對(duì)迷走神經(jīng)的作用，能夠?qū)獾姥装Y進(jìn)行控制，減緩肺功能的晝夜變化，對(duì)支氣管平滑肌進(jìn)行阻滯，減小氣道阻力，對(duì)夜間氣道炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制，改善氣道的夜間高反應(yīng)性，從而改善夜間肺功能，對(duì)哮喘的夜間癥狀進(jìn)行有效的控制。EOS是哮喘氣道炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞，與哮喘發(fā)病存在直接的因果關(guān)系，EOS在哮喘患者血清中的數(shù)量呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變化，峰值出現(xiàn)在午夜，谷值出現(xiàn)在上午10時(shí)左右。Zhou等[21]研究指出，凌晨4點(diǎn)支氣管反應(yīng)性較低谷時(shí)期的增高超過了3倍，F(xiàn)EV1的最小值也出現(xiàn)在這一時(shí)段。有研究認(rèn)為平滑肌層中的肥大細(xì)胞與氣道高反應(yīng)性相關(guān)，肥大細(xì)胞中胰蛋白酶和組胺水平在下午較低，在夜間達(dá)到峰值[22]。炎癥過程的夜間增加使氣道平滑肌呈易激性，使氣道處于易激狀態(tài)，從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，大大增加哮喘發(fā)病可能性。

3.2免疫與變態(tài)反應(yīng)機(jī)制 免疫與變態(tài)反應(yīng)機(jī)制是支氣管哮喘發(fā)病的主要機(jī)制之一，哮喘的發(fā)作與機(jī)體免疫功能的紊亂密不可分。在哮喘的發(fā)病過程中，T淋巴細(xì)胞的兩個(gè)表型Th1、Th2參與并發(fā)揮了重要作用，Th1發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng)的作用；Th2發(fā)揮調(diào)控變態(tài)反應(yīng)、維持免疫炎性反應(yīng)作用，Th2因子表達(dá)的異常升高，與體液免疫異常有關(guān)，是哮喘的急性發(fā)作的敏感指標(biāo)[23]。在健康機(jī)體中，兩種細(xì)胞保持著應(yīng)有的平衡, Th1/ Th2免疫失衡被認(rèn)為是過敏性疾病的發(fā)病機(jī)制之一。有研究表明，Th1/ Th2在松果體褪黑素和皮質(zhì)醇的調(diào)節(jié)作用下，具有晝夜節(jié)律性，且在哮喘的發(fā)病之中起到抗炎、抗氧化作用，通過對(duì)Th1/ Th2的調(diào)節(jié)可以對(duì)哮喘起到調(diào)控作用[24]。

哮喘患者血清中IgE的異常升高是哮喘發(fā)病的重要特征。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是被公認(rèn)的哮喘重要發(fā)病機(jī)制之一，指的是已免疫機(jī)體在再次接觸同種過敏物質(zhì)刺激時(shí)所產(chǎn)生的反應(yīng)，參與反應(yīng)的抗體與IgE有直接關(guān)系。健康患者血清中IgE水平24 h處于恒定狀態(tài)，但哮喘患者體內(nèi)IgE水平有別于健康人，在下午處于高峰，在夜間處于低谷。肥大細(xì)胞是過敏性疾病的主要效應(yīng)細(xì)胞，肥大細(xì)胞活化發(fā)生在Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)期間，通過抗原介導(dǎo)的IgE結(jié)合FcεRIs聚集[8]，該細(xì)胞普遍分布在結(jié)締組織、黏膜組織以及血管附近，會(huì)影響到其他免疫細(xì)胞，且作為先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的過渡點(diǎn)，被破壞的肥大細(xì)胞生物鐘可能會(huì)損壞隨后的適應(yīng)性免疫反應(yīng)并觸發(fā)或強(qiáng)化過敏癥狀。免疫功能作為抵抗感染性疾病的基礎(chǔ)，免疫功能晝夜節(jié)律的紊亂與否與哮喘的發(fā)作或加重密切相關(guān)[25]。

3.3神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制 呼吸系統(tǒng)是一種受自主神經(jīng)支配的系統(tǒng)，自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，交感神經(jīng)即腎上腺能神經(jīng)，副交感神經(jīng)即膽堿能神經(jīng)，膽堿能神經(jīng)在支氣管收縮過程中起到了不可或缺的作用。迷走神經(jīng)背核是膽堿能神經(jīng)的源頭，膽堿能神經(jīng)通過迷走神經(jīng)在支配器官附近交換神經(jīng)元，再到達(dá)所支配的各級(jí)支氣管[26]。當(dāng)交感和副交感神經(jīng)失衡，受交感和副交感神經(jīng)雙重支配的呼吸系統(tǒng)功能紊亂，支氣管哮喘夜間發(fā)作概率增加。正常人支氣管平滑肌張力取決于腎上腺能受體的興奮性，而哮喘患者夜間迷走神經(jīng)興奮性增高，β2-腎上腺素能神經(jīng)功能受到抑制、密度降低。國(guó)外研究表明，迷走神經(jīng)夜間緊張性增高，且哮喘患者存在氣道炎癥，會(huì)使得膽堿能性支氣管收縮加強(qiáng)，呼吸阻力增強(qiáng)。Barnes等[27]研究發(fā)現(xiàn)，盡管引發(fā)支氣管哮喘的因素很多，但主要因素是機(jī)體對(duì)膽堿能神經(jīng)的收縮作用反應(yīng)性增強(qiáng)，而對(duì)β2-腎上腺能神經(jīng)敏感性降低。

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類類固醇激素，其中最具生物活性的是皮質(zhì)醇，一種具有內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)作用的激素[28]，是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的內(nèi)分泌激素，具有抗炎、抗過敏、抗毒等作用，這種內(nèi)源性類固醇物質(zhì)可以對(duì)抗哮喘患者的慢性氣道炎癥。目前已知類固醇水平會(huì)隨著生物鐘有規(guī)律地自然循環(huán)，從而控制皮質(zhì)醇釋放的反饋回路，最容易在清晨對(duì)合成皮質(zhì)類固醇治療作出反應(yīng)。夜間皮質(zhì)醇水平降低與哮喘發(fā)作有重要的相關(guān)性，皮質(zhì)醇受促腎上腺皮質(zhì)激素(ATCH)的調(diào)控[29]，其含量在體內(nèi)的24 h周期變化已被證實(shí)，清晨達(dá)到峰值，后逐漸降低，谷值出現(xiàn)在凌晨[2]，這一變化對(duì)于有慢性氣道炎癥存在的哮喘患者十分敏感。目前糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是臨床控制和緩解哮喘最有效的藥物，當(dāng)夜間激素水平降低時(shí)，機(jī)體應(yīng)激能力下降，肺血管的防御能力也隨之下降，因此目前有許多哮喘藥物都選擇在睡前服用，掌握糖皮質(zhì)激素的給藥時(shí)間，能夠以最小的計(jì)量達(dá)到最優(yōu)的控制效果。

3.4外源性因素 哮喘的發(fā)生與遺傳、環(huán)境、空氣污染等都具有密切的聯(lián)系。研究指出當(dāng)體溫下降0.7 ℃時(shí)就會(huì)引起支氣管收縮，而睡眠時(shí)體溫會(huì)下降1 ℃，夜間外界溫度的下降及自身體溫的降低，使得氣道受冷，哮喘發(fā)作的可能性增加。夜間的仰臥睡姿會(huì)致使氣道分泌物積聚而加重氣道阻塞，氣道的呼吸阻力明顯增加，而出現(xiàn)呼吸暫停，缺氧會(huì)增加哮喘發(fā)作的危險(xiǎn)性。夜間睡眠狀態(tài)下，由于體位原因，胃內(nèi)容物易反流至食管中，又因呼吸作用吸入到氣管中，從而引發(fā)哮喘，Mastronarde等[30]對(duì)2 600例哮喘患者未規(guī)范控制的成年人進(jìn)行食管pH監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)40%的受檢者同時(shí)患有胃食管反流。過敏原物質(zhì)接觸、毒物、打鼾等諸多外源性因素均影響了哮喘患者的夜間發(fā)作，然而去除這些外源性因素的影響并不能完全緩解哮喘夜間加重的狀況。

4 問題與展望

時(shí)間藥理學(xué)已被認(rèn)為是哮喘治療學(xué)的重要進(jìn)展，哮喘擇時(shí)施治的中醫(yī)學(xué)機(jī)制在于順應(yīng)人體陰陽(yáng)消長(zhǎng)規(guī)律,順應(yīng)人體營(yíng)衛(wèi)之氣運(yùn)行以及臟腑子午流注規(guī)律[31]。利用現(xiàn)代的時(shí)間藥理學(xué)結(jié)合藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄過程的晝夜節(jié)律性變化對(duì)藥物劑型及服藥時(shí)間等方面進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，可以大大提高療效、控制藥物使用劑量、盡量減少不良反應(yīng)。哮喘的發(fā)作會(huì)使氣道產(chǎn)生不可逆性縮窄和氣道重塑，“上工治未病”，預(yù)防哮喘發(fā)作的意義遠(yuǎn)大于發(fā)作后治療的意義，因此了解哮喘的發(fā)病節(jié)律，科學(xué)規(guī)律地用藥，能夠有效地控制哮喘發(fā)作。目前此類研究大多停留在宏觀觀察的水平上，需要更多的臨床觀察研究、相關(guān)的機(jī)制研究以及多中心、大樣本、設(shè)計(jì)縝密的且具有循證醫(yī)學(xué)價(jià)值的研究，來(lái)闡明晝夜節(jié)律在哮喘治療中的有效性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。