范穎潔，聶 斌，曾科學(xué)

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2. 廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095)

持續(xù)植物狀態(tài)(persistent vegetable state，PVS)是一種以有睡眠覺醒周期、無(wú)意識(shí)地睜眼活動(dòng)、貌似清醒、不能與人交流、無(wú)情感反應(yīng)等為特征的意識(shí)障礙，持續(xù)1個(gè)月以上，腦電圖呈雜散的等電位波形，但部分或全部下丘腦及腦干功能處于基本保存的狀態(tài)，患者僅有打哈欠、咳嗽、噴嚏等本能的反射，為臨床重癥、難癥，病死率高[1-3]，故國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界將其促醒治療作為研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前PVS仍無(wú)特效的治療方法，國(guó)內(nèi)外臨床上改善PVS患者意識(shí)狀態(tài)的治療措施主要包括藥物(金剛烷胺、唑吡坦)、高壓氧、生命支持治療等[4]，雖有一定的療效，但各有利弊，促醒率、預(yù)后不甚理想。針灸可刺激上行網(wǎng)狀激動(dòng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)遞質(zhì)水平，具有促醒作用[5]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種神經(jīng)電生理治療技術(shù)，可通過(guò)調(diào)節(jié)大腦多個(gè)功能區(qū)改善患者的意識(shí)狀態(tài)，且操作簡(jiǎn)捷、無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛，常用于腦損傷后意識(shí)障礙的治療[6]。不過(guò)此類相關(guān)研究主要集中在個(gè)案報(bào)道，且有關(guān)rTMS刺激方案所涉及的刺激部位、強(qiáng)度、頻率等并不統(tǒng)一，具體療效機(jī)制還需要進(jìn)一步增加臨床證據(jù)。鑒于此，本研究著重觀察在常規(guī)基礎(chǔ)病治療、藥物促醒治療、康復(fù)治療基礎(chǔ)上，加用針灸聯(lián)合rTMS對(duì)PVS患者意識(shí)障礙的影響，以探索其可能的促蘇醒機(jī)制，以期為臨床PVS患者促醒治療尋找一種安全、有效的手段。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲，病程1～6個(gè)月；②符合《持續(xù)性植物狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評(píng)分量表(中國(guó)南京標(biāo)準(zhǔn)2011年修訂版)》[7]中有關(guān)PVS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③首次發(fā)病；④家屬或授權(quán)委托人同意參加本研究并在知情同意書上簽字，配合醫(yī)生的治療和收集測(cè)量各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在腦部嚴(yán)重萎縮、腦部腫瘤、嚴(yán)重腦干病變、急性大面積腦梗死、顱內(nèi)壓增高、顱內(nèi)有金屬植入器件者；②發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂或生命體征不穩(wěn)定者；③非首次發(fā)病者；④收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或有直立性低血壓，平均動(dòng)脈壓<65 mmHg或>110 mmHg；⑤血氧飽和度<88%者；⑥使用植入式電子裝置(如心臟起搏器)者；⑦刺激區(qū)域有痛覺過(guò)敏者；⑧局部皮膚損傷或有炎癥者；⑨有出血傾向者；⑩存在嚴(yán)重心臟疾病或其他內(nèi)科疾病者；癲癇患者。

1.3脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn) ①因出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)、特殊生理變化(如對(duì)電極片過(guò)敏)等須換方案治療者；②入組后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；③未遵醫(yī)囑治療者。

表1 2組持續(xù)植物狀態(tài)患者一般資料比較

1.5治療方法 對(duì)照組患者接受常規(guī)基礎(chǔ)病治療(降壓、降糖、抗血小板凝集、抗凝及他汀類藥物等)、藥物促醒治療(溴隱亭、多巴絲肼、金剛烷胺等)、康復(fù)治療(計(jì)算機(jī)認(rèn)知系統(tǒng)訓(xùn)練、吞咽功能訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)治療等)，并給予經(jīng)顱磁假刺激治療，即經(jīng)顱磁刺激治療儀不通電，使用錄音筆錄放與觀察組相同的參數(shù)通電聲響，療程同觀察組。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上行針灸聯(lián)合rTMS治療。①針灸治療：主穴取百會(huì)、神庭、水溝、勞宮、內(nèi)關(guān)、三陰交；配穴取太沖、委中、極泉、關(guān)元、氣海。用提插捻轉(zhuǎn)瀉法強(qiáng)刺激為主，針刺后輔助給予電針治療儀，用疏密波強(qiáng)刺激30 min，電刺激后留針半小時(shí)，起針前再予提插捻轉(zhuǎn)強(qiáng)刺激手法，針刺1次/d，每周5次，連續(xù)治療6周。②rTMS治療：采用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的rTMS治療儀，線圈為8字形線圈。經(jīng)顱磁刺激參數(shù)：先測(cè)定運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位刺激閾值，本研究中選取的刺激強(qiáng)度是靜息運(yùn)動(dòng)閾值的80%；刺激頻率：0.5 Hz(低頻)；刺激部位：國(guó)際腦電記錄系統(tǒng)10-20分區(qū)：選取超興奮大腦額葉區(qū)。每次刺激20 min，每周5次，連續(xù)治療6周。具體刺激部位見圖1及圖2。之后，2組再繼續(xù)給予藥物治療及康復(fù)治療6周。

圖1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激部位體表標(biāo)注

圖2 國(guó)際10-20系統(tǒng)電極位置

1.6觀察指標(biāo) ①臨床療效：治療12周后參照《持續(xù)性植物狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評(píng)分量表(中國(guó)南京標(biāo)準(zhǔn)2011年修訂版)》[7]中的PVS評(píng)分量表進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，主要從眼球運(yùn)動(dòng)、肢體運(yùn)動(dòng)、執(zhí)行指令、吞咽、情感、語(yǔ)言方面進(jìn)行評(píng)分，總評(píng)分≥4分為顯效，評(píng)分≥2分為好轉(zhuǎn)，評(píng)分不足1分為無(wú)效。有效=顯效+好轉(zhuǎn)。②意識(shí)狀態(tài)：分別在治療前、治療6周后即刻、繼續(xù)至12周后由1名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的康復(fù)醫(yī)師采用CRS-R評(píng)分評(píng)價(jià)患者的意識(shí)狀態(tài)，主要包括言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)、視覺、聽覺、交流、覺醒水平6個(gè)方面，共23個(gè)條目，得分范圍0～23分，分值越高，表明意識(shí)狀態(tài)越好。③神經(jīng)電生理指標(biāo)：治療前后由固定醫(yī)生進(jìn)行神經(jīng)電生理評(píng)估，包括腦電圖(EEG)評(píng)分、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)評(píng)分。EEG評(píng)分根據(jù)Hockaaday(1965)意識(shí)障礙EEG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。3分：Ⅰ級(jí)，基本節(jié)律為α節(jié)律，接近正常；2分：Ⅱ級(jí)，θ波為主，伴有少數(shù)δ波，輕度異常；1分：Ⅲ級(jí)，無(wú)其他節(jié)律活動(dòng)，δ波為主，或δ波，混以θ波，少數(shù)α波，中度異常；0分：Ⅳ級(jí)，腦電基本節(jié)律消失，近平坦波，嚴(yán)重異常。儀器采用數(shù)字腦電圖儀，購(gòu)自意大利，按國(guó)際10-20系統(tǒng)放置電極，所有檢測(cè)嚴(yán)格按照操作方法操作。BAEP評(píng)分參照Greeberg標(biāo)準(zhǔn)將BAEP分為4級(jí)，并給予0～3分評(píng)價(jià)。3分：Ⅰ級(jí)，基本正常；2分：Ⅱ級(jí)，Ⅰ～Ⅴ波清晰可辨，但潛伏期延長(zhǎng)、波幅下降；1分：Ⅲ級(jí)，Ⅰ波潛伏期和波幅正常，余各波部分存在或呈分化不清的正相波；0分：Ⅳ級(jí)，波形難以分辨或僅見Ⅰ波存在。儀器采用肌電誘發(fā)電位儀(Oxford 型，英國(guó)牛津公司)，嚴(yán)格按照操作方法操作。④不良反應(yīng)：記錄2組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間對(duì)比用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)測(cè)量結(jié)果采用方差分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床效果比較 觀察組有效率為81.5%(22/27)，對(duì)照組有效率為51.8%(14/27)，觀察組有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組持續(xù)植物狀態(tài)患者治療12周后臨床效果比較 例(%)

2.22組治療前后CRS-R評(píng)分比較 治療前，2組患者的CRS-R量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后CRS-R評(píng)分明顯高于治療前(P<0.05)；治療6周、12周后，觀察組患者的CRS-R評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組持續(xù)植物狀態(tài)患者治療前后CRS-R評(píng)分比較分)

2.32組治療前后腦電圖EEG評(píng)分比較 治療前，2組患者的EEG評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組EEG評(píng)分均顯著升高，觀察組治療6周、12周后的 EEG評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組持續(xù)植物狀態(tài)患者治療前后腦電圖EEG評(píng)分比較分)

2.42組治療前后BAEP評(píng)分比較 治療前，2組患者的BAEP評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組BAEP評(píng)分均顯著升高，觀察組治療6周、12周后的BAEP評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表5。

表5 2組持續(xù)植物狀態(tài)患者治療前后BAEP評(píng)分比較分)

2.52組不良反應(yīng)比較 2組患者均未出現(xiàn)繼發(fā)性腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者血壓、心率、呼吸、血氧飽和度等生命體征相關(guān)指標(biāo)變化不大。對(duì)照組1例患者曾出現(xiàn)過(guò)一次局部皮膚發(fā)紅，停止治療后30 min可自行消退。

3 討 論

植物狀態(tài)的患者多病程漫長(zhǎng)，治療難度大，病死率、致殘率高，給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。因此，積極探究有效的方式維持PVS患者生存狀態(tài)、促進(jìn)其腦功能恢復(fù)以改善患者意識(shí)障礙是現(xiàn)代神經(jīng)康復(fù)的主要探索方向。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)PVS這一名詞，臨床多據(jù)其癥狀而歸屬于“神昏”等范疇，其病位在腦，多因氣血不足，精氣不能上榮腦竅，或痰瘀阻竅，致清竅蒙蔽所致[9]，治宜醒腦開竅、疏通經(jīng)絡(luò)。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)基礎(chǔ)病治療、藥物促醒治療、康復(fù)治療基礎(chǔ)上，加用針灸聯(lián)合rTMS干預(yù)后患者CRS-R評(píng)分有顯著提升，大大提高了促醒效果。分析原因可能在于：一方面，針灸作為中醫(yī)外治法之一，被證實(shí)可通過(guò)強(qiáng)刺激穴位，激活腦干網(wǎng)狀覺醒系統(tǒng)的功能，促進(jìn)PVS患者的意識(shí)恢復(fù)，在促醒治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[10]。本研究針刺取穴中百會(huì)穴居顛頂，聯(lián)系腦部，為頭部醒腦開竅之要穴，針刺之重在調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡，增強(qiáng)醒腦開竅之功；神庭、水溝穴均屬督脈，針刺神庭可益氣升陽(yáng)、醒神開竅；針刺水溝可調(diào)神行氣、醒腦開竅；勞宮穴為手厥陰心包經(jīng)的常用腧穴之一，內(nèi)關(guān)為心包經(jīng)絡(luò)穴，針刺二穴可疏通經(jīng)脈，增強(qiáng)調(diào)心安神、醒腦開竅的效果，使心神復(fù)明；三陰交為足三陰經(jīng)的交會(huì)穴，針刺可益氣養(yǎng)血、滋陰生髓，增強(qiáng)通竅醒神的效果；配穴取太沖為肝經(jīng)之輸穴，針刺可疏肝解郁，調(diào)暢氣機(jī)；委中屬足太陽(yáng)膀胱經(jīng)合穴，針刺可散瘀活絡(luò)、活血舒筋；極泉屬手少陰心經(jīng)穴，針刺可活血寬胸、通脈寧神；關(guān)元、氣海針刺可補(bǔ)充真元；諸穴配伍，寓通于補(bǔ)，標(biāo)本兼治，增強(qiáng)疏經(jīng)通絡(luò)、醒腦開竅之功?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，針灸可刺激處于“休眠”狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)與再生，改善大腦血液微循環(huán)障礙，提高腦細(xì)胞功能，激活腦干網(wǎng)狀覺醒系統(tǒng)的功能，增強(qiáng)促醒的治療效果[11-12]。另一方面，rTMS作為一種應(yīng)用于刺激大腦皮質(zhì)的無(wú)痛性非侵入性方法，其在神經(jīng)-精神病學(xué)認(rèn)知方面的研究不斷深入，被廣泛應(yīng)用于帕金森病、認(rèn)知障礙等疾病的治療[13]，而用于改善腦PVS意識(shí)障礙患者意識(shí)水平的相關(guān)報(bào)道尚不多見。現(xiàn)有報(bào)道證實(shí)，rTMS可能通過(guò)促進(jìn)軸突生長(zhǎng)刺激正常腦電活動(dòng)的出現(xiàn)、增加腦血流、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而改善中樞神經(jīng)功能，促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)[14]，但其所用刺激靶點(diǎn)及參數(shù)并不完全相同，影響療效，為達(dá)到更好的治療效果，需要進(jìn)一步研究，以選擇合適的頻率、強(qiáng)度、刺激部位和刺激時(shí)間。本研究是結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)謹(jǐn)慎考慮，rTMS選取超興奮大腦額葉區(qū)進(jìn)行低頻刺激。額葉區(qū)在意識(shí)產(chǎn)生和維持網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用，是中央環(huán)路的重要組成部分。選取的刺激強(qiáng)度是靜息運(yùn)動(dòng)閾值的80%，認(rèn)為其可通過(guò)時(shí)變的磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電場(chǎng)，引起鄰近神經(jīng)組織產(chǎn)生繼發(fā)電流，再以感應(yīng)電流激活皮質(zhì)，改變大腦內(nèi)的生理過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能定位，對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性發(fā)揮促進(jìn)作用，且具有無(wú)創(chuàng)、高效、安全、易操作、低價(jià)、便攜等特點(diǎn)。謝瑛等[15]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS能改善腦電生理活動(dòng)，對(duì)意識(shí)障礙患者有一定的促蘇醒作用；夏小雨等[16]報(bào)道證實(shí)，rTMS治療對(duì)微意識(shí)狀態(tài)患者有較為明確的促醒調(diào)控作用，并且該治療安全。白洋等[17]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS調(diào)控能夠引起最小意識(shí)狀態(tài)患者的神經(jīng)活動(dòng)反應(yīng)，可能通過(guò)興奮Gamma頻段的功能網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)意識(shí)環(huán)路的調(diào)控，與本研究結(jié)果一致。為探索加用針灸聯(lián)合rTMS干預(yù)對(duì)意識(shí)障礙患者神經(jīng)活動(dòng)的確切調(diào)控效應(yīng)，本研究通過(guò)腦電圖、腦干聽覺誘發(fā)電位作為檢測(cè)手段及評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果顯示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組EEG評(píng)分、BAEP評(píng)分均明顯升高，且觀察組的腦電圖EEG評(píng)分、BAEP評(píng)分高于對(duì)照組，提示針灸聯(lián)合r TMS對(duì)PSV意識(shí)障礙患者有確切的促醒效果，能改善腦電生理活動(dòng)，激活腦干網(wǎng)狀覺醒系統(tǒng)，促進(jìn)植物狀態(tài)患者意識(shí)恢復(fù)。

綜上所述，針灸聯(lián)合rTMS是促進(jìn)PVS意識(shí)障礙患者意識(shí)障礙恢復(fù)的有效手段，安全方便，能減輕社會(huì)及患者家庭的痛苦，值得臨床推廣。但本研究樣本量較少，治療療程相對(duì)較短，不排除和大樣本量、多療程研究結(jié)果存在偏差的可能，且未行遠(yuǎn)期跟蹤隨訪，有待以此為靶點(diǎn)增大樣本量進(jìn)行深入探究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。