王曉楠，韓宇博，鄒國良，隋艷波，王瑞欣，劉 莉

(1． 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2． 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)被公認(rèn)為是導(dǎo)致多種系統(tǒng)疾病的主要危險(xiǎn)因素，其可促進(jìn)心血管疾病(CVD)和2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生和發(fā)展，惡化病情。全球因CVD死亡的人數(shù)約占31%，居于首位，而T2DM患病人群據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預(yù)估在2045年將增加至7億[1]。由于生活水平的提高，人們久坐不動(dòng)的工作模式和肥甘厚味的飲食偏嗜使得我國MS的患病率已高達(dá)24.5%，目前仍在逐年增高[2]。因而基于中醫(yī)未病先防的指導(dǎo)理念，對于MS進(jìn)行提早預(yù)防及治療是十分必要的。目前臨床上單一應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療雖然在一定程度上可以改善MS患者的臨床癥狀，防止疾病進(jìn)一步進(jìn)展并降低其病死率，但是由于患者對西藥的耐受程度不同并且其本身有諸多不良反應(yīng)等情況，限制了臨床應(yīng)用。中醫(yī)學(xué)經(jīng)歷了長時(shí)間的嘗試與探索,對MS的治療有其獨(dú)到的經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢，中醫(yī)認(rèn)為MS的使動(dòng)因素在于痰濁內(nèi)生，關(guān)鍵環(huán)節(jié)為痰瘀互結(jié)，疾病的終末結(jié)局為內(nèi)毒侵襲[3]。本研究探討了加味黃連溫膽湯治療痰瘀互結(jié)型MS患者的療效及對尿酸的影響。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]中的MS診斷參考標(biāo)準(zhǔn)確定。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中與MS組分(糖尿病、高血壓病、高血脂癥)相關(guān)的內(nèi)容，依據(jù)其中證型屬痰瘀互結(jié)證的描述制定。主癥：肥胖痰多、頭身沉重、胸悶脘脹；次癥：頭痛眩暈、心悸失眠、身倦乏力、小便黃赤、大便不爽；舌脈：舌體胖大或有齒痕、舌質(zhì)暗或有瘀點(diǎn)、舌苔黃膩、脈滑數(shù)或沉澀。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述MS相關(guān)中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；患者自愿且能配合治療并復(fù)查。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重心、腦疾病者；合并急性感染者；肝腎功能不全者；精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；近1個(gè)月服用過與本研究相似或拮抗的藥物者。

1.4一般資料 選取2021年4—12月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院且符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的68例痰瘀互結(jié)證MS患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組各34例。對照組男18例，女16例；年齡(52.4±12.0)歲；病程(4.24±1.69)年。治療組男15例，女19例；年齡(52.3±11.8)歲；病程(4.47±1.54)年。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究通過黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(HZYLLKT202103801)，患者均已簽署知情同意書。

1.5治療方法

1.5.1對照組 所有受試者均接受健康宣教，日常采取飲食干預(yù)，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等，同時(shí)對癥給予常規(guī)西藥治療。高血壓者口服纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217)80 mg/次，1次/d；高血脂者口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051407)10 mg/次，1次/d；高血糖者口服二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)0.5 g/次，3次/d。連續(xù)治療8周。

為驗(yàn)證掘進(jìn)機(jī)位姿測量驗(yàn)證系統(tǒng)的可靠性，根據(jù)研究團(tuán)隊(duì)提出的掘進(jìn)機(jī)位姿激光自動(dòng)測量方法[3]及超寬帶掘進(jìn)機(jī)位姿測量方法[19] ，在圖7模擬巷道內(nèi)對EBZ55掘進(jìn)機(jī)試驗(yàn)樣機(jī)進(jìn)行位姿測量，以此作為位姿參數(shù)精度驗(yàn)證系統(tǒng)的對比，試驗(yàn)過程中模擬巷道全部封閉，為模擬巷道底板，在掘進(jìn)機(jī)行駛路線布置厚度不同的木板與障礙物，由于在實(shí)際生產(chǎn)過程中，掘進(jìn)機(jī)位姿檢測是在掘進(jìn)機(jī)截割之前，因此掘進(jìn)機(jī)保持行駛狀態(tài)即可，不必進(jìn)行截割。同時(shí)，通過試驗(yàn)檢驗(yàn)遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)及模擬試驗(yàn)系統(tǒng)的運(yùn)行穩(wěn)定性，掘進(jìn)機(jī)位姿檢測試驗(yàn)現(xiàn)場照片如圖9所示。試驗(yàn)儀器及參數(shù)見表1。

1.5.2治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加服加味黃連溫膽湯8周。方藥組成：陳皮15 g、黃連10 g、清半夏10g、茯苓15g、竹茹10g、枳實(shí)10g、炙甘草10 g、葛根15 g、當(dāng)歸15 g、佩蘭15 g、丹參10 g。均由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院中藥藥房熬煮制取，1劑/d，每次服用150 mL，每日早晚飯后溫服。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 按4個(gè)等級進(jìn)行積分。①無：無任何臨床不適癥狀；②輕：偶爾出現(xiàn)不適感覺；③中：有臨床不適癥狀，經(jīng)常發(fā)生但尚可以忍受；④重：臨床感覺明顯不適甚至難以忍受，影響正常生活。主癥按照其等級遞增依次積分，無0分、輕2分、中4分、重6分；次癥也按照其等級遞增依次積分，無0分、輕1分、中2分、重3分，2組患者分別于治療前后各評記1次。

1.6.2血壓 要求患者保持靜息狀態(tài)5 min以上，坐位下測量患者右上臂血壓，測量3次后計(jì)算其平均值，2組患者分別于治療前后各記取1次。

1.6.3形體學(xué)指標(biāo) 體質(zhì)指數(shù)(BMI)：測量體重(kg)和身高(m)，BMI=體重/身高2，2組患者分別于治療前后測量及計(jì)算1次。

1.6.4血糖及胰島功能指標(biāo) 檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹胰島素(FINS)，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，2組患者于治療前后各檢測及計(jì)算1次。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.6.5血脂指標(biāo) 檢測血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，2組患者分別于治療前后檢測1次。

1.6.6尿酸 2組患者于治療前后各檢測1次血尿酸水平。

1.6.7中醫(yī)證候療效 顯效：中醫(yī)癥狀體征明顯改善，總積分減少≥70%；有效：中醫(yī)癥狀或體征好轉(zhuǎn)，總積分減少30%～70%；無效：中醫(yī)癥狀或體征無明顯改善或加重，總積分減少<30%。顯效+有效為總有效。

1.6.8安全性 包括血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖及肝腎功檢查，觀察記錄2組患者是否存在不良事件，評估治療用藥的安全性。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 23.0軟件處理。計(jì)量資料比較前先進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布及方差齊性采用t檢驗(yàn)，不符合則采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀總積分比較 2組治療后各項(xiàng)中醫(yī)癥狀總積分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組痰瘀互結(jié)型代謝綜合征患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較分)

2.22組血壓及BMI比較 治療后2組血壓及BMI均明顯降低(P均<0.05)，且治療組血壓及BMI均明顯低于對照組(P均<0.05)，以收縮壓的降低效果為佳。見表2。

表2 2組痰瘀互結(jié)型代謝綜合征患者治療前后血壓及BMI比較

2.32組血糖及胰島功能指標(biāo)比較 治療后2組FPG、2hPG、FINS及HOMA-IR均明顯降低(P均<0.05)，且治療組FPG、FINS及HOMA-IR均明顯低于對照組(P均<0.05)，但2組2hPG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組痰瘀互結(jié)型代謝綜合征患者治療前后血糖及胰島功能指標(biāo)比較

2.42組血脂水平比較 治療后2組血脂各項(xiàng)指標(biāo)均明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組痰瘀互結(jié)型代謝綜合征患者治療前后血脂水平比較

2.52組血尿酸水平比較 治療后2組血尿酸水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組尿酸水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組痰瘀互結(jié)型代謝綜合征患者治療前后血尿酸水平比較

2.62組治療后中醫(yī)療效比較 治療組中醫(yī)療效總有效率為94.1%，對照組為76.5%，治療組中醫(yī)療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組痰瘀互結(jié)型代謝綜合征患者治療8周后中醫(yī)療效比較

2.72組治療安全性比較 2組入選者在療程期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，相應(yīng)輔助檢查結(jié)果無異常。

3 討 論

MS的主要構(gòu)成以腹型肥胖、高血壓、糖脂異常為主，眾多危險(xiǎn)因素的集聚更協(xié)同加劇了對心血管等其他相關(guān)系統(tǒng)的危害[6]。胰島素抵抗(IR)作為其中心環(huán)節(jié)是解釋MS病理生理學(xué)相對公認(rèn)的統(tǒng)一概念[7]，胰島生理功能正常則可將血糖控制在正常范圍內(nèi)，一旦胰島功能失常難以穩(wěn)定血糖，則機(jī)體需要代償分泌更多的胰島素，當(dāng)胰島β細(xì)胞無法繼續(xù)代償工作時(shí)，糖尿病則隨之而來。IR是在代謝異常、糖脂毒性和炎癥共同作用下形成的[8]。有研究表明IR程度愈重，腹型肥胖及內(nèi)臟脂肪含量則隨之越高[9]。IR會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞在內(nèi)臟過度蓄積，從而產(chǎn)生過量的游離脂肪酸(FFA)，胰島素促進(jìn)脂蛋白脂酶激活減少以及抑制激素敏感脂肪酶的作用下降，經(jīng)門靜脈入肝的FFA增多，TC、TG、極低密度脂蛋白(VLDL)合成增加，因而血漿中的VLDL隨之增多，低密度脂蛋白合成增多[10]。另外IR通過增加水鈉重吸收，增加血容量進(jìn)而增加心排血量，以及通過興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)等途徑升高血壓，Sasaki等[11]研究證明IR導(dǎo)致的高胰島素血癥是導(dǎo)致高血壓的主要原因。

嘌呤在經(jīng)過人體代謝后形成尿酸，因此血清中的尿酸水平取決于嘌呤的生成、吸收與排泄的各個(gè)環(huán)節(jié)。尿酸可在肝臟、脂肪組織與肌肉中生成，主要通過尿路排泄，人們?nèi)粘８吖秋嬍场⒕凭葦z入過多，也是促成尿酸偏高的主要原因[12]。早有研究證明IR的發(fā)生概率與尿酸之間存在密切關(guān)聯(lián)，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與尿酸水平呈正相關(guān)[13]，血清中尿酸的增加也會獨(dú)立地增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，同時(shí)也與痛風(fēng)及心、腎疾病密切相關(guān)。Hu等[15]研究證明高尿酸通過IRS2/AKT途徑導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，胰島素分泌受損而誘發(fā)IR。Kimura等[16]報(bào)道，當(dāng)機(jī)體處于高尿酸血癥的狀態(tài)時(shí)，黃嘌呤氧化酶形成尿酸，與之同時(shí)也生成活性氧，而活性氧與細(xì)胞內(nèi)尿酸調(diào)節(jié)著細(xì)胞內(nèi)各種信號通路，而當(dāng)這些信號通路一旦發(fā)生改變，也會引發(fā)動(dòng)脈硬化的形成與發(fā)展。近些年隨著對MS的研究越來越廣泛，對其組分的剖析更深入，尿酸與MS之間的相互關(guān)系被各學(xué)者普遍認(rèn)同，世界衛(wèi)生組織也將血漿內(nèi)的高尿酸視為MS的次要組分，且有相關(guān)研究表明血清尿酸水平是預(yù)測MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一[17]。由于其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，因而在治療的選擇上缺乏針對性，長期西藥的應(yīng)用也導(dǎo)致患者依從性較差。基于辨證論治的中醫(yī)藥則根據(jù)“整體觀”和“因人制宜”個(gè)體化治療相結(jié)合，在防治MS中具有獨(dú)特的優(yōu)勢和特點(diǎn)。

MS是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的名詞概念，在中醫(yī)古籍中并無對此病名的記載，但是隨著現(xiàn)今中醫(yī)學(xué)的不斷探究，眾多醫(yī)學(xué)研究工作者根據(jù)其發(fā)病及臨床特點(diǎn)將之歸結(jié)為“肥胖”“消渴”等病范疇。中醫(yī)認(rèn)為MS的主要病因在于先天不足與后天調(diào)護(hù)失養(yǎng)，其病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，以脾腎兩虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，其病程的主要環(huán)節(jié)在于痰、瘀兩方面。先天的來源受承于父母之精，主要為腎精，這也與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中遺傳物質(zhì)的概念較為接近，若所承父母的精氣不足，子代生長發(fā)育、臟腑經(jīng)絡(luò)的生理功能皆會受到影響。腎者，為先天之本，可以藏精氣，且腎主水，水泛則為痰，故而易感發(fā)此病。后天調(diào)護(hù)失養(yǎng)則主要體現(xiàn)在飲食、情志、勞逸等方面。在飲食方面，過于肥甘厚膩的飲食習(xí)慣容易損傷人們的脾胃功能，脾為人體后天之本，氣血生化之源，人體并非將納入的水飲食物直接受納吸收，而是經(jīng)脾轉(zhuǎn)化為精微后才被吸收并輸送至全身，脾胃功能受損則影響了水谷精微的轉(zhuǎn)化輸送，而更易釀濕生痰化熱；肝主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁，若平素情緒多易激動(dòng)，肝氣旺盛，橫逆犯脾，脾胃升降失司，無力運(yùn)化水濕，而凝結(jié)成痰，郁于體內(nèi)；脾主四肢，主一身肌肉運(yùn)動(dòng)，過度久坐少動(dòng)，喜臥安逸則引發(fā)脂質(zhì)的堆積，從而誘發(fā)肥胖。因而一旦脾胃虧虛，則臟腑失于溫煦濡養(yǎng)，水濕不化，成痰結(jié)濁，日久成瘀，發(fā)為本病。因此在臨床上診治MS時(shí)應(yīng)當(dāng)著重從痰瘀入手，結(jié)合中醫(yī)特色以充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢[18]。

黃連溫膽湯出自《六因條辨》，筆者導(dǎo)師以此為基礎(chǔ)另加佩蘭、當(dāng)歸、丹參、葛根而成加味黃連溫膽湯。方中黃連既可燥濕以治痰，又可瀉心火解毒；半夏辛溫，可燥濕降逆；兩藥配伍體現(xiàn)辛開苦降之法，共奏化痰和胃、調(diào)氣暢機(jī)之效；枳實(shí)、陳皮理氣消痰；茯苓利水補(bǔ)脾而使其無源釀痰；竹茹清熱豁痰；葛根升發(fā)脾陽；佩蘭芳香化濕、醒脾健運(yùn)；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；丹參活血祛瘀、清心除煩；甘草調(diào)和諸藥；全方齊彰熱清痰化血行之效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃連溫膽湯具有抗炎、調(diào)脂、改善胰島素敏感性和胰島素抵抗等作用[19]。目前可從黃連中分離出來100余種化學(xué)成分，通過對其中所包含的小檗堿進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究后發(fā)現(xiàn)，其可以通過阻斷平滑肌α受體，抑制膽堿酯酶活性，降低外周阻力而降低血壓,當(dāng)其作用在血管內(nèi)皮，會促使一氧化氮釋放，通過擴(kuò)血管而起到降壓作用[20]。黃連素具有降糖及抑制炎癥反應(yīng)等作用[21]。陳皮中的黃酮類成分可以抗肝脂質(zhì)沉積，降低血脂，增加脂肪酸氧化，改善脂代謝紊亂及IR[22]。葛根可以減輕胰島素抵抗[23]，同時(shí)一項(xiàng)對高尿酸血癥大鼠的實(shí)驗(yàn)證明葛根素可以促進(jìn)尿酸的排泄[24]。諶立巍等[25]對小鼠進(jìn)行半夏水煎液灌胃，證明其能提高小鼠氣管酚紅排泌量，體現(xiàn)了其祛痰之效，同時(shí)半夏還具有降血壓和降血脂的作用，尤善降低TC和LDL[26]。茯苓多糖可調(diào)節(jié)腸道菌群、降糖、抗炎[27]。當(dāng)歸在傳統(tǒng)中醫(yī)中被譽(yù)為補(bǔ)血之圣品，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸中的多糖是造血的活性物質(zhì)，且在一定程度下還具有保肝、保腎的效果[28]。丹參具有改善微循環(huán)、降壓降脂的作用[29]，其中甲醇提取物也可以抑制黃嘌呤氧化酶活性[30]。

綜上所述，在予以單一西藥治療的同時(shí)加服加味黃連溫膽湯，在改善MS患者血壓、血脂、血糖及尿酸等各個(gè)方面均較單一使用常規(guī)方法臨床療效顯著，且其不良反應(yīng)相對較少，具有較高的安全性，為中西醫(yī)結(jié)合治療本病提供了新的理論支持，其中對尿酸的影響也為今后對MS及其他系統(tǒng)疾病防治提供了新的理念與思路。但由于本研究樣本量較小，觀察周期較短，研究結(jié)果有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。