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        血清癌胚抗原、甲胎蛋白、人附睪上皮分泌蛋白4水平與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系

        2022-10-17 03:28:32呂珊珊豆亞偉陳耀華田偉王宏濤
        癌癥進展 2022年16期
        關(guān)鍵詞:受試者標(biāo)志物分化

        呂珊珊,豆亞偉,陳耀華,田偉,王宏濤

        1 陜西省人民醫(yī)院胸外科,西安 710068

        2 空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西京醫(yī)院心血管外科,西安 710032

        中國肺癌的病死例數(shù)占所有惡性腫瘤病死例數(shù)的20%,受不良生活習(xí)慣、環(huán)境污染等因素的影響,肺癌發(fā)病率逐年增高[1]。肺癌又可分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)及非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。NSCLC病情進展迅速,且侵襲性強,屬于惡性程度較高的腫瘤,其發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤首位[2]。由于腫瘤增長速度快,且易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,會嚴(yán)重威脅患者的生命健康。通過靈敏性高的檢查方法,可提高NSCLC的早期診斷率,是改善患者預(yù)后、延長生存期的關(guān)鍵。

        隨著醫(yī)療檢驗技術(shù)的飛速發(fā)展,腫瘤標(biāo)志物檢測逐漸成為NSCLC的早期診斷手段。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是惡性腫瘤的腫瘤標(biāo)志物之一,相關(guān)研究顯示,其診斷肺癌的特異度較高[3]。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)是一種酸性糖蛋白,診斷早期肝臟損傷的靈敏度較高,是診斷肝癌的關(guān)鍵指標(biāo)之一[4],但目前AFP與肺癌關(guān)系的研究較少。人附睪上皮分泌蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)最早由國外學(xué)者在人類附睪上皮中被檢測出,是一種分泌型的小分子糖蛋白,有研究指出,NSCLC患者中血清HE4水平存在改變,對鑒別肺癌、肺結(jié)核有一定臨床應(yīng)用價值[5]。本研究旨在探討NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平及對患者預(yù)后的評估價值,為臨床評估NSCLC患者的預(yù)后提供參考,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2018年2月至2020年2月陜西省人民醫(yī)院收治的NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)免疫組化和病理學(xué)檢查確診為NSCLC[6];②除腫瘤原發(fā)疾病外,無其他明顯威脅生命安全的嚴(yán)重疾病,如嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全或嚴(yán)重貧血等;③病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②合并精神障礙,無法配合治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入153例NSCLC患者作為觀察組,其中男101例,女52例;年齡51~82歲,平均(68.72±5.46)歲。選取同期在陜西省人民醫(yī)院進行健康體檢的177例體檢者作為對照組,其中男112例,女65例;年齡53~80歲,平均(69.47±5.71)歲。兩組受試者性別、年齡比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過,所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

        1.2 檢測方法

        觀察組入院第2天清晨抽取空腹靜脈血3 ml,對照組受試者于體檢當(dāng)日清晨抽取空腹靜脈血3 ml,置于未加抗凝劑的試管中,室溫靜置1 h,3500 r/min離心10 min,離心半徑10 cm,分離血清,-80℃下保存待檢。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測CEA、AFP、HE4水平,試劑盒由羅氏公司提供。

        1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

        比較兩組受試者血清CEA、AFP、HE4水平,分析其與NSCLC患者臨床特征的關(guān)系。以查詢病歷資料、電話或門診復(fù)查的方式對NSCLC患者進行為期2年的隨訪,隨訪時間截至2022年2月,比較不同CEA、AFP、HE4水平NSCLC患者的預(yù)后情況。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,計算曲線下面積(area under the curve,AUC),評估CEA、AFP、HE4單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值。正常參考值:CEA≤5 ng/ml,AFP為0~25 ng/ml,HE4為0~90 pmol/L。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

        采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗;采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析NSCLC患者預(yù)后的影響因素;采用ROC曲線的AUC評 估CEA、AFP、HE4單 獨 及 聯(lián) 合 檢 測 對NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值;以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 血清CEA、AFP、HE4水平的比較

        觀察組患者血清CEA、AFP、HE4水平均明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。(表1)

        表1 兩組受試者血清CEA、AFP、HE4水平的比較(±s)

        表1 兩組受試者血清CEA、AFP、HE4水平的比較(±s)

        組別觀察組(n=153)對照組(n=177)t值P值CEA(ng/ml)57.61±10.28 4.19±1.10 68.678<0.01 AFP(ng/ml)425.34±84.26 5.78±1.45 66.250<0.01 HE4(pmol/L)134.27±27.82 51.40±8.26 37.759<0.01

        2.2 不同臨床特征NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較

        不同年齡、性別NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。臨床分期為廣泛期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度為低中分化、腫瘤直徑≥2 cm的NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平分別高于臨床分期為局限期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度為高分化、腫瘤直徑<2 cm的患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

        表2 不同臨床特征NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較

        2.3 不同預(yù)后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較

        隨訪2年,153例NSCLC患者中,生存112例,死亡41例,病死率為26.80%。預(yù)后死亡NSCLC患者的血清CEA、AFP、HE4水平均明顯高于預(yù)后生存患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。(表3)

        表3 不同預(yù)后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較(±s)

        表3 不同預(yù)后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較(±s)

        預(yù)后生存(n=112)死亡(n=41)t值P值CEA(ng/ml)43.98±7.12 94.84±18.91 24.253<0.01 AFP(ng/ml)411.39±80.76 463.45±93.82 3.379<0.01 HE4(pmol/L)117.48±25.39 180.14±34.46 12.225<0.01

        2.4 NSCLC患者預(yù)后死亡影響因素的多因素分析

        臨床分期為廣泛期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度為低中分化、腫瘤直徑≥2 cm、CEA水平升高、AFP水平升高、HE4水平升高均為NSCLC患者預(yù)后死亡的獨立危險因素(P<0.05)。(表4)

        表4 NSCLC患者預(yù)后死亡影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析2

        2.5 CEA、AFP、HE4單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值

        CEA+AFP+HE4檢測預(yù)測NSCLC患者預(yù)后的AUC為0.917(95%CI:0.871~0.964),此時的靈敏度為0.954、特異度為0.969,均高于三者單獨檢測及CEA+HE4檢測。(表5、圖1)

        圖1 CEA、AFP、HE4單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測NSCLC患者預(yù)后的ROC曲線

        表5 CEA、AFP、HE4單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值

        3 討論

        肺癌是全球范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)病死例數(shù)最高的惡性腫瘤,其中NSCLC約占80%[7]。早期肺癌起病隱匿,多數(shù)患者難以及時確診,確診時多已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,影響化療和放療療效。作為惡性程度最高的肺癌類型,NSCLC早期診斷對提高患者的生存率和改善患者的預(yù)后有重要作用。

        腫瘤標(biāo)志物是參與細(xì)胞惡變發(fā)生發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移過程的活性物質(zhì),存在于腫瘤組織及宿主體液內(nèi)。腫瘤發(fā)生發(fā)展早期,血液中腫瘤標(biāo)志物會出現(xiàn)不同程度的升高。目前,臨床上已有幾種腫瘤標(biāo)志物用于NSCLC的早期發(fā)現(xiàn)和療效監(jiān)測,但特異度及靈敏度不理想,有一定的誤診率。本研究初步探討CEA、AFP、HE4與NSCLC患者臨床特征、預(yù)后的關(guān)系,以明確CEA+AFP+HE4聯(lián)合檢測在NSCLC診斷中的應(yīng)用價值。

        CEA最早在結(jié)腸癌中被發(fā)現(xiàn),近年來已廣泛應(yīng)用于臨床,在肺癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤中均存在不同程度的陽性表達,在惡性疾病的診斷中有重要的參考價值[8]。臨床多項研究顯示,CEA是肺癌發(fā)生、發(fā)展過程中產(chǎn)生的一種糖蛋白,可反映肺癌細(xì)胞的生物學(xué)特性,在NSCLC患者病情進展中占據(jù)重要地位[9-10]。AFP是一種早期胚胎發(fā)育形成的糖蛋白,在低分化或高分化的肝癌細(xì)胞中則不表達,在醫(yī)學(xué)界已達成共識,可作為診斷肝癌的特異性標(biāo)志物[11]。有研究發(fā)現(xiàn),AFP在NSCLC患者中高表達,且AFP濃度與患者的預(yù)后有關(guān)[12]。HE4中含有乳清酸性蛋白結(jié)構(gòu)域,最早被發(fā)現(xiàn)在人附睪遠端上皮細(xì)胞中高表達,因此又名附睪分泌蛋白E4、附睪主要特異蛋白E4等[13]。有研究顯示,血清HE4在卵巢腫瘤診斷方面具有優(yōu)勢,提示血清HE4是一項對卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌有診斷意義的腫瘤標(biāo)志物[14]。近年來有學(xué)者通過研究指出,

        因素

        β SEWaldχ P值RR 95%CIHE4在NSCLC組織中呈不同程度的高表達,這種高表達在早期NSCLC患者血清中能夠檢測到[15]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者血清CEA、AFP、HE4水平均明顯高于對照組;且臨床分期為廣泛期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度為低中分化、腫瘤直徑≥2 cm的NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平分別高于臨床分期為局限期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度為高分化、腫瘤直徑<2 cm的患者。這一研究結(jié)果進一步證實了上述結(jié)論,表明在NSCLC發(fā)生發(fā)展的過程,均有CEA、AFP、HE4的參與。表明CEA、AFP、HE4可作為有前景的腫瘤標(biāo)志物用于NSCLC的診斷及病情評估。

        隨訪2年,153例NSCLC患者中,生存112例,死亡41例,病死率為26.80%。預(yù)后死亡NSCLC患者的血清CEA、AFP、HE4水平均明顯高于生存患者,表明三者均與NSCLC患者的預(yù)后有關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,CEA+AFP+HE4檢測預(yù)測NSCLC患 者預(yù)后的AUC為0.917(95%CI:0.871~0.964),此時的靈敏度為0.954、特異度為0.969,均高于三者單獨檢測及CEA+HE4檢測。表明CEA、AFP、HE4聯(lián)合檢測的靈敏度及特異度均較好,有助于臨床早發(fā)現(xiàn)、早診斷NSCLC,降低早期NSCLC的漏診率,對早期NSCLC患者的治療具有臨床應(yīng)用價值。本研究納入的樣本量較小,且隨訪周期較短,后續(xù)將擴大樣本量、增加觀察指標(biāo)以進一步證實本研究結(jié)果,為CEA、AFP、HE4應(yīng)用于NSCLC診斷、預(yù)后評估提供理論支持。

        綜上所述,NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平均較高,三者與NSCLC患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、分化程度、腫瘤直徑均有關(guān),三項指標(biāo)水平升高不利于患者的預(yù)后,臨床可通過CEA、AFP、HE4聯(lián)合檢測對NSCLC患者的病情、預(yù)后進行評估。

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