帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是最常見的神經病理性疼痛之一，是帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 感染期間周圍神經損傷的直接結果。在歐洲、北美和亞太地區(qū)，HZ 病人的PHN 發(fā)生率為5%～30%。我國HZ 和PHN 患病率分別為7.7%和2.3%，HZ 中PHN 患病率為29.8%。與PHN高發(fā)病率形成鮮明對比的是PHN 的低治愈率，有研究顯示一半以上的病人治療后癥狀無明顯改善。因此，近年來越來越多的學者開始尋找PHN發(fā)病的危險因素，也有學者試圖建立相關模型預測PHN 的發(fā)生，以期能針對高危人群進行早期預防，減少PHN 的發(fā)病。但既往研究多針對文獻或臨床資料進行回顧性分析，前瞻性研究較少；所構建模型多為一般線性模型，直觀性較差?；诖耍狙芯繑M通過前瞻性研究探討PHN 發(fā)生的危險因素，并通過列線圖建立更直觀、準確的PHN 發(fā)病預測模型，識別PHN 發(fā)病的高危病人，以期對其早期干預治療，降低PHN 的發(fā)病率。

在重慶工程學院和忠縣涼泉村深度合作，和涼泉村共建電商專業(yè)實訓基地，電商專業(yè)學生組成團隊，深入涼泉村進行調研，營銷推廣涼泉村的農產品，幫助村民實現(xiàn)增收。從全國來看，目前已知悉的包括中國石油大學和辛安街道牛王廟社區(qū)共建的實習基地，上海農林職業(yè)技術學院和金山區(qū)張橋村共建的實訓基地等6個，校村協(xié)同共同培養(yǎng)農村電商人才平臺缺少。

方 法

1.一般資料

經中日友好醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的倫理審核(2019-171-K117)，選 取2020 年8 月 至2021 年3 月于中日友好醫(yī)院疼痛科就診的HZ 病人174 例。

納入標準：①年齡≥18 歲；②皮膚出現(xiàn)簇集成群水皰，沿神經分布，排列成帶狀；③單側發(fā)??；④有明顯神經痛；⑤帶狀皰疹病程≤14 日；⑥病人或法定監(jiān)護人能夠理解并簽署知情同意書。

排除標準：①病程＞ 14 日；②精神疾病或神經系統(tǒng)疾病（認知障礙等）影響軀體感覺測試的疾??；③有其他疼痛類合并疾病混淆對PHN 的評估；④研究者認為不適合入選的病人。

2. 方法

列線圖作為預測臨床中可能發(fā)生事件的一種模型工具，可為臨床決策提供更多的幫助，因其簡單易懂、準確實用等特點，近年來越來越被人們所接受。本研究通過前瞻性研究，收集病人的臨床資料，繪制預測性列線圖，建立HZ 病人發(fā)生PHN 的預測模型，為預測PHN 發(fā)生及高危病人的早期干預治療等提供依據。

（7）疼痛評估（訪視1～4）：疼痛程度采用視覺模擬評分法（visual analogue scale, VAS）評分和評估疼痛性質等（就診當天評估急性期疼痛程度）。

魯迅在《（吶喊）自序》中寫到：“想走異路，逃異地，去尋求別樣的人們?！薄拔摇钡碾x鄉(xiāng)尋夢，追求現(xiàn)代文明的一種“飛向遠方、高空”的生活和理想追求，實際上是實現(xiàn)了某種精神上的蛻變，和閏土的堅守故土安于現(xiàn)狀的一輩輩扎根大地“生于斯死于斯”的傳統(tǒng)農民保守的生活和生命觀念之間，猶如兩條相交的線條，從過去到未來，向著巨大的時空方向無限地背離；而這種背離也并不因從小想要“一氣”的親密而有所改變，正是殘酷的生活（或者說是命運）將人們推向了不同的人生軌道，“我”和閏土，“墻”里“墻”外，越走越遠。

3. 觀察指標

（1）人口學資料及疾病診斷：就診日期、出生日期、性別、身高、體重、出疹時間、皮損累計持續(xù)時間、疼痛與否、皮損是否愈合、皮損愈合后是否疼痛、皮損愈合后疼痛持續(xù)時間等。

（2）前驅癥狀：前驅疼痛開始時間、持續(xù)時間、疼痛性質、前驅疼痛最疼時的疼痛程度評分等。

本研究共納入HZ 病例179 例，脫落5 例，實際納入病例174 例，男性71 例，女性103 例，平均年齡(59.7±14.0)歲，BMI (23.4±3.4) kg/m。其中，進展為PHN 的（P 組）52 例，未進展為PHN 的（N組）122 例。

（4）疾病治療（訪視1～4）：治療方式（藥物治療、中醫(yī)治療、局部治療等）、治療藥物（名稱、每日劑量、開始用藥時間、已用藥天數(shù)等）、非藥物治療（名稱、開始時間、已治療天數(shù)等）。

（5）既往/伴隨疾?。焊哐獕骸⑻悄虿?、心血管疾病、哮喘、自身免疫疾病、腫瘤、精神疾病、神經性疼痛、HIV 感染、HCV 感染、水痘、帶狀皰疹、其他慢性疾病等。

（6）既往用藥：最近3 個月是否用過糖皮質激素或免疫抑制類藥物、藥物名稱、用藥原因、用藥時間、劑量等。

化肥的不合理利用不當會發(fā)生燒苗、植株枯萎等現(xiàn)象。例如，一次性施肥過多或施肥后沒有及時澆水，會造成過高的土壤溶液濃度，造成作物根系吸水困難，導致植株枯萎，甚至不能成活。

（8）疾病診斷及預后（訪視2～4）：自皮損出現(xiàn)以來累計疼痛持續(xù)時間、皮損是否愈合、皮損愈合后累計疼痛持續(xù)時間等。

通過隨訪確定HZ 病人是否發(fā)生PHN（帶狀皰疹發(fā)病后持續(xù)疼痛超過90 天）。按照是否發(fā)生PHN，分為PHN 組（P 組）和非PHN 組（N 組），比較兩組病人上述病例報告表資料的差異，篩選影響PHN 發(fā)病的危險因素并進行回歸分析，構建臨床預測模型列線圖并分析其準確性和預測效能。

4.統(tǒng)計學分析及模型建立

（2）模型建立及驗證：根據單因素分析篩選的危險因素進行Logistic 回歸分析，利用R 4.0.5 軟件的rms 包建立合適的模型，并繪制預測PHN 發(fā)病的列線圖，列線圖總分為每個危險因素被賦予的相應分值的總和，得分對應相應的患病風險，分數(shù)越高說明發(fā)生PHN的風險越高。繪制模型的校準曲線、計算C 指數(shù)，進一步預測模型的準確性。繪制接受者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve, ROC 曲線）更深層次預測模型的敏感度及特異度。繪制臨床決策曲線，通過從真實陽性病人的比例中減去所有假陽性病人的比例，權衡干預措施的相對危害與不必要干預的負面后果相比較來計算凈效益，通過分析PHN 患病組中不同概率下的凈獲益率確定預測模型的臨床有效性。

此外，鶴壁、三門峽、商丘和濟源在2010-2016年間中介中心度一直為0，表明這些城市在河南省中的中介地位極低，對區(qū)域內其他城市旅游經濟聯(lián)系的交往疏散不起作用，在旅游經濟的發(fā)展過程中受其他節(jié)點城市的限制作用明顯，獨立性弱，處于河南省旅游經濟網絡的邊緣位置。在河南18個城市中，安陽是除鄭州外唯一一個7年來中介中心度不斷下降的城市，在2016年安陽的中介中心度下降為0，安陽雖作為最早的核心城市，但是核心城市的功能卻在不斷弱化。

結 果

1.兩組病人一般資料

（3）疾病特征（訪視1～4）：病灶數(shù)量、病灶部位（三叉神經、肋間神經、腰骶神經、頸神經等）、皮損類型（紅斑、丘疹、水皰疹等）、疼痛程度（輕度、中度、中度、極度）、皮損面積（使用軟尺對病人進行實際測量）、有無壞死性或出血性外觀等。

2. 兩組病人的臨床一般資料比較

P 組女性、年齡＞ 50 歲、有前驅痛、合并慢性病的病人占比明顯高于N 組，急性期皮損面積、急性期VAS 評分亦明顯大于N 組。兩組病人的病程、神經分布和BMI 差異無統(tǒng)計學意義（見表1、2）。

周教授說，我給你們講啊，理論上講就是真的了。一么，他們服裝不像是演電影的服裝，裝備也不像演電影的裝備，都是貨真價實的。二么，他們的長相就是東方人的長相，東方人的長相我是專門研究過的么。這三么，他們打了我，你們想么，要是真演電影怎么可能那樣真打我？這四么，要是真拍電影，怎么連攝影機都看不到？既然不拍，演了何用么？

3. 臨床預測模型的建立

經單因素分析發(fā)現(xiàn)女性、年齡＞ 50 歲、合并有慢性疾病、有前驅痛、急性期皮損面積大、急性期疼痛VAS 評分為HZ 發(fā)展為PHN 的相關危險因素；Logistic 回歸分析表明女性、年齡＞ 50 歲、有前驅痛、急性期皮損面積大、急性期疼痛VAS 評分是PHN發(fā)生的獨立危險因素（見表3）。

將上述5 個因素利用R 語言rms 包中“l(fā)rm”函數(shù)建立Logistic 回歸模型，使用“plot”函數(shù)進一步制得列線圖評分系統(tǒng)，評分最高的危險因素是皮損面積90,000 mm，為100 分；其次是VAS 評分10，為62 分；年齡＞ 50 歲是排名第3 的危險因素，為32 分；有前驅痛、女性得分均為28 分（見圖1）。

4.列線圖模型的準確性及預測效能評價

為進一步驗證模型的準確性，計算C 指數(shù)為0.81，95%置信區(qū)間為0.77-0.95。模型校準曲線與實際曲線重合較好（見圖2）。驗證模型準確性的ROC 曲線下面積為0.81（見圖3）。臨床決策曲線分析得出病人患病概率在＞ 6%和＜ 92%這個范圍內，這種模型在臨床上應用的準確性、凈獲益最高，超出該范圍此模型的準確性有限，凈獲益將大幅度下降（見圖4）。

討 論

根據HZ 的發(fā)病特點和PHN 可能的危險因素編制《帶狀皰疹后神經痛病例報告表》，記錄病人的臨床資料。分別在病人就診當天（訪視1）、就診后第2 周（訪視2），第4～8 周（皮損愈合后1個月，訪視3），第12 周（HZ 發(fā)病后90 天，訪視4），采用門診復查、電話隨訪等方式進行訪視。若病人皮損痊愈且疼痛消失，則結束隨訪。

本研究發(fā)現(xiàn)急性期疼痛程度也是影響PHN 發(fā)生的重要因素，疼痛程度越重越容易發(fā)生PHN。這與既往的研究一致，盛宇俊等研究發(fā)現(xiàn)PHN 發(fā)生風險與急性期疼痛等級呈正相關。其原因可能是，急性期疼痛是由潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒激活后大量復制，引起神經纖維壞死發(fā)生炎性反應所造成。急性期疼痛越重代表炎性反應越重，容易引起“瘢痕愈合”，即神經重塑性改變，更容易形成PHN。

廣義的轉型升級包括產業(yè)轉型升級和企業(yè)轉型升級。產業(yè)的轉型升級要追溯到2010年的出版社轉企改制，幾乎所有的經營性出版社實現(xiàn)了由事業(yè)單位轉變?yōu)槠髽I(yè)的轉型，至2018年2月，財政部、中共中央宣傳部印發(fā)了《中央文化企業(yè)公司制改制工作實施方案》的通知，要求中央文化企業(yè)實現(xiàn)公司制改制，仍然是在延續(xù)產業(yè)轉型升級的頂層設計和實施路徑。

本研究所建立的PHN 的預測模型，經過校準曲線、C 指數(shù)以及繪制ROC 曲線等方法的驗證，均顯示預測模型的準確性為較高水平。制作的模型中包括性別、年齡＞ 50 歲、有前驅痛、皮損面積大、急性期疼痛程度重等5 種因素，這與PHN 病人的臨床特點相符。

模型中得分最高者為皮損面積，皮損面積越大患PHN 的風險越高。因為皮損類型越嚴重、面積越大提示侵犯皮膚的病毒復制越活躍，同時侵犯神經節(jié)的病毒生長繁殖也越活躍，局部受損及炎癥越嚴重，使得受損神經恢復較慢，疼痛時間延長，從而更加容易形成 PHN。謝和賓等的研究也發(fā)現(xiàn)皮疹的受累面積與PHN 的發(fā)生密切相關，隨著皮損面積增大，患PHN 的概率也明顯增加。

三是繼續(xù)加大信息宣傳力度，及時編報信息，通過主流媒體開展宣傳，既要總結推廣各地在扶貧資金監(jiān)管中的先進經驗做法，又要通報批評各級各部門工作中存在的問題和短板，建立有效激勵機制。

在本研究中，年齡超過50 歲是影響PHN 發(fā)生的獨立危險因素。一般來說，年齡是較為公認的PHN 發(fā)生高危因素。2016 年發(fā)表的1 篇關于PHN 危險因素的分析文章指出，約13%年齡大于或等于50 歲的HZ 病人將繼續(xù)發(fā)展為PHN。因為和年輕人相比，隨著年齡增長，老年人細胞介導的免疫力下降，導致其更容易發(fā)生PHN。此外，老年人由于免疫功能下降，潛伏在背根神經節(jié)的水痘-帶狀皰疹病毒更容易被激活而發(fā)病，同時由于老年人神經修復能力降低，神經組織修復過程緩慢，更容易形成PHN。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)女性HZ 病人繼發(fā)PHN 的風險相對男性病人來說可能更高。王秋石等的研究也認為女性比男性更容易患帶狀皰疹后神經痛。其原因可能是，女性更有可能訴說疼痛以及疼痛的嚴重性，疼痛持續(xù)時間長于男性。女性平均壽命長于男性，隨著HZ 病人的增加，女性出現(xiàn)PHN 發(fā)病率也隨著增加。

第一步教師解讀考綱要求，明確高考考點：區(qū)域存在的環(huán)境與發(fā)展問題及其產生的危害，以及有關的治理保護措施。

除此之外，伴有前驅痛也是PHN 發(fā)生的危險因素。有學者認為前驅痛反映受累神經節(jié)內病毒早期復制而造成的嚴重神經節(jié)損害，也就是說當病人發(fā)生前驅痛時神經已經受損，而由于沒有皮疹出現(xiàn)，造成診斷的困難，因此錯過了早期治療的時間。

PHN 的發(fā)病率高，治愈率低，因此，要控制PHN，早發(fā)現(xiàn)、早干預具有重要作用。一般認為接種HZ 疫苗是降低PHN 發(fā)病率的重要手段。一些研究也表明，早期干預，如脈沖射頻、外用利多卡因貼膏、火針療法等可以幫助預防PHN。因此，通過本研究建立的預測模型，識別高風險病人，建議其在第一次就診時及早進行干預，以避免PHN 的發(fā)生或降低PHN 的強度，可起到治未病的作用。中醫(yī)學講“見肝之病當知傳脾，當先實脾”，同樣當見到HZ 病人時，也應該及早預防PHN 的發(fā)生。

采用real-ti me PCR法檢測小鼠肺組織中重要的促炎細胞因子TNF-αmRNA的表達,結果表明LPS誘導的ALI小鼠肺內TNF-αmRNA含量顯著增加(P<0.05),TPPU預處理可降低其含量,差異具有統(tǒng)計學意義(圖2,P<0.05)。結果提示TPPU可減輕LPS誘導的ALI小鼠肺內炎癥反應。

根據ROC 曲線下面積0.81、模型校準曲線與實際曲線重合較好，可知本研究所制得的模型準確性較高。但本研究仍存在一些局限性，首先是樣本量不足的問題，本研究為單中心研究，只代表本中心的數(shù)據，期待更多的多中心研究能加入此項分析。此外，本研究僅將病人是否合并慢性病進行危險因素分析，結果發(fā)現(xiàn)合并慢性病不是PHN 發(fā)生的獨立危險因素，而未將合并癥（如糖尿病、惡性腫瘤等）進行單獨分析，所得結果與既往研究有差異，需要擴大樣本量后進一步研究。另外本研究納入的危險因素較少，如是否進行早期干預、就診延誤時間、前驅痛時間等可能影響PHN 發(fā)生的因素未納入研究；除了疼痛本身，皰疹區(qū)域的感覺異常（如搔癢、緊束感等）也是神經受損的一種表現(xiàn)，可能會對PHN 的發(fā)生有影響，這也是后期研究的一個重點。本研究尚未對PHN 的臨床亞型進行分析，根據皰疹區(qū)表面淺感覺的不同對PHN 病人進行分類，可一定程度反應皰疹病人的客觀世界。不同臨床亞型的PHN 可能代表不同的病理機制，有研究表明原發(fā)和繼發(fā)損傷區(qū)對PHN的發(fā)生和預后有影響，后續(xù)研究會對此進行深入探討。

綜上所述，性別、年齡＞ 50 歲、有前驅痛、急性期皮損面積大、急性期疼痛程度重這5 種因素均會增加HZ 病人發(fā)生PHN 的概率。希望通過本研究結果中的預測模型，幫助臨床醫(yī)師在診療過程中及早識別 PHN 發(fā)生的高危病人，通過早期醫(yī)療干預措施減少PHN 的發(fā)生。對低危病人，也能避免過度醫(yī)療，減少醫(yī)療資源的浪費，同時減輕病人的經濟負擔。最終可通過早告知、早治療及合理治療減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。