張旭 閆金松 鞏小麗 姚歡歡 張靜靜

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科 大連市血液病重點實驗室 遼寧省造血干細(xì)胞移植醫(yī)學(xué)中心遼寧省造血干細(xì)胞移植臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究重點實驗室，遼寧 大連 116027)

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是一種能夠治愈多種血液惡性腫瘤的成熟治療方法[1]。國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示[2]，我國每年約完成近1萬例造血干細(xì)胞移植，其中80%以上均是異基因造血干細(xì)胞移植。移植過程中預(yù)處理化療和放療、清髓后血細(xì)胞嚴(yán)重減少、免疫抑制劑的長期使用等情況，均導(dǎo)致患者免疫功能低下，極易發(fā)生各種病原菌感染、植入失敗、出血等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡[3]。尤其當(dāng)中粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×109個/L，且持續(xù)超過2周，或中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.1×109個/L時[4]，中性粒細(xì)胞缺乏伴感染導(dǎo)致的感染性休克相關(guān)死亡率高達(dá)11%[5]。因此，建立感染性休克早期預(yù)警評估模型，預(yù)測患者并發(fā)感染性休克的風(fēng)險，并提前采取預(yù)防性干預(yù)措施，對于改善allo-HSCT的預(yù)后具有重要的臨床價值。我國的早期預(yù)警評分系統(tǒng)，主要在急診、院前急救等領(lǐng)域應(yīng)用[6]，覆蓋病種較為廣泛，缺少具有專業(yè)特點的預(yù)警評分系統(tǒng)，因此其預(yù)測精確度有待于提高。本研究旨在構(gòu)建異基因造血干細(xì)胞移植過程中感染性休克早期預(yù)警評估模型，以協(xié)助醫(yī)護(hù)人員在早期更敏感、更特異地識別發(fā)生感染性休克的潛在患者，提前干預(yù)，減少死亡率，提高移植的成功率。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2019年1月—2021年1月于我院接受allo-HSCT的患者110例，采用回顧性分析法調(diào)查病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受allo-HSCT的患者。(2)完成預(yù)處理過程者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未完成預(yù)處理過程者。(2)信息大部分缺失的病例。

1.2構(gòu)建allo-HSCT感染性休克早期預(yù)警評估表

1.2.1主要依據(jù)

1.2.1.1重要性早期預(yù)警評分表(vitaly pac early warning score，VIEWS) 包括7項評分指標(biāo),主要有脈搏、體溫(腋下溫度)、呼吸頻率、血氧飽和度、收縮壓、意識水平、是否輔助吸氧[7]。ViEWS評分對于患者入院后24 h的病死率具有較高的預(yù)測效能。

1.2.1.2英國國家改良早期預(yù)警評分(national early warning score，NEWS) 在MEWS評分系統(tǒng)基礎(chǔ)上加入了血氧飽和度和是否吸氧2個指標(biāo)[8]，修改了對不同指標(biāo)的賦值，主要包括意識、呼吸頻率、心率、收縮壓、體溫、血氧飽和度及是否吸氧7項評分指標(biāo)。NEWS評分只適合16歲以上的成年患者，不建議用于兒童及妊娠婦女；其評估存在長期CO2潴留的患者敏感性會降低[9]。

1.2.2設(shè)計allo-HSCT感染性休克早期預(yù)警評估表 參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)和NEWS和VIEWS評分表，結(jié)合臨床實際情況，確定預(yù)警評分指標(biāo)條目池，經(jīng)科室專家篩選后，構(gòu)建allo-HSCT感染性休克早期預(yù)警評估模型。除NEWS和VIEWS所包含的指標(biāo)外，另收集患者的疾病類型、輸血次數(shù)、化療方案、粒缺期感染灶、移植類型、血常規(guī)、腦鈉肽(brain atriuretic peplide，BNP)、降鈣素原(procalcitonin ，PCT)、血生化、血培養(yǎng)、藥敏試驗等信息。其中血常規(guī)指標(biāo)包括：移植前白細(xì)胞計數(shù)、移植前中性粒細(xì)胞絕對值、血紅蛋白含量、血小板計數(shù)、下降至粒缺的天數(shù)、粒缺持續(xù)天數(shù)。血生化指標(biāo)包括：半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)、1,3-β-D-葡聚糖檢測(G試驗)。

1.3資料收集 本研究由血液科醫(yī)生、骨髓移植專業(yè)的護(hù)士、護(hù)理研究生組成研究小組。采集信息前經(jīng)研究組主管護(hù)師系統(tǒng)培訓(xùn)采集信息的項目、各指標(biāo)意義、記錄方法等。所需相關(guān)信息及資料均從患者住院信息管理系統(tǒng)和護(hù)理記錄單獲得。如果有存在爭議的選項，先進(jìn)行討論，然后詢問患者相關(guān)負(fù)責(zé)人，由研究組負(fù)責(zé)人確定信息可靠性。

2 結(jié)果

2.1一般資料 110例患者其中男60例、女50例，平均年齡(37.01±14.34)歲；包括白血病64例，再生障礙性貧血17例，多發(fā)性骨髓瘤13例，淋巴瘤13例，其他3例；110例患者中，27例合并感染性相關(guān)休克，發(fā)生率為24.5%。

2.2allo-HSCT感染性休克患者的單因素分析 根據(jù)患者是否發(fā)生allo-HSCT感染性休克，分為發(fā)生休克組(27例)與未發(fā)生休克組(83例)，見表1。

表1 allo-HSCT感染性休克患者的單因素分析(n=110)

2.3構(gòu)建allo-HSCT感染性休克危險預(yù)測模型 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量賦值后進(jìn)行多重線性回歸分析顯示，納入模型的變量皆為獨立變量，不存在共線性。但是由于本研究中包含計量資料、計數(shù)資料和等級資料，變量之間的衡量尺度不是等距的，所以選擇最優(yōu)尺度回歸分析來構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型。各變量賦值，見表2。最優(yōu)尺度回歸結(jié)果，見表3。

表2 最優(yōu)尺度回歸分析變量賦值表

表3 最優(yōu)尺度回歸分析

2.5確定連續(xù)性變量的截斷值 在進(jìn)入最優(yōu)尺度回歸的變量中，輸血次數(shù)、CRP、和PCT均為連續(xù)型變量，通過MedCalc繪制ROC曲線，得到這些連續(xù)性變量的最佳截斷值，見表4。用以構(gòu)建allo-HSCT感染性休克的賦值評分，其中輸血次數(shù)的AUC為0.658，采用Youden指數(shù)衡量最佳臨界點后截斷值為10.5，即患者入倉后輸血次數(shù)>10次為患者出現(xiàn)感染性休克風(fēng)險的臨界點，此時的靈敏度為0.699，特異度為0.556，見圖1；CRP的AUC為0.782，采用Youden指數(shù)衡量最佳臨界點后截斷值為115.5，即患者的CRP檢驗數(shù)值>115截斷值為患者出現(xiàn)感染性休克風(fēng)險的臨界點，此時的靈敏度為0.928，特異度為0.667，見圖2；降鈣素原的AUC為0.888，采用Youden指數(shù)衡量最佳臨界點后截斷值為1.3，即患者的PCT檢驗數(shù)值>1.3后為患者出現(xiàn)感染性休克風(fēng)險的臨界點，此時靈敏度為0.831，特異度為0.815，見圖3；收縮壓下降值占比的AUC為0.826，采用Youden指數(shù)衡量最佳臨界點后截斷值為0.19，即患者的收縮壓下降值占比>19%后為患者出現(xiàn)感染性休克風(fēng)險的臨界點，此時靈敏度為0.630，特異度為0.964，見圖4。圖1-4請掃描右側(cè)二維碼了解詳情。

表4 輸血次數(shù)、CRP、PCT的ROC曲線截斷值和Youden指數(shù)

2.6allo-HSCT感染性休克預(yù)警模型效能評價 本研究參考NIEWS和MIEWS構(gòu)建預(yù)測模型，回顧性納入2019年1月-2021年1月在我院接受allo-HSCT的患者共110例，分別應(yīng)用NIEWS和MIEWS評分與本研究的預(yù)測模型進(jìn)行對比，采用MedCalc軟件繪制ROC曲線以檢驗預(yù)測效果，約登指數(shù)最大值所對應(yīng)的點為預(yù)測模型最佳截斷值，通過區(qū)分能力和校準(zhǔn)度評價來驗證模型的可靠性。利用MedCalc軟件對NIEWS和VIEWS和本預(yù)測模型繪制ROC曲線，見圖5。

圖5 allo-HSCT感染性休克風(fēng)險預(yù)測模型、NEWS、VIEWS的ROC曲線

得到本研究預(yù)警模型的曲線下面積(AUC)為0.960，95%的置信區(qū)間為0.905～0.988，顯著性水平P<0.01；NEWS評分的AUC為0.947，95%的置信區(qū)間為0.887～0.981，顯著性水平P<0.01；VIEWS的AUC為0.927，95%的置信區(qū)間為0.861～0.968顯著性水平P<0.01。提示本研究構(gòu)建的allo-HSCT感染性休克預(yù)警模型和NIEWS和VIEWS一樣具有有效性，且當(dāng)AUC>0.7時認(rèn)為有臨床預(yù)測價值，區(qū)分度較好[10]。采用Youden指數(shù)衡量最佳臨界點，在截斷點14.5，評估模型對感染性休克預(yù)測的靈敏度為88%，特異度為92.6%。

2.7allo-HSCT感染性休克風(fēng)險評分分級 將構(gòu)建完成的allo-HSCT感染性休克預(yù)警模型，應(yīng)用于本研究的原始數(shù)據(jù)中，通過卡方分割法對比各組評分之間的顯著性差異。結(jié)果顯示，卡方分割法得到2組風(fēng)險評分，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=66.719，P<0.01)，且患者感染性休克評分越高，患者可能發(fā)生感染性休克的風(fēng)險就越大。結(jié)合Youden指數(shù)衡量的最佳臨界點，確定異基因造血干細(xì)胞移植過程中感染性休克分險分級：評分≤14分為無風(fēng)險，>14.5分為高度風(fēng)險。構(gòu)建的異基因造血干細(xì)胞移植過程中感染性休克預(yù)警評分表，見表5。

表5 allo-HSCT感染性休克預(yù)警評分表

3 討論

3.1構(gòu)建allo-HSCT感染性休克預(yù)警系統(tǒng)的意義 本研究中allo-HSCT出現(xiàn)感染性休克的概率為24.5%，稍高于國外學(xué)者Duygu等[11]的研究，其研究調(diào)查了266例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，感染性休克相關(guān)致死率為23.2%，研究的重點聚焦于患者出現(xiàn)感染的部位，導(dǎo)致患者出現(xiàn)感染的細(xì)菌和使用抗生素的種類等。同時本研究患者出現(xiàn)感染性休克的概率略高于國內(nèi)學(xué)者張國揚等[12]的研究，其研究結(jié)果指出粒缺時間>7d和粒缺期出現(xiàn)感染灶是患者發(fā)生感染性休克的影響因素之一；顧閏夏等[13]回顧性分析了236例合并細(xì)菌血流感染急性白血病患者，結(jié)果顯示降鈣素原和粒缺期感染灶是患者出現(xiàn)感染相關(guān)死亡的獨立危險因素；章婭妮等[14]研究發(fā)現(xiàn)PCT及CRP在感染性休克中具有重要的臨床意義，對患者預(yù)后評價具有較高的價值。但以上這些觀察指標(biāo)并不直觀，不能系統(tǒng)應(yīng)用，限制了上述指標(biāo)在臨床實際應(yīng)用，難以使護(hù)理工作人員盡早識別，并采取有效的預(yù)防干預(yù)措施來降低感染性休克發(fā)生的風(fēng)險。

本研究參考的NEWS和VIEWS評分方法，均由國外應(yīng)用成熟的EWS量表改良而來，但NEWS在臨床應(yīng)用過程中缺乏統(tǒng)一的截斷值，評價標(biāo)準(zhǔn)不一致[15]。VIEWS相對比其他預(yù)警評分，增加了氧飽和度，能更準(zhǔn)確的評估患者的病情變化。二者只關(guān)注患者基礎(chǔ)生命體征，但移植的患者在經(jīng)歷清髓預(yù)處理后，病情變化并不僅僅體現(xiàn)在基礎(chǔ)的生命體征上[16]。所以本研究參考以上相關(guān)研究，結(jié)合血液科患者臨床特征來構(gòu)建allo-HSCT感染性休克預(yù)警評估模型，旨在為高危人群識別和預(yù)見性干預(yù)提供依據(jù)。

3.2allo-HSCT感染性休克預(yù)警模型指標(biāo)的全面性 本研究回顧性分析了110名接受allo-HSCT的患者，通過專家討論擬納入21個指標(biāo)構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，篩選出11個變量進(jìn)入風(fēng)險預(yù)測模型，其中生命體征包括：收縮壓、體溫、心率、血氧飽和度，生命體征異常是者病情變化的敏感信號，臨床護(hù)理人員可以最直接觀察到患者的病情變化并聯(lián)絡(luò)醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)處置。其余指標(biāo)包括輸血次數(shù)、粒缺期感染灶、移植類型、D1、CRP和降鈣素原。在臨床護(hù)理工作中，CRP和降鈣素原是重癥監(jiān)護(hù)室診斷膿毒血癥、判斷預(yù)后的重要的指標(biāo)，能客觀性的反應(yīng)患者可能出現(xiàn)的血流感染的情況，而輸血次數(shù)，粒缺期感染灶和粒缺天數(shù)則是臨床工作中容易忽略的聯(lián)合性危險因素，提示我們在巡視患者的情況時，全面性的評估患者，聽從患者主訴并及時反饋，才能防患于未然。

3.3allo-HSCT感染性休克預(yù)警模型指標(biāo)的有效性 目前國內(nèi)預(yù)警感染性休克的模型，通常是直接應(yīng)用國外的預(yù)警評分方法[17-18]，缺乏針對血液病?？菩浴嵱眯?，簡約性的風(fēng)險預(yù)測模型，所以本研究構(gòu)建后的模型與NIEWS和VIEWS比較來驗證模型的有效性。本研究的模型、NIEWS和VIEWS的AUC分別為0.960、0.947和0.927且均>0.75[19]，因此預(yù)警模型對于患者移植過程中是否會出現(xiàn)感染性休克具有良好的預(yù)測能力。本研究參考最優(yōu)尺度回歸的結(jié)果進(jìn)行評分賦值，連續(xù)性數(shù)值型變量采用ROC曲線和指數(shù)確定截斷值，以保證評估的有效性和科學(xué)性。最后將休克評分進(jìn)行分級，確定患者出現(xiàn)感染性休克的最高危險評分為的14.5，即患者休克評分高于此標(biāo)度時，提示患者可能出現(xiàn)感染性休克，進(jìn)一步?jīng)Q策對癥治療的干預(yù)措施。

3.4研究局限性 本研究擬選定的21個指標(biāo)中，未驗證細(xì)菌的種類、抗生素的種類對患者感染性休克風(fēng)險的預(yù)測作用。采用回顧性分析納入病例時，對于較早移植的患者，缺乏血乳酸的檢驗數(shù)據(jù)，所以未納入這個變量。同時為了保證數(shù)據(jù)的一致性，納入的病例數(shù)目較少，也未將本研究分為建模組和驗證組，且構(gòu)建的預(yù)警評估模型需要在前瞻性的研究中進(jìn)行驗證。

綜上所述，本研究參考NEWS和VIEWS，根據(jù)接受allo-HSCT患者的一般資料和感染性休克的相關(guān)特征構(gòu)建allo-HSCT感染性休克的早期預(yù)警模型，經(jīng)驗證和評價后具有良好的預(yù)測性和有效性，在臨床上對護(hù)理接受allo-HSCT的患者可以起到監(jiān)測患者病情和預(yù)警感染性休克風(fēng)險的作用，為搶救患者提供科學(xué)的參考依據(jù)。今后的研究，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心試驗，驗證本預(yù)警模型的有效性。