李小妞 趙心珠 許悅悅 王凱 呂聰敏 李莉

高血壓和糖尿病是嚴(yán)重心血管疾病的危險(xiǎn)因素，兩者同時(shí)存在可增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明[1]，心率升高與心血管病發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)，高靜息心率（Resting heart rate，RHR）與臨床事件的發(fā)生有關(guān)，包括心衰、心衰住院、心肌梗死、心血管死亡和全因死亡率增高。也有研究表明[2]，夜間高心率與心血管事件增加或非心血管疾病死亡率增高有關(guān)，而且在預(yù)測(cè)心血管事件上優(yōu)于RHR，尤其是夜間睡眠期間的心率受飲食、環(huán)境因素和心理活動(dòng)的影響較小，故而更能準(zhǔn)確地反映心臟自主神經(jīng)功能。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于原發(fā)性高血壓（Essential hypertension，EH）合并2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）老年患者24小時(shí)最小心率（Minimum heart rate，MHR）的研究較少，本研究以EH合并T2DM老年患者為研究對(duì)象，探討24h MHR的影響因素，以為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月～2021年8月于我院就診的EH合并T2DM的156例老年患者為研究對(duì)象，年齡60～89歲，平均（65.02±10.29）歲，根據(jù)24h MHR值將156例患者分為4組：A組39例（24h MHR＜43次/min）、B組40例（24h MHR 43～50次/min）、C組39例（24h MHR 51～58次/min）和D組38例（24h MHR＞58次/min）。納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)患有EH和T2DM，且符合指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3，4]者；均行24h動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)和24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）者。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、服用β受體阻滯劑、呼吸睡眠暫停綜合征、中度貧血（血紅蛋白＜90g/L）、內(nèi)分泌疾?。?型糖尿病、甲狀腺疾病等）、心律失常（病態(tài)竇房結(jié)綜合征、竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)等）、近1周發(fā)生低血糖、應(yīng)用部分降糖藥物（GLP-1、SGLT-2等）、白大衣性高血壓、焦慮和/或抑郁癥等神經(jīng)心理障礙疾病、臨床資料不完整者。本研究經(jīng)過(guò)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 入組患者均進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電和24h ABPM監(jiān)測(cè)[5]，24h監(jiān)測(cè)期間受試者正常生活、精神放松。所有患者于清晨空腹采集靜脈血，采用生化分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）水平。采用線性分析法分析相關(guān)指標(biāo)，包括：SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50、TP、LF和HF，可通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖記錄儀獲得。采用非線性分析法在洛倫茲散點(diǎn)圖中進(jìn)行最大迷走神經(jīng)張力（Maximum vagal tone，MVT）的測(cè)量，具體方法為：沿45°線測(cè)量離原點(diǎn)最近點(diǎn)和最遠(yuǎn)點(diǎn)距離，即長(zhǎng)軸（代表交感神經(jīng)張力），取長(zhǎng)軸中點(diǎn)作45°線垂線，即短軸（代表MVT）。見(jiàn)圖1。

圖1 洛倫茲（Lorez’s）散點(diǎn)圖示意圖

1.3 觀察指標(biāo) ①HbA1c與MVT；②動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)[24h平均收縮壓（24-hour mean systolic blood pressure，24h SBP）、日間平均收縮壓（daytime mean systolic blood pressure，dSBP）、夜間平均收縮壓（nighttime mean systolic blood pressure，nSBP）、24h平均舒張壓（24-hour mean diastolic blood pressure，24h DBP）、日間平均舒張壓（daytime mean diastolic blood pressure，dDBP）、夜間平均舒張壓（nighttime mean diastolic blood pressure，nDBP）]和心率變異性參數(shù)（SDANN、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、LF、HF）等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較方差齊采用LSD-t檢驗(yàn)，反之采用Tamhane檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，兩兩比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以Spearman相關(guān)性分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，以24h MHR為因變量行多元Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者的基線特征比較 156例EH合并T2DM的老年患者均行24h ABPM、動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)。4組患者的年齡、性別、體重、吸煙史、EH病史、T2DM病史、EH及T2DM服藥種類(lèi)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 4組患者的基線資料比較

2.2 4組患者的HbA1c及MVT比較 4組患者的HbA1c、MVT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 4組患者動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)比較 4組的24h SBP、nSBP、24h DBP、dDBP和nDBP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 4組患者心率變異性參數(shù)比較 4組的SDANN、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、LF、HF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表4。

2.5 相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，24h MHR與HbA1c、dSBP、nSBP、24h SBP、dDBP、nDBP、24h DBP呈正相關(guān)，與年齡、MVT、SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50、TP、LF和HF呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表5。

表2 4組患者的HbA1c及MVT比較

表3 4組患者動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)比較（mmHg）

表4 4組患者心率變異性參數(shù)比較

表5 Spearman相關(guān)性分析

2.6 EH合并T2DM老年患者24h MHR的影響因素分析 剔除SDANN、TP、dSBP、nSBP、dDBP和nDBP共線性因素，以HbA1c、SDNN、RMSSD、PNN50、LF、HF、24h SBP和24h DBP為自變量行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示HbA1c、SDNN和24h DBP是24h MHR的主要影響因素，見(jiàn)表6。

表6 EH合并T2DM老年患者24h MHR影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

心率受溫度、環(huán)境、活動(dòng)狀態(tài)、情緒等多種因素的影響，具有晝夜節(jié)律性，通常在夜間下降10%～20%。近年來(lái)對(duì)RHR關(guān)注較多，RHR增加是高血壓患者全因死亡的預(yù)測(cè)因子，但RHR易受精神、心理等復(fù)雜因素的影響。24h MHR值是患者夜間熟睡、完全放松狀態(tài)下由24h動(dòng)態(tài)心電圖記錄所得，排除了精神壓力、交感神經(jīng)和白大衣等因素的影響，結(jié)果較既往采用RHR的研究更具有參考價(jià)值。24h MHR不能降至正常范圍可增加心臟病的發(fā)生率和死亡率[6]。高血壓和DM是嚴(yán)重心血管疾病的危險(xiǎn)因素，二者并存更易導(dǎo)致發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增高。本研究通過(guò)探討EH合并T2DM老年患者24h MHR的影響因素，以期為臨床治療提供參考。

心率變異性（Heart rate variability，HRV）是反映自主神經(jīng)系統(tǒng)活性和評(píng)估交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)張力及其平衡性的重要指標(biāo)。HRV分析方法包括線性分析法和非線性分析法。線性指標(biāo)包括時(shí)域指標(biāo)和頻域指標(biāo)。時(shí)域指標(biāo)有SDNN、SDANN、RMSSD和PNN50，SDNN是所有竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差，正常值＞100ms，如降低表明交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，副交感神經(jīng)活性減弱；SDANN是所有竇性心搏每5min RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差，正常值＞80ms，如降低提示交感神經(jīng)活性增強(qiáng)；RMSSD是相鄰RR間期差值的均方根；PNN50是相鄰RR間期差值＞50ms的個(gè)數(shù)占總RR間期個(gè)數(shù)的百分比;RMSSD和PNN50降低提示副交感神經(jīng)活性降低。頻域指標(biāo)是將HRV頻率功率譜頻段人為地分為高頻段（HF： 0.15～0.4Hz）、低頻段（LF：0.04～0.15Hz）、極低頻段（vLF： 0.003～0.04Hz）、超低頻段（ULF： 0.00～0.003Hz）和總功率（TP）。LF受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)等多種因素的影響，HF受迷走神經(jīng)活動(dòng)的影響，兩者的比值反映交感和副交感之間的平衡調(diào)節(jié)作用。洛倫茲散點(diǎn)圖是利用計(jì)算機(jī)測(cè)定大量連續(xù)的RR間期后得出的圖形，可直觀反映相鄰竇性心率RR間期動(dòng)態(tài)變化情況，揭示HRV的非線性特征。線性分析法容易受到噪音干擾、異常起源心搏的影響，因此本研究采用線性分析法和非線性分析法相結(jié)合，更能全面而準(zhǔn)確地反映竇房結(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)功能。本研究結(jié)果表明隨著MVT降低，24h MHR逐漸增加，SDNN、SDANN、LF、HF等指標(biāo)降低，進(jìn)一步作多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)SDNN是24h MHR的主要影響因素，MVT并非24h MHR的主要影響因素，這是由于心率的晝夜差異一直被認(rèn)為是由自主神經(jīng)系統(tǒng)和睡眠時(shí)的高迷走神經(jīng)張力造成的，這在很大程度上是基于心率變異性作為自主神經(jīng)張力的替代測(cè)量[7]，本研究進(jìn)一步證實(shí)了自主神經(jīng)系統(tǒng)并不是引起體內(nèi)心率晝夜差異的唯一原因。最新研究表明[8]，心率的晝夜變化與竇房結(jié)HCN4節(jié)律性表達(dá)有關(guān)。

本研究顯示，24h MHR與SDNN、SDANN、RM SSD、PNN50、TP、LF和HF指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，隨著24h MHR的增高，表現(xiàn)為SDNN、LF降低（提示交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)失衡），SDANN降低（提示交感神經(jīng)活性增強(qiáng)），RMSSD、PNN50、HF降低（提示迷走神經(jīng)功能受損）。剔除SDANN、TP等共線性因素，多元Logistic回歸分析顯示SDNN是24h MHR的主要影響因素，進(jìn)一步證實(shí)EH合并T2DM患者24h MHR的變化與自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（Diabetic cardiac autonomic neuropathy， DCAN）起病隱匿，早期易被忽視，是導(dǎo)致患者心源性猝死的重要原因之一[9，10]。研究表明[11]，可以通過(guò)控制血糖、運(yùn)動(dòng)、醛糖還原酶抑制劑、硫辛酸等藥物改善自主神經(jīng)的功能，延緩疾病的進(jìn)展。

生理狀態(tài)下，血壓于白天升高，夜晚休息時(shí)逐漸降低，具有晝夜節(jié)律性。部分高血壓患者血壓晝夜節(jié)律紊亂，24h血壓呈非勺型改變或反勺型改變，增加血管的壓力負(fù)荷，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加速動(dòng)脈粥樣硬化和小血管閉塞[12]。研究表明[13]血壓晝夜節(jié)律異常與靶器官損害及心血管事件的發(fā)生率和死亡率有關(guān)。Kannel WB等[14]研究表明收縮壓是心血管疾病的預(yù)測(cè)因子，睡眠時(shí)收縮壓的平均值是比日間收縮壓、舒張壓或診室血壓測(cè)量更敏感的血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，隨著24h MHR的增高，24h SBP、dSBP和nSBP逐漸增高，但4組dSBP總體差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，24h SBP 4組總體存在差異，進(jìn)一步作組間兩兩比較，發(fā)現(xiàn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的差異造成結(jié)果的不一致。

既往研究多關(guān)注收縮壓，對(duì)于舒張壓的關(guān)注較少[15]。本研究Spearman相關(guān)性分析顯示24h MHR與舒張壓呈正相關(guān)。可能的機(jī)制有：4組患者均為EH合并T2DM，HbA1c均高于正常水平，長(zhǎng)期高糖狀態(tài)導(dǎo)致迷走神經(jīng)功能受損，24h MHR增加，舒張壓增高。在控制收縮壓的同時(shí)，也應(yīng)該合理控制舒張壓，進(jìn)而更好地管理患者的心率和HbA1c，減少自主神經(jīng)功能的損害。當(dāng)迷走神經(jīng)張力增高時(shí)，可表現(xiàn)為心率的減慢和舒張壓的降低，但心率和舒張壓過(guò)低不能滿足心、腦等重要器官的正常血液灌注。Chrysant[16]研究發(fā)現(xiàn)在心臟舒張期，心肌灌注主要依賴于舒張壓≥70mmHg來(lái)維持。

本研究還顯示24h MHR與HbA1c水平呈正相關(guān)，與SDNN、SDANN呈負(fù)相關(guān)，可能的機(jī)制為長(zhǎng)期高糖狀態(tài)損傷了自主神經(jīng)，表現(xiàn)為迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)失衡、最小心率增加；過(guò)度的交感神經(jīng)激活還可以引起血糖增高，血糖增高又可加重迷走神經(jīng)的損傷，三者構(gòu)成惡性循環(huán)。一項(xiàng)薈萃分析表明，HbA1c每增加1%，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加18%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%[17]。因此，控制HbA1c水平較為重要，現(xiàn)行指南建議將HbA1c控制目標(biāo)為≤6.5%～7.0%，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化降糖，以改善心血管結(jié)局[18，19]。最新研究表明[20]，即使HbA1c水平正常，間歇性高血糖也會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的表觀遺傳改變，導(dǎo)致氧化、炎癥和其他有害途徑的慢性激活，對(duì)于基線血糖控制相對(duì)最佳的患者，HbA1c變異率在微血管疾病結(jié)局中發(fā)揮重要作用，并可以預(yù)測(cè)T2DM患者的左室重構(gòu)和功能障礙[21]。24h MHR與HbA1c變異率的關(guān)系有待進(jìn)一步探究。

綜上所述，HbA1c、SDNN和24h DBP是24h MHR的主要影響因素。在EH合并T2DM老年患者中，除關(guān)注HbA1c、SDNN常規(guī)指標(biāo)外，還應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)24h DBP。本研究為單中心、回顧性研究，以后需要多中心、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)；同時(shí)選取的HbA1c、血壓參數(shù)及心率變異性參數(shù)指標(biāo)僅是影響24h MHR的部分指標(biāo)，其他指標(biāo)有待進(jìn)一步探索。