劉長(zhǎng)寧，張立娟，侯翰如，畢淑月，李明襄，韓 歡，王康鋒

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

中成藥治療阿爾茨海默病的網(wǎng)狀Meta分析

劉長(zhǎng)寧1，張立娟2，侯翰如1，畢淑月1，李明襄1，韓 歡1，王康鋒2*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析評(píng)價(jià)中成藥用于輔助治療阿爾茨海默病的療效及安全性。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）收錄的口服中成藥治療阿爾茨海默病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年4月。2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)用Stata 16對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析以及網(wǎng)狀Meta分析。最終納入35項(xiàng)研究，包括復(fù)方海蛇膠囊、天智顆粒、銀杏葉、六味地黃丸等8種中成藥。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，（1）認(rèn)知評(píng)估：在改善簡(jiǎn)易智力狀態(tài)評(píng)分方面，最優(yōu)的前3種干預(yù)措施為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥＞紅景天膠囊聯(lián)合處方藥＞六味地黃丸聯(lián)合處方藥；在改善阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知方面，最優(yōu)的前3種干預(yù)措施為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥＞復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥。（2）在治療總有效率方面，最優(yōu)的前3種干預(yù)措施為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥＞天智顆粒聯(lián)合處方藥。（3）在提高日常生活活動(dòng)能力方面，最優(yōu)的前3種干預(yù)措施為銀杏葉聯(lián)合處方藥＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥＞天智顆粒聯(lián)合處方藥。（4）在不良反應(yīng)方面，不良反應(yīng)發(fā)生較少的前3種方案為天智顆粒聯(lián)合處方藥＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥＞銀杏葉聯(lián)合處方藥。中成藥聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或谷氨酸受體拮抗劑可有效改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能、提高日常生活活動(dòng)能力，治療效果均優(yōu)于單用處方藥，且安全性較好，未觀察到有明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但納入的研究方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，故結(jié)論仍待更多大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

阿爾茨海默病；中成藥；網(wǎng)狀Meta分析；復(fù)方蓯蓉益智膠囊；紅景天膠囊；六味地黃丸；復(fù)方海蛇膠囊；復(fù)方丹參片；天智顆粒；銀杏葉；燈盞生脈膠囊

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見的具有不可逆轉(zhuǎn)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、記憶障礙和人格改變等[1]。AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上仍無(wú)法治愈，目前經(jīng)批準(zhǔn)可用于AD的藥物僅為對(duì)癥治療[2]。隨著中醫(yī)藥在AD中的作用逐漸受到矚目，中成藥作為廣泛應(yīng)用于臨床的中藥制劑，更是被越來(lái)越多的研究證實(shí)其對(duì)改善AD患者的癥狀具有積極的影響。但中成藥種類繁雜且療效不一，不同中成藥之間缺乏直接對(duì)比的證據(jù)，故本研究利用網(wǎng)狀Meta分析的方法，比較不同口服中成藥輔助治療AD的療效差異和安全性并進(jìn)行排序，旨在為AD臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床確診為AD患者。AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)可參考美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）AD診斷標(biāo)準(zhǔn)、《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-IV-TR），以及國(guó)內(nèi)西醫(yī)及中醫(yī)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-6]。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用口服膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉?。┗蚬劝彼崾荏w拮抗劑（美金剛）進(jìn)行干預(yù)，單用或聯(lián)合安慰劑、其他藥物使用，并將其統(tǒng)一命名為處方藥（Rx），處方藥均為《中國(guó)阿爾茨海默病癡呆診療指南》[5]治療推薦用藥，且處方藥用法用量均符合說明書規(guī)定，保證研究間的同質(zhì)性。

試驗(yàn)組為中成藥聯(lián)合處方藥干預(yù)，中成藥的使用依據(jù)說明書，處方藥的用藥要求與對(duì)照組相同。兩組間對(duì)于基線的基礎(chǔ)治療措施保持一致，療程不限。且兩組受試者均未采用額外的中藥、中成藥和其他可能對(duì)療效造成影響的非藥物方式進(jìn)行干預(yù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 包括總有效率、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)評(píng)分量表（mini-mental state exam，MMSE）、阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive section，ADAS-Cog）、日常生活活動(dòng)量表（activity of daily living scale，ADL）、不良反應(yīng)發(fā)生事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或不完整；結(jié)局指標(biāo)與本研究無(wú)關(guān)；試驗(yàn)組與對(duì)照組的治療措施涉及其他非藥物干預(yù)等；非RCT研究、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等臨床前研究；單純描述性文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）中公開發(fā)表的有關(guān)中成藥治療AD的RCT，時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年4月。中文檢索詞包括：阿爾茨海默病、老年性癡呆、老年癡呆、中成藥、片、丸、口服液、膠囊、顆粒、隨機(jī)對(duì)照、隨機(jī)、臨床試驗(yàn)；英文檢索詞包括：Alzheimer’s disease、Alzheimer dementia、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、randomized controlled trial、double-blind、clinical study等，具體的檢索策略根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，以PubMed檢索為例，見表1。

表1 PubMed檢索策略

Table 1 Search strategy of PubMed

序號(hào)檢索策略 #1(Alzheimer disease [MeSH Terms]) OR (Alzheimer* [Title/Abstract]) OR (Alzheimer dementia [Title/Abstract]) OR (Alzheimer’s disease [Title/Abstract]) OR (Alzheimer’s [Title/Abstract]) OR (Alzheimer type dementia [Title/Abstract]) #2(proprietary Chinese medicine [Title/Abstract]) OR (traditional Chinese medicine [Title/Abstract]) OR (Chinese patent medicine [Title/Abstract]) OR (Chinese patent drug [Title/Abstract]) #3(randomized controlled trial [Title/Abstract]) or (clinical trial [Title/Abstract]) or (randomized [Title/Abstract]) or (controlled [Title/Abstract]) or (trial [Title/Abstract]) or (random [Title/Abstract]) or (double-blind [Title/Abstract]） #4#1 AND #2 AND #3

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。使用Endnote軟件對(duì)導(dǎo)入的文獻(xiàn)系統(tǒng)查重后，通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初步篩選，之后對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步獲取全文閱讀進(jìn)行復(fù)篩，以確定最終納入與否。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：文獻(xiàn)的基本信息、患者的基線特征、試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。交叉核對(duì)最終采集的數(shù)據(jù)，若有分歧則由第3方裁決。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究員使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)條目包括：隨機(jī)分配方法、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚7個(gè)方面。每項(xiàng)按低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）、風(fēng)險(xiǎn)未知（unclear risk）和高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）做出評(píng)估。若意見不統(tǒng)一，請(qǐng)第3位研究員協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用Stata 16對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析并基于頻率學(xué)框架進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用2和值檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性大小，若＞0.1、2≤50%時(shí)，則認(rèn)為納入的研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若≤0.1、2＞50%則提示研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)查詢和分析異質(zhì)性的原因，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)于結(jié)局指標(biāo)，若為分類變量采用比值比（odds ratio，OR）計(jì)算，為連續(xù)性變量則用均數(shù)差（mean difference，MD），均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）來(lái)表示。繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，圖示點(diǎn)的大小表示該干預(yù)措施樣本量的多少，連線的粗細(xì)代表干預(yù)措施間直接證據(jù)的多少；當(dāng)關(guān)系圖中存在閉合環(huán)時(shí)，需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)以分析直接比較和間接比較結(jié)果之間的差異。由于本研究中每項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)均未形成閉合環(huán)，故均直接用一致性模型進(jìn)行分析。用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對(duì)各干預(yù)措施的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行排序，并繪制“比較-校正”漏斗圖進(jìn)而評(píng)估納入研究是否存在小樣本效應(yīng)以及發(fā)表偏倚。

1.7 其他

本研究方案已在國(guó)際系統(tǒng)評(píng)價(jià)的前瞻性注冊(cè)平臺(tái)PROSPERO注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)CRD42022332756）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索獲得2969篇相關(guān)文獻(xiàn)，導(dǎo)入Endnote后去除1371篇重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后去除1423篇，為提高本研究的檢驗(yàn)效能，閱讀全文后文獻(xiàn)數(shù)量不足2篇的研究不納入統(tǒng)計(jì)分析，故本研究又排除了五福心腦清軟膠囊、血塞通滴丸、冠心舒通膠囊、腦栓通膠囊等藥物；并將銀杏葉片和銀杏葉膠囊統(tǒng)一規(guī)范化命名為銀杏葉[7]。最終納入35項(xiàng)RCT[8-42]進(jìn)行定量分析，均為中文文獻(xiàn)，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本特征

納入的研究涉及天智顆粒、紅景天膠囊、銀杏葉、復(fù)方蓯蓉益智膠囊、復(fù)方海蛇膠囊、復(fù)方丹參片、六味地黃丸、燈盞生脈膠囊8種中成藥?？倶颖玖繛?989例，其中試驗(yàn)組1498例、對(duì)照組1491例，納入研究基本特征見表2。

表2 納入研究基本特征

Table 2 Basic characteristics of included study

納入文獻(xiàn)第一作者及年份n/例(T/C）性別/例年齡/歲病程/年癡呆程度干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo)男女TCTCTC 梁玉曉2021[8]38/38413567.95±3.9768.82±4.31－－輕中重度天智顆粒5 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD2個(gè)月①②⑤ 賴福生2014[9]43/41453971.9±7.371.2±6.8－－－天智顆粒5 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD12周②③⑤ 陳文武2010[10]50/50－－－－－－－天智顆粒5 g，TID＋C美金剛5～10 mg，QD12周②③⑤ 劉美玲2019[11]50/50782270.02±2.5570.10±2.633.32±1.053.29±1.03－銀杏葉0.4 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個(gè)月①②③ 倪杰2020[12]40/40453579.580.03.58±1.473.31±1.32－銀杏葉2片，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD90 d② 蔣黎2013[13]31/29263465.9±5.2966.38±5.163.32±1.574.10±1.72輕中度銀杏葉1片，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD＋安慰劑3個(gè)月② 于海洋2013[14]52/50604269.94±10.4870.15±9.272.62±1.182.58±1.21－銀杏葉19.2 mg，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD24周①②③⑤ 王霞2019[15]40/40463464.05±10.1263.38±10.62－－輕中重度銀杏葉19.2 mg，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個(gè)月②⑤ 蔣合萍2014[16]30/30303058～68－－－銀杏葉24 mg，TID＋C多奈哌齊10 mg，QD12個(gè)月②③ 孟森2021[17]52/52614367.02±4.1466.49±3.752.02±0.651.93±0.62－紅景天膠囊1.52 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD3個(gè)月②④ 龐偉2017[18]34/34373169.1±7.868.4±8.5－－－紅景天膠囊1.52 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD4周②

續(xù)表2

納入文獻(xiàn)第一作者及年份n/例(T/C）性別/例年齡/歲病程/年癡呆程度干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo) 男女TCTCTC 張為2018[19]50/50584270.8±9.169.2±7.86.0±3.55.7±3.2－復(fù)方丹參片2片，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD3個(gè)月②③④⑤ 毛曄旦2015[20]30/30233775.9±2.076.6±2.13.0±1.93.2±1.8輕中重度復(fù)方丹參片2片，TID＋C多奈哌齊5～10，mg，QD－① 李紫丞2020[21]47/47484668.57±2.3869.15±2.266.15±1.746.23±1.64－復(fù)方蓯蓉益智膠囊1.2 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD6個(gè)月①② 李海2018[22]49/49524674.45±2.6374.27±2.465.81±0.425.65±0.24－復(fù)方蓯蓉益智膠囊1.2 g，TID＋C卡巴拉汀1.5 mg～3 mg，BID6個(gè)月①②④⑤ 宋文濤2021[23]53/53466068.83±5.9569.51±6.066.14±1.816.73±2.01－六味地黃丸8丸，TID＋C美金剛5～10 mg，BID6個(gè)月①②⑤ 張力2017[24]38/38364070.3±5.869.4±6.3－－輕中度六味地黃丸8丸，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD24周①②③④ 徐敏2020[25]49/49514770.93±5.4770.48±6.56－－－燈盞生脈膠囊 0.36 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個(gè)月②④⑤ 李廣強(qiáng)2010[26]28/28322476.8±7.5－－－燈盞生脈膠囊2粒，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD3個(gè)月② 余珊珊2018[27]60/60804061.3±4.360.8±4.02.3±0.92.1±0.7－復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD3個(gè)月②③④⑤ 王合賓2018[28]40/40－－－－－－輕中度復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個(gè)月②③⑤ 丁大鵬2020[29]44/44454371.78±6.8970.53±6.365.98±2.675.03±2.43－復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD1個(gè)月②⑤ 支勝利2014[30]30/30312970.0±2.970.0±2.6（12.3±3.8）個(gè)月（12.3±3.5）個(gè)月－復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD3個(gè)月②③⑤ 朱黎2016[31]30/30312965.8±6.266.2±4.6－－輕中度復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD3個(gè)月②③④⑤ 30/30342667.2±3.962.9±6.2－－輕中度復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C卡巴拉汀1.5 mg～3 mg，BID3個(gè)月②③④⑤ 30/30312964.6±4.365.7±5.9－－輕中度復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C加蘭他敏2～6 mg，BID3個(gè)月②③④⑤ 劉文廣2016[32]36/40304677.2±4.776.4±4.0－－輕中度復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD24周②⑤ 蔡巧樂2015[33]42/42572759.5±1.061.0±1.04.6±1.34.5±1.1輕中度復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD3個(gè)月②⑤ 郭忠偉2013[34]62/65606776.90±2.0275.10±2.983～63～6－復(fù)方海蛇膠囊3粒，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD12周①⑤ 支勝利2013[35]30/30312970.00±2.8570.13±2.58（12.27±3.76）個(gè)月（12.27±3.48）個(gè)月－復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD3個(gè)月②③ 孔佳2012[36]34/322937（71.8±8.5）70.5±8.2）－－－復(fù)方海蛇膠囊3粒，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個(gè)月②③④⑤ 倪建良2010[37]42/43374873.9±7.674.2±8.1－－－復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD12個(gè)月②③⑤ 周智林2007[38]24/21222375.474.85.75.3－復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD6個(gè)月②③④⑤ 汪茜2021[39]40/38473174.5±5.874.8±6.11.8±0.31.9±0.5中重度復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C美金剛5～20 mg，QD12周①② 劉伊男2018[40]48/48514763.08±1.9162.76±1.98－－－復(fù)方海蛇膠囊0.9 g TID＋C加蘭他敏12 mg BID3個(gè)月①②⑤ 莫瑛2021[41]43/43602669.83±4.5268.97±3.893.72±1.083.51±1.17－復(fù)方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C加蘭他敏4～12 mg，BID3個(gè)月①④ 邱齡山2019[42]37/37433172.18±3.8271.39±4.255.18±1.635.32±1.27輕中度復(fù)方海蛇膠囊3粒，TID＋C卡巴拉汀1.5～6 mg，BID6個(gè)月①④

－未報(bào)道 T-試驗(yàn)組 C-對(duì)照組 QD-每日1次 BID-每日2次 TID-每日3次 ①總有效率 ②MMSE ③ADL ④ADAS-cog ⑤不良反應(yīng)事件

－not reported T-experimental group C-control group QD-once a day BID-twice a day TID-three times a day ①total effective rate ②MMSE③ADL ④ADAS-cog ⑤adverse reaction events

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的研究有32項(xiàng)均為隨機(jī)分配，其中13項(xiàng)研究[13,19-24,27,29,33-34,39,41-42]采用隨機(jī)數(shù)字表法或計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)列，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；19項(xiàng)研究[8-12,14-18,22,25-26,28,32,36-38,40]僅表明“隨機(jī)”或未提及具體的分組方法，3項(xiàng)研究[30-31,35]按就診順序分組，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。所納入的研究均未提及是否使用分配隱藏及盲法；納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)均完整；其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

2.4 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state exam，MMSE）

2.4.1 傳統(tǒng)Meta分析 共有31項(xiàng)研究報(bào)道了MMSE評(píng)分，8種中成藥全部涉及。匯總結(jié)果顯示納入研究間異質(zhì)性較大（2＝77.2%），經(jīng)分析未探求到異質(zhì)性產(chǎn)生原因，進(jìn)而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析。結(jié)果表明，在改善MMSE評(píng)分方面，8種中成藥聯(lián)合處方藥均優(yōu)于單用處方藥。見表3。

2.4.2 網(wǎng)狀Meta分析 結(jié)果顯示，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥與單用處方藥治療對(duì)比的研究數(shù)最多（13個(gè)）及研究樣本量最大（1102例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖3。

網(wǎng)狀Meta分析產(chǎn)生的36個(gè)兩兩比較中15個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相比于單用處方藥，8種中成藥聯(lián)合處方藥的治療效果均更佳；紅景天膠囊聯(lián)合處方藥比銀杏葉、天智顆粒和燈盞生脈膠囊聯(lián)合處方藥療效更佳；復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥比復(fù)方海蛇膠囊、天智顆粒、銀杏葉和燈盞生脈膠囊聯(lián)合處方藥的療效更好，見表4。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占比例

表3 MMSE傳統(tǒng)Meta分析

Table 3 Meta-analysis of MMSE

干預(yù)措施樣本量MD（95% CI）P值 TZKL＋C vs C 32.721（1.418，4.024）0.000 HJTJN＋C vs C 24.839（3.125，6.553）0.000 FFDS＋C vs C 13.100（1.420，4.780）0.000 CRYZJN＋C vs C 25.272（2.891，7.652）0.000 FFHSJN＋C vs C133.163（2.551，3.775）0.000 YXY＋C vs C 62.500（1.977，3.022）0.000 DZSMJN＋C vs C 21.847（0.601，3.093）0.004 LWDHW＋C vs C 23.491（0.983，5.999）0.006

C-對(duì)照組 TZKL-天智顆粒 HJTJN-紅景天膠囊 FFDS-復(fù)方丹參片 CRYZJN-復(fù)方蓯蓉益智膠囊 FFHSJN-復(fù)方海蛇膠囊 YXY-銀杏葉 DZSMJN-燈盞生脈膠囊 LWDHW-六味地黃丸（圖4、5、7、9、11、13，表4～12同）

C-control group TZKL-Tianzhi Granules HJTJN-Hongjingtian Capsules FFDS-Compound Danshen Tablets CRYZJN- Compound Congrong Yizhi Capsules FFHSJN- Compound Haishe Capsules YXY-leaf DZSMJN-Dengzhan Shengmai Capsules LWDHW-Liuwei Dihuang Pills (same as fig. 4, 5, 7, 9, 11, 13 and tables 4—12)

SUCRA概率排序?yàn)閺?fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥（93.2%）＞紅景天膠囊聯(lián)合處方藥（87%）＞六味地黃丸聯(lián)合處方藥（66.5%）＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥（54.7%）＞復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥（50.5%）＞天智顆粒聯(lián)合處方藥（40.6%）＞銀杏葉聯(lián)合處方藥（34.3%）＞燈盞生脈膠囊聯(lián)合處方藥（23%）＞處方藥（0.2%），提示復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥可能為最佳的干預(yù)措施，SUCRA概率排序見圖4。

圖3 MMSE證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

繪制“比較-校正”漏斗圖，顯示多數(shù)圓點(diǎn)對(duì)稱分布于中線的左右2側(cè)，有9項(xiàng)研究分布在漏斗圖95% CI線上及外側(cè)，提示存在小樣本效應(yīng)和發(fā)表偏倚的可能性較大，見圖5。

2.5 阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知（Alzheimer’s disease assessment scale-cognition，ADAS-cog）

2.5.1 傳統(tǒng)Meta分析 共有11項(xiàng)研究報(bào)道了ADAS-cog評(píng)分，包含紅景天膠囊、復(fù)方丹參片、復(fù)方海蛇膠囊、復(fù)方蓯蓉益智膠囊、燈盞生脈膠囊和六味地黃丸6種中成藥。匯總結(jié)果顯示納入研究間無(wú)異質(zhì)性（2＝0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析。分析結(jié)果顯示，在改善ADAS-cog方面，與對(duì)照組相比，除燈盞生脈膠囊聯(lián)合處方藥和六味地黃丸聯(lián)合處方藥無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余4種中成藥聯(lián)合處方藥均優(yōu)于單用處方藥，見表5。

表4 MMSE的網(wǎng)狀Meta分析

Table 4 Network Meta-analysis of MMSE

干預(yù)措施MD（95% CI）CRYZJN＋CHJTJN＋CLWDHW＋CFFHSJN＋CFFDS＋CTZKL＋CYXY＋CDZSMJN＋C HJTJN＋C0.38 （?1.86，2.63） LWDHW＋C1.51 （?0.81，3.82）1.12 （?1.35，3.60） FFHSJN＋C2.06（0.47，3.64）*1.67 （?0.13，3.47）0.55 （?1.34，2.43） FFDS＋C2.12 （?0.76，4.99）1.73 （?1.27，4.73）0.61 （?2.44，3.66）0.06 （?2.48，2.61） TZKL＋C2.50（0.57，4.44）*2.12（0.01，4.23）*1.00 （?1.20，3.19）0.45 （?0.95，1.85）0.39 （?2.39，3.16） YXY＋C2.69（0.97，4.41）*2.31（0.39，4.22）*1.18 （?0.81，3.18）0.64 （?0.44，1.71）0.57 （?2.06，3.20）0.19 （?1.36，1.73） DZSMJN＋C3.32（1.17，5.47）*2.93（0.62，5.24）*1.81 （?0.58，4.19）1.26 （?0.42，2.95）1.20 （?1.73，4.13）0.81 （?1.20，2.83）0.63 （?1.18，2.43） C5.22（3.75，6.69）*4.83（3.14，6.53）*3.71 （1.93，5.50）*3.16 （2.56，3.77）*3.10 （0.63，5.57）*2.71 （1.45，3.98）*2.53 （1.63，3.42）*1.90 （0.33，3.47）*

*＜0.05，表6、8、10同

*< 0.05, same as tables 6,8,10

2.5.2 網(wǎng)狀Meta分析 結(jié)果顯示，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥與單用處方藥治療對(duì)比的研究數(shù)最多（6個(gè)）及研究樣本量最大（563例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖6。

網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生21個(gè)兩兩比較，其中4個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：與對(duì)照組相比較，除燈盞生脈膠囊和六味地黃丸以外，其余4種中成藥聯(lián)合處方藥改善ADAS-cog均優(yōu)于單用處方藥，見表6。

SUCRA概率排序?yàn)閺?fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥（85.2%）＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥（75.6%）＞復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥（67%）＞六味地黃丸聯(lián)合處方藥（45.6%）＞紅景天膠囊聯(lián)合處方藥（41.3%）＞燈盞生脈膠囊聯(lián)合處方藥（29.6%）＞處方藥（5.5%），復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，SUCRA概率排序見圖7。

繪制“比較-校正”漏斗圖，結(jié)果提示研究可能存在一定程度的發(fā)表偏倚，見圖5。

2.6 日常生活活動(dòng)量表（activity of daily living scale,ADL）

2.6.1 傳統(tǒng)Meta分析 共有15項(xiàng)研究報(bào)道了ADL指標(biāo)，包括天智顆粒、復(fù)方丹參片、復(fù)方海蛇膠囊、銀杏葉和六味地黃丸5種中成藥。納入研究間因存在較大的異質(zhì)性（2＝64.8%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析。結(jié)果顯示，除六味地黃丸聯(lián)合處方藥治療AD無(wú)顯著差異，相比于單純口服處方藥，其余4種中成藥聯(lián)合處方藥均可有效改善ADL，見表7。

圖4 MMSE SUCRA概率排序

2.6.2 網(wǎng)狀Meta分析 涉及5種中成藥，5個(gè)直接比較。結(jié)果顯示，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥對(duì)比單用處方藥治療的研究量最多（8個(gè)）及樣本量最大（683例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖8。

網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生15個(gè)兩兩比較，其中3個(gè)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：除復(fù)方丹參片和六味地黃丸聯(lián)合處方藥無(wú)顯著差異以外，其余3種中成藥聯(lián)合處方藥在提高ADL方面均優(yōu)于單純口服處方藥，見表8。

SUCRA概率排序?yàn)殂y杏葉聯(lián)合處方藥（91.6%）＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥（65.2%）＞天智顆粒聯(lián)合處方藥（50%）＞六味地黃丸聯(lián)合處方藥（46.5%）＞復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥（41.6%）＞處方藥（5%），提示在提高日常生活活動(dòng)能力方面，銀杏葉聯(lián)合處方藥可能為最佳的干預(yù)措施，SUCRA概率排序見圖9。

繪制“比較-校正”漏斗圖，結(jié)果提示研究可能存在一定程度的小樣本效應(yīng)和發(fā)表偏倚，見圖5。

2.7 總有效率

2.7.1 傳統(tǒng)Meta分析 共有13項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，包含天智顆粒、復(fù)方丹參片、復(fù)方海蛇膠囊、銀杏葉、復(fù)方蓯蓉益智膠囊和六味地黃丸6種中成藥。匯總數(shù)據(jù)后納入的研究間無(wú)異質(zhì)性（2＝0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析。結(jié)果顯示，臨床總有效率除復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥對(duì)比單用處方藥治療無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余5種中成藥聯(lián)合處方藥療效均優(yōu)于單用處方藥，見表9。

2.7.2 網(wǎng)狀Meta分析 涉及6種中成藥，6個(gè)直接比較。結(jié)果顯示，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥對(duì)比單用處方藥治療的研究量最多（5個(gè)）及樣本量最大（461例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖10。

網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生21個(gè)兩兩比較，其中5個(gè)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：除復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥以外，其余5種中成藥聯(lián)合處方藥的治療效果均優(yōu)于單純口服處方藥，見表10。

SUCRA概率排序?yàn)閺?fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥（75.8%）＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥（67.1%）＞天智顆粒聯(lián)合處方藥（63%）＞銀杏葉聯(lián)合處方藥（54.3%）＞六味地黃丸聯(lián)合處方藥（50.5%）＞復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥（36.5%）＞處方藥（2.8%），結(jié)果提示復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥可能為最佳的干預(yù)措施，SUCRA概率排序見圖11。

圖5 MMSE (A)、ADAS-cog (B)、ADL (C)、總有效率(D)、不良反應(yīng)事件(E)比較-校正漏斗圖

表5 ADAS-cog傳統(tǒng)Meta分析

Table 5 Meta-analysis of ADAS-cog

干預(yù)措施樣本量MD（95% CI）P值 HJTJN＋C vs C1?2.790（?4.365，?1.215）0.001 FFDS＋C vs C1?3.900（?5.462，?2.338）0.000 CRYZJN＋C vs C1?4.410（?4.962，?3.858）0.000 FFHSJN＋C vs C6?4.200（?4.738，?3.661）0.000 DZSMJN＋C vs C1?1.790（?4.887，1.307）0.257 LWDHW＋C vs C1?2.500（?8.503，3.503）0.414

圖6 ADAS-cog證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

繪制“比較-校正”漏斗圖，結(jié)果表明可能存在一定程度的發(fā)表偏倚，見圖5。

2.8 不良反應(yīng)事件

2.8.1 傳統(tǒng)Meta分析 納入的研究中有21項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括天智顆粒、復(fù)方丹參片、復(fù)方海蛇膠囊、銀杏葉、復(fù)方蓯蓉益智膠囊、燈盞生脈膠囊和六味地黃丸7種中成藥。21項(xiàng)研究所報(bào)道的不良事件大多數(shù)為頭痛、頭暈以及腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，還有個(gè)別研究報(bào)道了心動(dòng)過緩、皮疹等不良反應(yīng)，此外復(fù)方蓯蓉益智膠囊、天智顆粒和銀杏葉各有1項(xiàng)研究[10,14,22]報(bào)道2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。匯總數(shù)據(jù)后納入的研究間無(wú)異質(zhì)性（2＝0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析。結(jié)果顯示在不良反應(yīng)方面，除復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥對(duì)比單用處方藥有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異以外，其余干預(yù)措施間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表11。

表6 ADAS-cog網(wǎng)狀Meta分析

Table 6 Network Meta-analysis of ADAS-cog

干預(yù)措施MD（95% CI）CRYZJN＋CFFHSJN＋CFFDS＋CLWDHW＋CHJTJN＋CDZSMJN＋C FFHSJN＋C?0.21（?0.98，0.56） FFDS＋C?0.51（?2.17，1.15）?0.30（?1.95，1.35） LWDHW＋C?1.91（?7.94，4.12）?1.70（?7.73，4.33）?1.40（?7.60，4.80） HJTJN＋C?1.62（?3.29，0.05）?1.41（?3.07，0.25）?1.11（?3.33，1.11）0.29（?5.92，6.50） DZSMJN＋C?2.62（?5.77，0.53）?2.41（?5.55，0.73）?2.11（?5.58，1.36）?0.71（?7.47，6.05）?1.00（?4.47，2.47） C?4.41（?4.96，?3.86）*?4.20（?4.74，?3.66）*?3.90（?5.46，?2.34）*?2.50（?8.50，3.50）?2.79（?4.36，?1.22）*?1.79（?4.89，1.31）

圖7 ADAS-cog SUCRA概率排序

2.8.2 網(wǎng)狀Meta分析 21項(xiàng)研究共涉及7種中成藥，7個(gè)直接比較。結(jié)果顯示，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥對(duì)比單用處方藥治療的研究量最多（12個(gè)）及樣本量最大（1093例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖12。

表7 ADL傳統(tǒng)Meta分析

Table 7 Meta-analysis of ADL

干預(yù)措施樣本量MD（95% CI）P值 TZKL＋C vs C2?3.116（?5.466，?0.767）0.009 FFDS＋C vs C1?2.600（?4.327，?0.873）0.003 FFHSJN＋C vs C8?3.913（?5.022，?2.805）0.000 YXY＋C vs C3?5.610（?6.743，?4.476）0.000 LWDHW＋C vs C1?2.700（?8.522，3.122）0.363

圖8 ADL證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生28個(gè)兩兩比較，兩兩比較間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表12。

SUCRA概率排序?yàn)樘熘穷w粒聯(lián)合處方藥（78%）＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥（71.6%）＞銀杏葉聯(lián)合處方藥（58.7%）＞復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥（50.9%）＞處方藥（48.8%）＞六味地黃丸聯(lián)合處方藥（31.9%）＞復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥（31%）＞燈盞生脈膠囊聯(lián)合處方藥（29%），結(jié)果提示天智顆粒聯(lián)合處方藥或?yàn)樽罴训母深A(yù)措施，SUCRA概率排序見圖13。

繪制“比較-校正”漏斗圖，發(fā)現(xiàn)對(duì)稱性較差，提示研究可能存在較高程度的發(fā)表偏倚，見圖5。

表8 ADL網(wǎng)狀Meta分析

Table 8 Network Meta-analysis of ADL

干預(yù)措施MD（95% CI）YXY＋CFFHSJN＋CTZKL＋CLWDHW＋CFFDS＋C FFHSJN＋C?1.54（?3.75，0.66） TZKL＋C?2.33（?5.42，0.76）?0.78（?3.36，1.79） LWDHW＋C?2.74（?9.34，3.86）?1.20（?7.59，5.19）?0.42（?7.16，6.33） FFDS＋C?2.84（?6.40，0.72）?1.30（?4.45，1.85）?0.52（?4.33，3.30）?0.10（?7.07，6.87） C?5.44（?7.39，?3.49）*?3.90（?4.92，?2.88）*?3.12（?5.50，?0.74）*?2.70（?9.01，3.61）?2.60（?5.58，0.38）

圖9 ADL SUCRA概率排序

表9 總有效率傳統(tǒng)Meta分析

Table 9 Meta-analysis of total effective rate

干預(yù)措施樣本量OR（95% CI）P值 TZKL＋C vs C23.807（1.172，12.367）0.026 FFDS＋C vs C12.143（0.622，7.387）0.227 FFHSJN＋C vs C53.922（2.331，6.599）0.000 CRYZJN＋C vs C24.816（1.722，13.470）0.003 LWDHW＋C vs C22.904（1.255，6.721）0.013 YXY＋C vs C13.162（1.032，9.685）0.044

圖10 總有效率證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

AD是臨床上最常見的老年癡呆類型，其發(fā)病隱匿，早期往往容易出現(xiàn)漏診和誤診。AD的病因病機(jī)尚未明晰，目前多認(rèn)為與β淀粉樣蛋白在細(xì)胞外沉積形成的老年斑、tau蛋白的過度磷酸化、神經(jīng)元和突觸的損傷丟失、神經(jīng)的炎性反應(yīng)以及腦血管的功能異常有關(guān)。現(xiàn)階段針對(duì)AD的干預(yù)只有對(duì)癥治療，而辨證論治是中醫(yī)藥的特點(diǎn)與精華，個(gè)體化治療在改善AD患者癥狀方面顯現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其中中成藥因具有便于攜帶、服藥快捷、不良刺激較小等優(yōu)勢(shì)而更易于被患者接受。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)中成藥臨床改善AD癥狀療效尚佳，但不同的中成藥療效優(yōu)劣不一，兩兩之間缺乏直接比較的證據(jù)，故本研究利用網(wǎng)狀Meta分析對(duì)中成藥輔助治療AD的相關(guān)療效指標(biāo)進(jìn)行了比較排序，以期為臨床中的用藥合理性提供依據(jù)。

表10 總有效率網(wǎng)狀Meta分析

Table 10 Network Meta-analysis of total effective rate

干預(yù)措施OR（95% CI）CRYZJN＋CFFHSJN＋CTZKL＋CYXY＋CLWDHW＋CFFDS＋C FFHSJN＋C1.25（0.39，3.98） TZKL＋C1.30（0.27，6.33）1.04（0.28，3.85） YXY＋C1.52（0.33，6.95）1.21（0.35，4.17）1.17（0.23，6.01） LWDHW＋C1.66（0.44，6.25）1.32（0.49，3.55）1.27（0.29，5.48）1.09（0.27，4.42） FFDS＋C2.24（0.45，11.21）1.79（0.47，6.86）1.72（0.31，9.63）1.48（0.28，7.83）1.35（0.30，6.04） C4.80（1.72，13.44）*3.83（2.26，6.48）*3.68（1.11，12.21）*3.16（1.03，9.69）*2.90（1.25，6.72）*2.14（0.62，7.39）

本研究分析了8種中成藥聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或美金剛在AD中的干預(yù)作用，包含的中成藥有天智顆粒、復(fù)方海蛇膠囊、復(fù)方蓯蓉益智膠囊、六味地黃丸、銀杏葉、復(fù)方丹參片、紅景天膠囊和燈盞生脈膠囊，并分別從總有效率、認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)能力及不良反應(yīng)等方面評(píng)估其對(duì)AD的治療效果。首先通過傳統(tǒng)Meta分析對(duì)各類干預(yù)措施的療效進(jìn)行了直接比較，結(jié)果顯示：①在改善MMSE方面，與單用處方藥相比，8種中成藥聯(lián)合處方藥療效更佳；②在改善ADAS-cog方面，與單用處方藥相比，紅景天膠囊、復(fù)方蓯蓉益智膠囊、復(fù)方丹參片和復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥療效更佳；③在提高ADL方面，與單用處方藥相比，天智顆粒、復(fù)方丹參片、復(fù)方海蛇膠囊、銀杏葉聯(lián)合處方藥療效更佳；④在總有效率方面，與單用處方藥相比，天智顆粒、復(fù)方海蛇膠囊、銀杏葉、復(fù)方蓯蓉益智膠囊和六味地黃丸聯(lián)合處方藥臨床治療效果更佳；⑤不良反應(yīng)發(fā)生方面，天智顆粒、復(fù)方丹參片、銀杏葉、燈盞生脈膠囊、復(fù)方蓯蓉益智膠囊和六味地黃丸未發(fā)現(xiàn)增加不良反應(yīng)發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)方海蛇膠囊或可降低不良反應(yīng)的發(fā)生。進(jìn)一步通過網(wǎng)狀Meta分析對(duì)各干預(yù)措施間的差異進(jìn)行間接比較，結(jié)果顯示，①改善MMSE方面，最佳的前3種干預(yù)措施為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥＞紅景天膠囊聯(lián)合處方藥＞六味地黃丸聯(lián)合處方藥；②改善ADAS-cog方面，最佳的前3種干預(yù)措施為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥＞復(fù)方丹參片聯(lián)合處方藥；③提高ADL方面，最優(yōu)的前3種干預(yù)措施為銀杏葉聯(lián)合處方藥＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥＞天智顆粒聯(lián)合處方藥；④在總有效率方面，治療效果最好的前3種干預(yù)措施為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合處方藥＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥＞天智顆粒聯(lián)合處方藥；⑤在不良反應(yīng)發(fā)生方面，不良反應(yīng)發(fā)生較少的前3種方案為天智顆粒聯(lián)合處方藥＞復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合處方藥＞銀杏葉聯(lián)合處方藥。基于以上分析，復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑臨床療效最為顯著，尤其是在改善認(rèn)知功能方面，且在文獻(xiàn)報(bào)道中無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高；而銀杏葉聯(lián)合處方藥提高AD患者日常生活能力的作用最為突出，同時(shí)引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性較小。

圖11 總有效率SUCRA概率排序

表11 不良反應(yīng)事件傳統(tǒng)Meta分析

Table 11 Meta-analysis of adverse events

干預(yù)措施樣本量OR（95% CI）P值 TZKL＋C vs C 30.584（0.214，1.592）0.293 FFDS＋C vs C 11.568（0.414，5.935）0.508 FFHSJN＋C vs C120.704（0.502，0.989）0.043 YXY＋C vs C 20.861（0.295，2.518）0.785 DZSMJN＋C vs C 11.538（0.533，4.439）0.426 LWDHW＋C vs C 11.564（0.415，5.895）0.509 CRYZJN＋C vs C 1

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生事件網(wǎng)狀Meta分析

表12 不良反應(yīng)事件網(wǎng)狀Meta分析

Table 12 Network Meta-analysis of adverse events

干預(yù)措施OR（95% CI）TZKL＋CFFHSJN＋CYXY＋CCRYZJN＋CCLWDHW＋CFFDS＋C FFHSJN＋C0.80（0.28，2.31） YXY＋C0.70（0.17，2.89）0.87（0.28，2.64） CRYZJN＋C0.60（0.01，34.94）0.75（0.01，39.45）0.87（0.01，51.06） C0.60（0.23，1.60）0.75（0.50，1.12）0.87（0.31，2.45）1.00（0.02，51.45） LWDHW＋C0.39（0.07，2.01）0.48（0.12，1.93）0.55（0.10，3.00）0.64（0.01，40.92）0.64（0.17，2.42） FFDS+C0.38（0.07，2.01）0.48（0.12，1.93）0.55（0.10，3.00）0.64（0.01，40.86）0.64（0.17，2.42）1.00（0.15，6.56） DZSMJN＋C0.39（0.09，1.66）0.49（0.16，1.52）0.56（0.13，2.49）0.65（0.01，38.50）0.65（0.22，1.88）1.02（0.19，5.58）1.02（0.19，5.61）

圖13 不良反應(yīng)發(fā)生事件SUCRA概率排序

本研究尚存在一定的局限性：（1）納入的部分研究對(duì)患者的基線數(shù)據(jù)報(bào)告不夠全面，如未報(bào)告患者的年齡、病程和癡呆程度等方面。所納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，研究質(zhì)量仍需提高。大部分研究隨機(jī)方法未知，所有研究均未提及是否采用分配隱藏及盲法。納入的個(gè)別干預(yù)措施[20]未對(duì)干預(yù)的療程進(jìn)行報(bào)道。故今后應(yīng)更為重視研究方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施，同時(shí)研究應(yīng)注意按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告，以減少偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。（2）雖為求保證研究間的同質(zhì)性已嚴(yán)格進(jìn)行文獻(xiàn)的排納，但納入的不同研究之間對(duì)照組的干預(yù)措施仍存在一定的臨床異質(zhì)性，如用藥劑量、頻次和療程等。今后應(yīng)更為嚴(yán)格地制定干預(yù)措施的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以使研究的結(jié)果更具可靠性。（3）納入的研究中部分中成藥之間文獻(xiàn)量及樣本量的差異較明顯，樣本量小的研究可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能的下降，如燈盞生脈膠囊、六味地黃丸等RCT的文獻(xiàn)量?jī)H為2篇，且未納入中成藥文獻(xiàn)數(shù)量不足2篇的試驗(yàn)，如五福心腦清軟膠囊、血塞通滴丸、冠心舒通膠囊等，故未能對(duì)此類中成藥進(jìn)行分析。需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本多中心的臨床試驗(yàn)提供進(jìn)一步的驗(yàn)證。（4）目前的研究中不同中成藥之間僅為間接比較，缺乏兩兩直接比較的試驗(yàn)，證據(jù)關(guān)系無(wú)閉環(huán)形成，可能會(huì)影響研究的真實(shí)性和穩(wěn)定性。故需對(duì)證據(jù)有限的相關(guān)中成藥進(jìn)行更廣泛的臨床研究，進(jìn)一步擴(kuò)大針對(duì)中成藥之間兩兩直接對(duì)比的臨床試驗(yàn)，以提高證據(jù)級(jí)別，更好地指導(dǎo)臨床用藥。

綜上所述，本研究通過對(duì)8種中成藥進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，初步探討了應(yīng)用中成藥輔助治療AD的療效及安全性：在改善認(rèn)知功能方面可首選復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑；在提高日常生活活動(dòng)能力方面可首選銀杏葉聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑，且藥物的安全性較好，均無(wú)明顯增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。故臨床上可選用中成藥配合膽堿酯酶抑制劑或美金剛的方案以提高治療效果，但應(yīng)注意根據(jù)AD患者具體的臨床癥狀選擇相應(yīng)的中成藥輔助治療方案，以達(dá)到最佳的治療效果同時(shí)且能降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of Chinese patent medicine in treatment of Alzheimer’s disease

LIU Chang-ning1, ZHANG Li-juan2, HOU Han-ru1, BI Shu-yue1, LI Ming-xiang1, HAN Huan1,WANG Kang-feng2

1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China 2. Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China

To evaluate the efficacy and safety of Chinese patent medicines in adjuvant treatment of Alzheimer’s disease by network Meta-analysis.PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang, China Biomedical Literature Database (CBM) were searched for randomized controlled trials of oral Chinese patent medicines in the treatment of Alzheimer’s disease, the search time limit was from the establishment of each database to April 2022. Two researchers independently screened literature, extracted data, and evaluated the quality of the included studies. Stata 16 was used to perform Meta-analysis and network Meta-analysis.A total of 35 studies were finally included, including eight kinds of Chinese patent medicines including Compound Haishe Capsules (復(fù)方海蛇膠囊), Tianzhi Granules (天智顆粒),leaf, Liuwei Dihuang Pills (六味地黃丸), etc. The results of the network Meta-analysis showed that: (1) Cognitive assessment: In terms of improving the mini-mental state exam, the top three optimal interventions were Compound Congrong Yizhi Capsules (復(fù)方蓯蓉益智膠囊) combined with prescription drugs > Hongjingtian Capsules (紅景天膠囊) combined with prescription drugs > Liuwei Dihuang Pills combined with prescription drugs; In terms of improvement of Alzheimer’s disease assessment scale-cognition: The top three optimal interventions were Compound Congrong Yizhi Capsules combined with prescription drugs > Compound Haishe Capsules combined with prescription drugs > Compound Danshen Tablets combined with prescription drugs. (2) In terms of treatment total effective rate, the top three optimal intervention were Compound Congrong Yizhi Capsules combined with prescription drugs > Compound Haishe Capsules combined with prescription drugs > Tianzhi Granules combined with prescription drugs. (3) In terms of improving activities of daily living, the top three optimal interventions wereleaf combined with prescription drugs > Compound Haishe Capsules combined with prescription drugs > Tianzhi Granules combined with prescription drugs. (4) In terms of adverse reactions, the top three regimens with less adverse reactions were Tianzhi Granules combined with prescription drugs > Compound Haishe Capsules combined with prescription drugs >leaf combined with prescription drugs.The results show that Chinese patent medicine combined with cholinesterase inhibitors or glutamate receptor antagonists could effectively improve the cognitive function and activities of daily living in Alzheimer’s disease patients. The therapeutic effect was better than that of single prescription drugs, and the safety is better. No significant increase in the risk of adverse reactions had been observed. However, due to the low methodological quality of the included studies, the conclusions still need to be further verified by more high-quality studies.

Alzheimer’s disease; Chinese patent medicine; network Meta-analysis; Compound Congrong Yizhi Capsules; Hongjingtian Capsules; Liuwei Dihuang Pills; Compound Haishe Capsules; Compound Danshen Tablets;Tianzhi Granules;leaf; Dengzhan Shengmai Capsules

R285.64

A

0253 - 2670(2022)19 - 6123 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.19.019

2022-05-10

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81303028）；山東省科技發(fā)展計(jì)劃（2014GSF119038）；濟(jì)南市科技創(chuàng)新發(fā)展計(jì)劃（202019027，201805083）；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃（2017-040，2019-0107，2019-0094，2017-037）；山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院首批青年科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目

劉長(zhǎng)寧（1997—），女，黑龍江望奎人，學(xué)士學(xué)位，碩士研究生在讀。E-mail: lcnjk966@qq.com Tel: 18100373116

王康鋒（1975—），男，山東莒南人，博士學(xué)位，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病的臨床研究。E-mail: wkf6@163.com Tel: 13793172795

[責(zé)任編輯 潘明佳]