張 垚，楊 繼，穆麗婷，趙英強(qiáng)，王保和

丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)慢性心力衰竭療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及試驗(yàn)序貫分析

張 垚1，楊 繼1，穆麗婷2*，趙英強(qiáng)2*，王保和3

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250 3. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381

系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)慢性心力衰竭的有效性和安全性。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），檢索時(shí)間限定為建庫(kù)至2022年3月20日。采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan 5.3、Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析，通過TSA 0.9.5.10 Beta軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，并按照GRADE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。最終共納入23個(gè)RCTs，共計(jì)2421例患者，納入研究的整體方法學(xué)質(zhì)量較低。Meta分析結(jié)果顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可顯著提高臨床總有效率[OR＝3.95，95% CI（2.92，5.35），＜0.000 01]，降低Lee心衰評(píng)分[MD＝?0.95，95% CI（?1.37，?0.52），＜0.000 1]，提高6 min步行距離[MD＝44.50，95% CI（32.02，56.97），＜0.000 01]，降低血漿B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）濃度[MD＝?74.78，95% CI（?89.24，?60.33），＜0.000 01]；改善心功能指標(biāo)，包括提高射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）[MD＝5.33，95% CI（4.33，6.32），＜0.000 01]，降低左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）[MD＝?5.73，95% CI（?8.04，?3.43），＜0.000 01]、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）[MD＝?5.12，95% CI（?7.16，?3.08），＜0.000 01] 及室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）[MD＝?1.12，95% CI（?1.60，?0.64），＜0.000 01]，提高心輸出量（cardiac output，CO）[MD＝1.12，95% CI（1.00，1.23），＜0.000 01]、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）[MD＝1.12，95% CI（1.00，1.25），＜0.000 01] 及每搏量（stroke volume，SV）[MD＝9.34，95% CI（5.39，13.29），＜0.000 01]；降低炎癥指標(biāo)，包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）[MD＝?1.84，95% CI（?2.36，?1.31），＜0.000 01]、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）[MD＝?0.74，95% CI（?0.83，?0.66），＜0.000 01] 及超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）[MD＝?0.97，95% CI（?1.27，?0.67），＜0.000 01]；降低心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP）表達(dá)[MD＝?9.74，95% CI（?12.21，?7.27），＜0.000 01]。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.63，95% CI（0.18，2.17），＝0.47]。試驗(yàn)序貫分析進(jìn)一步肯定了聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液對(duì)慢性心力衰竭患者的療效。GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)顯示臨床總有效率為中等質(zhì)量證據(jù)，Lee心衰評(píng)分、LVESD等8項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)均為低質(zhì)量證據(jù)，其余均為極低質(zhì)量證據(jù)。與西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液能顯著提高臨床療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)，然而證據(jù)等級(jí)不高，期待開展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCTs，為丹參多酚酸鹽注射液治療慢性心力衰竭提供更充分的循證證據(jù)。

丹參多酚酸鹽注射液；慢性心力衰竭；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；試驗(yàn)序貫分析；GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

心血管疾?。╟ardiovascular disease）具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類身心健康。其中，慢性心力衰竭（chronic heart failure）是各種心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和終末階段，是一種以呼吸困難、乏力、體液潴留為主要臨床表現(xiàn)的臨床綜合征，最終導(dǎo)致心臟泵功能下降。據(jù)2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心臟病和腦卒中數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)20歲以上人群中心力衰竭的病例數(shù)已增加到620萬(wàn)，到2030年，心力衰竭的發(fā)病率預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)46%，患病人數(shù)將超過800萬(wàn)?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》顯示我國(guó)心力衰竭患病人數(shù)為890萬(wàn)，心力衰竭的生存率較前已有所提高，然而，隨著人口老齡化的加劇和心血管疾病診療策略的進(jìn)步，將導(dǎo)致心力衰竭的患病率和發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[1]。針對(duì)慢性心力衰竭的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方案主要為減輕水鈉潴留、延緩心室重構(gòu)為主[2]。近年來(lái)大量研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭的療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療[3-6]。丹參多酚酸鹽注射液主要有效成分丹酚酸B能夠顯著改善血管內(nèi)皮功能、清除氧自由基、降低心肌酶活性、增加心肌供血，在改善心力衰竭的臨床癥狀和心功能分級(jí)、降低炎癥因子水平和提高生活質(zhì)量等方面具有一定優(yōu)勢(shì)[7-8]。然而，尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹參多酚酸鹽注射液在慢性心力衰竭治療中的有效性、安全性。本研究旨在從循證醫(yī)學(xué)的角度分析丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀及心功能指標(biāo)的有效性和安全性，并進(jìn)行序貫試驗(yàn)研究與證據(jù)級(jí)別評(píng)價(jià)，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療藥物中的1種或多種，常規(guī)治療包括給予糾正電解質(zhì)失衡、低劑量吸氧及利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過度激活等藥物；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

（1）主要結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括①心功能療效：按照紐約心功能分級(jí)（New York Heart Association，NYHA）標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)治療后患者癥狀/體征明顯改善，心功能改善2級(jí)且心功能到達(dá)I級(jí)為顯效；治療后癥狀/體征緩解，心功能改善1級(jí)或心功能達(dá)到Ⅰ～Ⅱ級(jí)為有效；未見心功能的改善或心功能惡化為無(wú)效。②心衰療效：經(jīng)治療后Lee心衰評(píng)分減少＞75%為顯效，治療后Lee心衰評(píng)分減少50%～75%為有效，治療后Lee心衰評(píng)分減少＜50%，治療后Lee心衰評(píng)分＞治療前積分為惡化。③其他評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：包括以癥狀/體征改善與治療期間是否發(fā)生不良反應(yīng)作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、以癥狀/體征結(jié)合LVEF改善情況作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及未具體說(shuō)明的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

臨床總有效率＝ (顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

（2）次要結(jié)局指標(biāo)：①Lee心衰評(píng)分；②6 min步行試驗(yàn)；③B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）；④心功能指標(biāo)：包括射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD，left ventricular end diastolic diameter）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、心輸出量（cardiac output，CO）、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）、每搏量（stroke volume，SV）；⑤炎癥指標(biāo)，包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）；⑥血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart fatty acid binding protei，H-FABP）；⑦心率變異性指標(biāo)。

（3）安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非RCT研究；（2）干預(yù)措施包含除丹參多酚酸鹽注射液以外的其他中藥、中成藥或中藥制劑；（3）數(shù)據(jù)不完整、統(tǒng)計(jì)方法錯(cuò)誤；（4）缺乏主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（5）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane library、PubMed、Embase、Web of Science，以主題詞檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞：“丹參多酚酸鹽注射液”“丹酚酸”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隨機(jī)”“心力衰竭”“心功能不全”“心衰”等；英文檢索詞：“Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection”“danphenolic acid”“randomized controlled trial”“random”“heart failure”“cardiac failure”“heart decompensation”“myocardial failure”“myocardiac dysfunction”“cardiomyopathy”等，檢索時(shí)間限定為建庫(kù)始至2022年3月20日，語(yǔ)種為中、英文。以PubMed為例，檢索式見圖1。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)篩選由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過討論或咨詢高年資研究者解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)摘要和全文以確定是否納入該篇文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)作者、發(fā)表時(shí)間、納入病例、干預(yù)方案、結(jié)局指標(biāo)、方法學(xué)質(zhì)量等信息。

圖1 PubMed檢索策略

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)Cochrane Handbook 5.1中的“RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”[9]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.6.1 Meta分析 使用Review Manager 5.3、Stata15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中，二分類變量以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）或相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95% CI表示效應(yīng)量；連續(xù)性變量以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95% CI表示效應(yīng)量。通過檢驗(yàn)對(duì)納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，當(dāng)＞0.1且2＜50%時(shí)，提示各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)≤0.1，2≥50%時(shí)，提示各研究間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，并進(jìn)行敏感性分析以明確異質(zhì)性來(lái)源，若來(lái)源不明確，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)同一結(jié)局指標(biāo)含有≥10個(gè)研究時(shí)，則采用Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，當(dāng)＞0.05表示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，≤0.05表示可能存在發(fā)表偏倚。

1.6.2 試驗(yàn)序貫分析 通過TSA 0.9.5.10 Beta軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。

1.6.3 證據(jù)質(zhì)量的GRADE評(píng)價(jià) 使用GRADE pro3.6.1系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)GRADE標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)價(jià)各結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的文獻(xiàn)特征

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)5127篇，按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，最終納入23項(xiàng)RCT[11-33]。23項(xiàng)研究共納入2421例慢性心力衰竭患者，其中試驗(yàn)組1214例，對(duì)照組1207例。結(jié)局指標(biāo)：以臨床總有效率為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有19篇[11-12,14,16,18-22,24-33]，其中以心功能療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)有12篇[11-12,14,20,22,25-27,30-33]，以心衰療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)有5篇[16,21,24,28,30]，以癥狀/體征改善與治療期間是否發(fā)生不良反應(yīng)作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有1篇[18]，以癥狀/體征結(jié)合LVEF改善情況作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有1篇[29]，未說(shuō)明療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有1篇[19]；以Lee心衰評(píng)分為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有3篇[13,21,24]；以6 min步行試驗(yàn)為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有3篇[21,31,33]；以BNP為臨床結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有4篇[19,22,29,32]；以心功能指標(biāo)為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有19篇[11,13-17,19-22,24-29,31-33]，其中以LVEF為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有19篇[11,13-17,19-22,24-29,31-33]，以LVESD為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有9篇[13-15,17,19,21-22,25,33]，以LVEDD為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有12篇[13-15,17,19-22,25-26,32-33]，以LVST為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有3篇[14,17,32]，以CO為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有4篇[11,21,27,32]，以CI為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有3篇[11,21,27]，以SV為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有5篇[11,21,24,27,32]；以炎癥指標(biāo)（IL-6、TNF-α、hs-CRP）為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有5篇[14,16-17,20,28]；以H-FABP為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有3篇[11,21,27]；以不良反應(yīng)為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有8篇[12,14,18,24-25,29-30,33]；以心率變異性、竇性心律震蕩指標(biāo)為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有1篇[23]。見表1。

表1 納入研究的一般特征

Table 1 Basic characteristics of included RCTs

納入研究第1作者及年份n/例（T/C）性別(男/女)/例年齡/歲病程干預(yù)方案療程結(jié)局指標(biāo)TCTCTCTC 張先維2020[11]50/5038/1236/1466.53±5.5665.18±5.43//C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM1個(gè)月①⑤⑦ 李健2020[12]44/4424/2025/1964.4±5.564.5±5.8（7.6±2.0）年（7.5±2.2）年C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM＋磷酸肌酸鈉1 g，1次·d?1，靜脈滴注2個(gè)月①⑧ 劉愛根2019[13]35/3524/1123/1264.28±5.6364.31±5.62//C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM＋瑞舒伐他汀鈣片5～10 mg，1次·d?1，口服10～14 d②⑤ 周聯(lián)平2019[14]68/6838/3039/2962.8±3.662.9±3.7（6.7±0.6）年（6.8±0.5）年C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM＋厄貝沙坦150-300 mg，1次·d?1，口服2周①⑤⑥⑧ 駱玉玲2018[15]45/4524/2123/2264.58±3.0264.36±3.05//C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM＋纈沙坦80 mg，1次·d?1，口服14 d⑤ 陳剛2018[16]50/5028/2229/2155.8±9.654.7±9.5（41±18）個(gè)月（42±17）個(gè)月C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d①⑤⑥

續(xù)表1

納入研究第1作者及年份n/例（T/C）性別(男/女)/例年齡/歲病程干預(yù)方案療程結(jié)局指標(biāo) TCTCTCTC 李新國(guó)2018[17]47/4622/2519/2753.8±10.552.9±11.2（31.5±18.3）個(gè)月（32.7±19.4）個(gè)月C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d⑤⑥ 林能波2017[18]200/200129/71122/7845.18±3.3848.12±3.41（5.34±2.71）年（5.33±1.72）年C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM＋磷酸肌酸鈉1 g，1次·d?1，靜脈滴注14 d①⑧ 戚鳳君2017[19]35/3520/1518/1766.82±7.9865.75±8.76（38.92±5.98）個(gè)月（38.65±6.02）個(gè)月C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注纈沙坦80 mg，1次·d?1，口服14 d①④⑤ 蔣亞寶2017[20]47/4629/1827/1956.6±8.357.4±8.9//C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d①⑤⑥ 薛恩忠2017[21]45/4026/1923/1767.2±4.168.7±3.8（4.3±1.5）年（4.1±1.2）年C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM＋磷酸肌酸鈉1 g，1次·d?1，靜脈滴注10 d①②③⑤⑦ 周少軍2016[22]35/3518/1720/1574.1±6.973.8±6.7（38.4±5.9）個(gè)月（37.9±6.1）個(gè)月C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d①④⑤ 梅芳2016[23]63/6345/1844/1965.5±11.367.2±10.7//C＋SMPI 80 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d⑨ 王邦俊2014[24]36/3618/1819/1767～7965～8522～49個(gè)月19～44個(gè)月C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d①②⑤⑧ 尚佳2014[25]87/9937/5041/5869.8±8.467.6±8.2//C＋磷酸肌酸鈉1 g＋SMPI 100 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM10 d①⑤⑧ 鄭雁2014[26]36/3240/2874.93±6.33//C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM10 d①⑤ 楊溶海2014[27]60/6043/1741/1965.9±16.466.3±16.9//C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM6周①⑤⑦ 邱雅慧2013[28]40/4022/1824/1656.7±8.557.2±9.1（40±17）個(gè)月（38±16）個(gè)月C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d①⑤⑥ 嚴(yán)翼飛2013[29]22/2215/714/869.4±3.868.8±3.2（3.3±0.8）年（3.1±1.1）年C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM12 d①④⑤⑧ 楊曉琨2009[30]24/2113/1110/1168.8969.95//C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d①⑧ 張涵亮2021[31]52/5132/2030/2174.12±2.2673.96±2.21（4.12±0.52）年（4.06±0.51）年C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM＋磷酸肌酸鈉1 g，1次·d?1，靜脈滴注2個(gè)月①③⑤ 沈繼龍2014[32]34/3421/1319/1573.5±14.873.8±15.3//C＋SMPI 200 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM12周①④⑤ 閆文珍2015[33]59/5525/3426/2969.52±7.6067.23±6.20//C＋磷酸肌酸鈉1 g＋SMPI 100 mg，1次·d?1，靜脈滴注CWM14 d①③⑤⑧

T-治療組 C-對(duì)照組 SMPI-丹參多酚酸鹽注射液 CWM-西醫(yī)常規(guī)治療 /-未提及 ①臨床總有效率 ②Lee心衰評(píng)分 ③6 min步行距離④BNP ⑤心功能指標(biāo)（LVEF、LVESD、LVEDD、LVST、CO、CI、SV） ⑥炎癥指標(biāo)（IL-6、TNF-α、hs-CRP） ⑦H-FABP ⑧不良反應(yīng)發(fā)生率 ⑨心率變異性指標(biāo)

T-treatment group C-control group SMPI-Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection CWM-conventional western medicine treatment /-not described ①clinical total effective rate ②Lee heart failure score ③6 min walking distance ④BNP ⑤cardiac function indicators (LVEF, LVESD, LVEDD, LVST, CO, CI, SV) ⑥inflammation indicators (IL-6, TNF-α, hs-CRP) ⑦H-FABP ⑧incidence of adverse reactions ⑨heart rate variability index

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果顯示，（1）隨機(jī)序列的生成：有13項(xiàng)研究[11-14,17,19-22,24,28,31,33]使用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1項(xiàng)研究[30]使用Doll’s臨床病例隨機(jī)表，故評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余研究均未說(shuō)明具體分組方法，故評(píng)為不清楚；（2）分配隱藏：所有研究均未明確分配隱藏方法，故評(píng)為不清楚；（3）盲法：所有研究均未提及盲法，但有2項(xiàng)研究[15,23]結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，故評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余研究評(píng)為不清楚；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：納入的所有研究均未發(fā)現(xiàn)存在研究對(duì)象脫落或數(shù)據(jù)缺失的情況，故評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；（5）選擇性報(bào)告：納入的所有研究均完整地報(bào)告了預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)，故評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；（6）其他偏倚：納入的所有研究均未報(bào)告樣本量如何估算，但受試對(duì)象納入、排除標(biāo)準(zhǔn)合理，組間基線具有可比性，故評(píng)為不清楚，見表2、圖2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況

Table 2 Risk of bias assessment of included RCTs

納入研究隨機(jī)序列生成分配隱藏對(duì)研究對(duì)象及研究者施盲對(duì)結(jié)局評(píng)估者施盲結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性選擇性報(bào)告其他偏倚 張先維2020[11]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 李健2020[12]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 劉愛根2019[13]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 周聯(lián)平2019[14]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 駱玉玲2018[15]不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 陳剛2018[16]不清楚不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 李新國(guó)2018[17]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 林能波2017[18]不清楚不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 戚鳳君2017[19]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 蔣亞寶2017[20]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 薛恩忠2017[21]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 周少軍2016[22]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 梅芳2016[23]不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 王邦俊2014[24]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 尚佳2014[25]不清楚不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 鄭雁2014[26]不清楚不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 楊溶海2014[27]不清楚不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 邱雅慧2013[28]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 嚴(yán)翼飛2013[29]不清楚不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 楊曉琨2009[30]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 張涵亮2021[31]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 沈繼龍2014[32]不清楚不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚 閆文珍2015[33]低風(fēng)險(xiǎn)不清楚不清楚不清楚低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)不清楚

圖2 納入研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 共有19篇[11-12,14,16,18-22,24-33]文獻(xiàn)以臨床總有效率為結(jié)局指標(biāo)。共納入1726例患者，其中試驗(yàn)組866例，對(duì)照組860例，陽(yáng)性結(jié)果分別為799例、656例。異質(zhì)性檢驗(yàn)2＝0，＝1.00，納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，合并總效應(yīng)量[OR＝3.95，95%CI（2.92，5.35）]，合并總效應(yīng)量的檢驗(yàn)＝8.92，＜0.000 01。按臨床總有效率的評(píng)價(jià)方式不同分組，其中，以心功能療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)有12篇[11-12,14,20,22,25-27,30-33]，共納入1191例患者，其中試驗(yàn)組596例，對(duì)照組595例，陽(yáng)性結(jié)果分別為820例、674例。異質(zhì)性檢驗(yàn)2＝0，＝0.98，納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，合并總效應(yīng)量[OR＝3.76，95%CI（2.56，5.54）]，合并總效應(yīng)量的檢驗(yàn)＝6.72，＜0.000 01；結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.000 01）；以心衰療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)有5篇[16,21,24,28,30]，共納入382例患者，其中試驗(yàn)組195例，對(duì)照組187例，陽(yáng)性結(jié)果分別為173例、130例。異質(zhì)性檢驗(yàn)2＝0，＝0.99，納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，合并總效應(yīng)量[OR＝3.66，95%CI（2.09，6.42）]，合并總效應(yīng)量的檢驗(yàn)＝4.54，＜0.00001；結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.000 01）；以癥狀/體征改善與治療期間是否發(fā)生不良反應(yīng)作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有1篇[18]，合并總效應(yīng)量[OR＝4.26，95%CI（1.26，14.43）]，合并總效應(yīng)量的檢驗(yàn)＝2.33，＝0.02；結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.02）；以癥狀/體征結(jié)合LVEF改善情況作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有1篇[29]，合并總效應(yīng)量[OR＝3.62，95%CI（0.81，16.15）]，合并總效應(yīng)量的檢驗(yàn)＝1.69，＝0.09；結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.09）；未說(shuō)明療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有1篇[19]，合并總效應(yīng)量[OR＝5.71，95%CI（1.13，28.75）]，合并總效應(yīng)量的檢驗(yàn)＝2.11，＝0.03；結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.03），提示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用丹參多酚酸鹽注射液可更顯著地提高心力衰竭的臨床總有效率。見圖3。

2.3.2 Lee心衰評(píng)分 共有3篇[13,21,24]文獻(xiàn)以Lee心衰評(píng)分為結(jié)局指標(biāo)，共納入227例患者，其中試驗(yàn)組116例，對(duì)照組111例，異質(zhì)性檢驗(yàn)2＝0，＝0.94，納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用丹參多酚酸鹽注射液可進(jìn)一步降低Lee心衰評(píng)分0.95分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?0.95，95%CI（?1.37，?0.52），＝4.40，＜0.000 1]。見圖4。

2.3.3 6 min步行試驗(yàn) 共有3篇[21,31,33]文獻(xiàn)以6 min步行試驗(yàn)為結(jié)局指標(biāo)。共納入302例患者，其中試驗(yàn)組156例，對(duì)照組146例，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較高（2＝89%，＜0.000 1），敏感性分析發(fā)現(xiàn)閆文珍等[33]的研究是造成異質(zhì)性高的原因，可能與未闡明納入病例的心衰病程有關(guān)。去除該項(xiàng)研究后，數(shù)據(jù)異質(zhì)性較前明顯降低（2＝0，＝0.99），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以提高6 min步行距離44.50 m，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝44.50，95%CI（32.02，56.97），＝6.99，＜0.000 01]。見圖5、6。

2.3.4 B型腦鈉肽（BNP） 共有4篇[19,22,29,32]文獻(xiàn)以BNP為結(jié)局指標(biāo)。共納入252例患者，其中試驗(yàn)組126例，對(duì)照組126例，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較高（2＝85%，＝0.000 2），敏感性分析發(fā)現(xiàn)沈繼龍等[32]的研究是造成異質(zhì)性高的原因，可能與檢測(cè)BNP采用的試劑及檢測(cè)方法不同有關(guān)，尚不明確。去除該項(xiàng)研究后，數(shù)據(jù)異質(zhì)性較之前明顯降低（2＝0，＝0.65），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以降低血漿BNP質(zhì)量濃度74.78 pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?74.78，95%CI（?89.24，?60.33），＝10.14，＜0.000 01]。見圖7、8。

2.3.5 心功能指標(biāo)

（1）LVEF：共有19篇[11,13-17,19-22,24-29,31-33]文獻(xiàn)以LVEF為結(jié)局指標(biāo)。共納入1762例患者，其中試驗(yàn)組883例，對(duì)照組879例，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較高（2＝82%，＜0.000 01），故進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，提示各研究之間穩(wěn)定性較好，MD在4.81～5.52，不能明確異質(zhì)性來(lái)源，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以提高LVEF 5.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝5.33，95%CI（4.33，6.32），＝10.52，＜0.000 01]。見圖9、10。

圖3 臨床總有效率的Meta分析森林圖

圖4 Lee心衰評(píng)分的Meta分析森林圖

（2）LVESD：共有9篇[13-15,17,19,21-22,25,33]文獻(xiàn)以LVESD為結(jié)局指標(biāo)。共納入914例患者，其中試驗(yàn)組456例，對(duì)照組458例，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較高（2＝95%，＜0.000 01），故進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，提示各研究之間穩(wěn)定性較好，MD在?6.22～?4.55，不能明確異質(zhì)性來(lái)源，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以降低LVESD 5.73 mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?5.73，95%CI（?8.04，?3.43），＝4.88，＜0.000 01]。見圖11、12。

（3）LVEDD：共有12篇[13-15,17,19-22,25-26,32-33]文獻(xiàn)以LVEDD為結(jié)局指標(biāo)。共納入1143例患者，其中試驗(yàn)組573例，對(duì)照組570例，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較高（2＝94%，＜0.000 01），故進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，提示各研究之間穩(wěn)定性較好，MD在?5.49～?4.11，不能明確異質(zhì)性來(lái)源，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以降低LVEDD 5.12 mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?5.12，95%CI（?7.16，?3.08），＝4.92，＜0.000 01]。見圖13、14。

圖5 6 min步行試驗(yàn)的敏感性分析

圖6 6 min步行試驗(yàn)的Meta分析森林圖

圖7 BNP的敏感性分析

圖8 BNP的Meta分析森林圖

圖9 LVEF的敏感性分析

（4）IVST：共有3篇[14,17,32]文獻(xiàn)以IVST為結(jié)局指標(biāo)。共納入297例患者，其中試驗(yàn)組149例，對(duì)照組148例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（2＝0%，＝0.69）提示納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以降低IVST 1.12 mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?1.12，95%CI（?1.60，?0.64），＝4.57，＜0.000 01]。見圖15。

（5）CO：共有4篇[11,21,27,32]文獻(xiàn)以CO為結(jié)局指標(biāo)。共納入373例患者，其中試驗(yàn)組189例，對(duì)照組184例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（2＝4%，＝0.37）提示納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以提高CO 1.12 L/min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝1.12，95%CI（1.00，1.23），＝18.75，＜0.000 01]。見圖16。

圖10 LVEF的Meta分析森林圖

圖13 LVEDD的敏感性分析

圖14 LVEDD的Meta分析森林圖

（6）CI：共有3篇[11,21,27]文獻(xiàn)以CI為結(jié)局指標(biāo)。共納入305例患者，其中試驗(yàn)組155例，對(duì)照組150例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（2＝0，＝0.61）提示納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以提高CI 1.12 L/(min·m2)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝1.12，95%CI（1.00，1.25），＝17.43，＜0.000 01]。見圖17。

（7）SV：共有5篇[11,21,24,27,32]文獻(xiàn)以SV為結(jié)局指標(biāo)。共納入445例患者，其中試驗(yàn)組225例，對(duì)照組220例，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較高（2＝88%，＜0.000 01），故進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，提示各研究之間穩(wěn)定性較好，MD在7.33～10.88，不能明確異質(zhì)性來(lái)源，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以提高SV 9.34 mL/min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝9.34，95%CI（5.39，13.29），＝4.64，＜0.000 01]。見圖18、19。

圖15 2組LVST的Meta分析森林圖

圖16 2組CO的Meta分析森林圖

圖17 CI的Meta分析森林圖

圖18 SV的敏感性分析

圖19 SV的Meta分析森林圖

2.3.6 炎癥指標(biāo)

（1）IL-6：共有5篇[14,16-17,20,28]文獻(xiàn)以IL-6為結(jié)局指標(biāo)。共納入502例患者，其中試驗(yàn)組252例，對(duì)照組250例，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較高（2＝50%，＝0.09），敏感性分析發(fā)現(xiàn)蔣亞寶[20]的研究是造成異質(zhì)性高的原因，可能與未闡明納入病例的心衰病程有關(guān)。去除該項(xiàng)后，數(shù)據(jù)異質(zhì)性較之前明顯降低（2＝36%，＝0.20），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以降低IL-6的水平1.84 ng/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?1.84，95%CI（?2.36，?1.31），＝6.86，＜0.000 01]。見圖20、21。

（2）TNF-α：共有5篇[14,16-17,20,28]文獻(xiàn)以TNF-α為結(jié)局指標(biāo)。共納入502例患者，其中試驗(yàn)組252例，對(duì)照組250例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（2＝47%，＝0.11）提示納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以降低TNF-α的水平0.74 ng/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?0.74，95%CI（?0.83，?0.66），＝17.47，＜0.000 01]。見圖22。

圖20 IL-6的敏感性分析

圖21 IL-6的Meta分析森林圖

圖22 TNF-α的Meta分析森林圖

（3）hs-CRP：共有5篇[14,16-17,20,28]文獻(xiàn)以hs-CRP為結(jié)局指標(biāo)。共納入502例患者，其中試驗(yàn)組252例，對(duì)照組250例，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較高（2＝68%，＝0.01），敏感性分析發(fā)現(xiàn)周聯(lián)平[14]的研究是造成異質(zhì)性高的原因，可能與該研究的對(duì)照組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合了厄貝沙坦有關(guān)。去除該項(xiàng)研究后，數(shù)據(jù)異質(zhì)性較之前明顯降低（2＝39%，＝0.18），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以降低hs-CRP的水平0.97 mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?0.97，95%CI（?1.27，?0.67），＝6.36，＜0.000 01]。見圖23、24。

2.3.7 血清H-FABP 共有3篇[11,21,27]文獻(xiàn)以H-FABP為結(jié)局指標(biāo)。共納入305例患者，其中試驗(yàn)組155例，對(duì)照組150例，異質(zhì)性檢驗(yàn)（2＝0，＝0.94）提示納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液可以降低H-FABP水平9.74 ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?9.74，95%CI（?12.21，?7.27），＝7.74，＜0.000 01]。見圖25。

圖23 hs-CRP的敏感性分析

圖24 hs-CRP的Meta分析森林圖

圖25 H-FABP的Meta分析森林圖

2.3.8 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有8篇[12,14,18,24-25,29-30,33]文獻(xiàn)有不良反應(yīng)報(bào)告，其中6篇文獻(xiàn)顯示未見明顯不良反應(yīng)，2篇[14,18]文獻(xiàn)報(bào)告了西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括9例心悸，頭暈6例，頭痛1例，惡心嘔吐2例；同時(shí)也報(bào)告了對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括12例心悸，頭暈7例，頭痛3例，惡心嘔吐2例。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較高（2＝67%，＝0.08），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.63，95%CI（0.18，2.17），＝0.73，＝0.47]，提示西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。見圖26。

2.3.9 心率變異性指標(biāo) 只有1篇[23]文獻(xiàn)以心率變異性指標(biāo)為結(jié)局指標(biāo)，在此只做描述性分析。結(jié)果顯示，在治療14 d后，試驗(yàn)組較對(duì)照組能顯著改善心率變異性指標(biāo)，包括全程所有竇性R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of NN intervals，SDNN）[MD＝?20.00，95%CI（?27.92，?12.08），＝4.95，＜0.000 01]、全程每5 min的R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of the averages of NN intervals in all 5-minute segments of the entire recording，SDANN）[MD＝?12.20，95%CI（?18.77，?5.63），Z＝3.64，＝0.000 3]、相近竇性R-R間期差值的均方根（square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent NN intervals，RMMSD）[MD＝?7.50，95%CI（?9.56，?5.44），＝7.13，＜0.000 01]、相鄰兩個(gè)竇性R-R間期差值大于50 ms的心搏數(shù)占所分析總心搏數(shù)的百分比（NN50 count divided by the total number of all NN intervals，PNN50）[MD＝?1.00，95%CI（?1.40，?0.60），＝4.84，＜0.000 01]、頻域參數(shù)中的低頻范圍功率（low frequencies，LF）和高頻范圍功率（high frequencies，HF）的比值（LF/HF）[MD＝0.75，95%CI（0.61，0.89），＝10.37，＜0.000 01]，見圖27。

圖26 不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)臨床總有效率、IVEDD、LVEF 3項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，結(jié)果顯示臨床總有效率（＝0.120）、LVEDD（＝0.216）、LVEF（＝0.002）可能存在發(fā)表偏倚。見圖28。

2.5 試驗(yàn)序貫分析

試驗(yàn)序貫分析（trial sequential analysis，TSA）能克服傳統(tǒng)Meta分析存在的不足之處，使統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果更具有穩(wěn)健性。此外，TSA還可以估算出Meta分析得到穩(wěn)定的結(jié)論所期望的信息量（required information size，RIS），即為臨床試驗(yàn)提供了一個(gè)達(dá)到樣本量的終止標(biāo)準(zhǔn)[34]。本研究對(duì)臨床總有效率的19項(xiàng)研究、LVEF的19項(xiàng)研究進(jìn)行TSA分析，設(shè)置type 1 error＝0.05，power＝0.80，RIS為Meta分析所需要的樣本量[35]。

圖27 心率變異性各項(xiàng)指標(biāo)分析

圖28 臨床總有效率(A)、LVEDD (B) 和LVEF (C) 的Egger檢驗(yàn)圖

2.5.1 臨床總有效率 根據(jù)臨床總有效率的Meta分析結(jié)果，本研究設(shè)相對(duì)危險(xiǎn)降低度（relative risk reduction，RRR）為10%，對(duì)照組相對(duì)事件發(fā)生率為76.28%，對(duì)19項(xiàng)研究進(jìn)行TSA。結(jié)果累計(jì)值曲線（藍(lán)色曲線）在納入第5項(xiàng)研究[27]后穿過了傳統(tǒng)界值（藍(lán)色虛線，＝1.96）和TSA曲線（紅色曲線），RIS＝1077；在納入第13項(xiàng)研究[20]后樣本量已超過RIS，這表明西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液在提高慢性心力衰竭患者的臨床總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，且足已達(dá)到所需的病例數(shù)。懲罰后的曲線（綠色實(shí)線）在納入第3項(xiàng)研究[28]后超過了傳統(tǒng)界值（藍(lán)色虛線，＝1.96），進(jìn)一步肯定了該結(jié)論。見圖29、30。

圖29 臨床總有效率的試驗(yàn)序貫分析

圖30 臨床總有效率的懲罰統(tǒng)計(jì)量分析

2.5.2 LVEF 根據(jù)LVEF的Meta分析結(jié)果，選用經(jīng)驗(yàn)值（empirical）對(duì)19項(xiàng)研究進(jìn)行TSA。結(jié)果累計(jì)值曲線（藍(lán)色曲線）在納入第2項(xiàng)研究[28]后同時(shí)穿過了傳統(tǒng)界值（藍(lán)色虛線，＝1.96）與TSA界值（紅色曲線），RIS＝128；在納入第3項(xiàng)研究[25]前樣本量已超過RIS，這表明西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液在提高慢性心力衰竭患者的LVEF方面優(yōu)于對(duì)照組，且足已達(dá)到所需的病例數(shù)。懲罰后的曲線（綠色實(shí)線）在納入第2項(xiàng)研究[28]后超過了傳統(tǒng)界值（藍(lán)色虛線，＝1.96），進(jìn)一步肯定了該結(jié)論。見圖31、32。

圖31 LVEF的試驗(yàn)序貫分析

圖32 LVEF的懲罰統(tǒng)計(jì)量分析

2.6 證據(jù)質(zhì)量的GRADE評(píng)價(jià)

根據(jù)GRADE標(biāo)準(zhǔn)，從納入研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)方面對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示臨床總有效率為中等質(zhì)量證據(jù)，Lee心衰評(píng)分、LVESD、LVEDD、LVST、CO、CI、TNF-α、H-FABP 8項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)均為低質(zhì)量證據(jù)，6 min步行試驗(yàn)、BNP、LVEF、SV、IL-6、hs-CRP、不良反應(yīng)發(fā)生率7項(xiàng)指標(biāo)均為極低質(zhì)量證據(jù)，降級(jí)的主要原因包括納入的研究盲法缺失、分配隱藏不充分、部分研究間異質(zhì)性較大及置信區(qū)間跨過臨床決策閾值、存在發(fā)表偏倚等。見表3。

表3 西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液對(duì)慢性心力衰竭患者療效Meta分析的GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

Table 3 GRADE evidence quality evaluation of Meta-analysis on efficacy of conventional western medicine combined with Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection in treatment of chronic heart failure

結(jié)局指標(biāo)研究數(shù)量/篇研究類型研究的局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚樣本量效應(yīng)量（95%CI）證據(jù)質(zhì)量試驗(yàn)組對(duì)照組 臨床總有效率19RCT嚴(yán)重①不顯著不顯著不顯著不顯著866860OR＝3.95（2.92，5.35）中等質(zhì)量 Lee心衰評(píng)分 3RCT嚴(yán)重①不顯著不顯著嚴(yán)重③懷疑116111MD＝?0.95（?1.37，?0.52）低質(zhì)量 6 min步行試驗(yàn) 3RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著嚴(yán)重③懷疑156146MD＝44.50（32.02，56.97）極低質(zhì)量 BNP 4RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著嚴(yán)重③懷疑126126MD＝?74.78（?89.24，?60.33）極低質(zhì)量 LVEF19RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著不顯著嚴(yán)重⑤883879MD＝5.33（4.33，6.32）極低質(zhì)量 LVESD 9RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著不顯著懷疑456458MD＝?5.73（?8.04，?3.43）低質(zhì)量 LVEDD12RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著不顯著不顯著573570MD＝?5.12（?7.16，?3.08）低質(zhì)量 LVST 3RCT嚴(yán)重①不顯著不顯著嚴(yán)重③懷疑149148MD＝?1.12（?1.60，?0.64）低質(zhì)量 CO 4RCT嚴(yán)重①不顯著不顯著嚴(yán)重③懷疑189184MD＝1.12（1.00，1.23）低質(zhì)量 CI 3RCT嚴(yán)重①不顯著不顯著嚴(yán)重③懷疑155150MD＝1.12（1.00，1.25）低質(zhì)量 SV 5RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著嚴(yán)重③懷疑225220MD＝9.34（5.39，13.29）極低質(zhì)量 IL-6 5RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著嚴(yán)重③懷疑252250MD＝?1.84（?2.36，?1.31）極低質(zhì)量 TNF-α 5RCT嚴(yán)重①不顯著不顯著嚴(yán)重③懷疑252250MD＝?0.74（?0.83，?0.66）低質(zhì)量 Hs-CRP 5RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著嚴(yán)重③懷疑252250MD＝?0.97（?1.27，?0.67）極低質(zhì)量 H?FABP 3RCT嚴(yán)重①不顯著不顯著嚴(yán)重③懷疑155150MD＝?9.74（?12.21，?7.27）低質(zhì)量 不良反應(yīng)發(fā)生率 2RCT嚴(yán)重①嚴(yán)重②不顯著嚴(yán)重③④懷疑268268RR＝0.63（0.18，2.17）極低質(zhì)量

OR-比值比 MD-均數(shù)差 RR-相對(duì)危險(xiǎn)度 ①盲法缺失、分配隱藏不充分 ②2＞50% ③樣本量小 ④置信區(qū)間跨過臨床決策閾值 ⑤Egger檢驗(yàn)（＝0.016）

OR-odds ratio MD-mean difference RR-relative risk ①missing blinding, insufficient allocation concealment ②2> 50% ③small sample size ④confidence interval crossing the clinical decision threshold ⑤Egger test (= 0.016)

3 討論

慢性心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，具有住院率高、病死率高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等特點(diǎn)，其病因與神經(jīng)內(nèi)分泌激活、持續(xù)炎癥反應(yīng)、心室重構(gòu)等因素有關(guān)。其中，神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活是心力衰竭發(fā)病的啟動(dòng)因素，IL-1、IL-6及TNF-α炎癥因子的釋放是炎癥狀態(tài)持續(xù)的原因，能刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，增加炎性滲出及氧自由基產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能下降、微循環(huán)障礙、心肌細(xì)胞損傷，加快心肌細(xì)胞的壞死、凋亡，促進(jìn)心衰的進(jìn)展，若不及時(shí)干預(yù)，會(huì)導(dǎo)致患者病情不斷惡化。因此，保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制炎癥、延緩心室重構(gòu)是目前心力衰竭治療上的主要手段[36]。慢性心力衰竭屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“心衰”“喘證”“水腫”“胸痹”等治療范疇，其核心病機(jī)為氣虛血瘀水停。其中，血瘀既為致病因素，也為病理產(chǎn)物，是慢性心力衰竭發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[37]。丹參多酚酸鹽注射液具有活血、化瘀、通脈的功效，有研究表明，丹參多酚酸鹽注射液的主要有效成分為丹參乙酸鎂，可通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）-白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）通路、過氧化物酶體增殖子活化受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）- 核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）-抗血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）-細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等通路起到抑制炎癥反應(yīng)、抗脂質(zhì)過氧化、減輕細(xì)胞損傷、保護(hù)內(nèi)皮功能、保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制心室重構(gòu)的作用[38-42]。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液治療慢性心力衰竭的療效及安全性，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液能顯著提高臨床療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)。以上研究結(jié)果對(duì)臨床治療慢性心力衰竭有一定的指導(dǎo)意義。相較于傳統(tǒng)Meta分析，TSA的優(yōu)勢(shì)在于可以通過樣本量的估算計(jì)算Meta分析中獲得顯著性差異所需的病例數(shù)，最大程度避免因隨機(jī)誤差而產(chǎn)生的假陽(yáng)性錯(cuò)誤[34-35]。本研究選取了臨床總有效率和LVEF進(jìn)行TSA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者的累計(jì)均穿過了傳統(tǒng)界值和RIS，證明西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液在降低患者臨床總有效率、提高LVEF上，得到了肯定的結(jié)論，并達(dá)到了所需的病例數(shù)，進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論的準(zhǔn)確性。

GRADE評(píng)價(jià)系統(tǒng)采用高度結(jié)構(gòu)化的方式對(duì)證據(jù)等級(jí)進(jìn)行了劃分，并通過逐條羅列的方式清晰地展示出評(píng)價(jià)項(xiàng)目，以便于臨床醫(yī)生自行了解干預(yù)措施的有效性及可行性，進(jìn)而做出臨床決策[43]。本研究各項(xiàng)指標(biāo)中，臨床總有效率為中等質(zhì)量證據(jù)，Lee心衰評(píng)分、LVESD、LVEDD、LVST、CO、CI、TNF-α、H-FABP 8項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)均為低質(zhì)量證據(jù)，6 min步行試驗(yàn)、BNP、LVEF、SV、IL-6、hs-CRP、不良反應(yīng)發(fā)生率7項(xiàng)指標(biāo)均為極低質(zhì)量證據(jù)，表明本研究所預(yù)測(cè)的療效可能與真實(shí)療效存在一定的差距，原因主要在于納入的研究盲法缺失、分配隱藏不充分、部分研究間異質(zhì)性較大及置信區(qū)間跨過臨床決策閾值、存在發(fā)表偏倚有關(guān)，這也是當(dāng)前同類型系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究中亟待解決的重要問題，未來(lái)仍需納入更高質(zhì)量的RCT來(lái)提高證據(jù)級(jí)別。在臨床治療慢性心力衰竭上，仍需要綜合考慮患者的整體情況作出臨床決策。

本研究尚有以下不足：（1）納入的研究方法學(xué)質(zhì)量不高，多數(shù)研究存在隨機(jī)方法不明確、盲法缺失及分配隱藏不充分的情況，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；（2）由于近50%的文獻(xiàn)未報(bào)告病程及基礎(chǔ)用藥不明確，可能造成臨床異質(zhì)性的因素，難以進(jìn)一步探索研究間異質(zhì)性的來(lái)源，除臨床總有效率、Lee心衰評(píng)分、LVST、CO、CI、TNF-α、H-FABP外，其余指標(biāo)中各研究間的異質(zhì)性較大，影響了結(jié)果的可靠性；（3）由于病情輕重不同或病程不同，丹參多酚酸鹽注射液的療效可能有所不同，患者原發(fā)疾病不同，不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)師對(duì)心力衰竭的嚴(yán)重程度判斷不同，臨床習(xí)慣用藥不同等，由于大部分研究未完整報(bào)告研究對(duì)象的臨床情況，從而也會(huì)影響探討丹參多酚酸鹽注射液在慢性心力衰竭治療中的地位，可能會(huì)影響到最終結(jié)果的準(zhǔn)確性；（4）全部文獻(xiàn)均未替代指標(biāo)，未有相關(guān)再住院率、生存率等終點(diǎn)事件的報(bào)道，也未報(bào)到與患者生活質(zhì)量相關(guān)的指標(biāo)，治療后隨訪情況均不詳；（5）本研究中僅有8項(xiàng)研究[12,14,18,24-25,29-30,33]報(bào)道了不良反應(yīng)，需要進(jìn)一步驗(yàn)證藥物安全性。因此，在今后的研究中，應(yīng)注意加強(qiáng)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性，提高中醫(yī)藥研究結(jié)果的可靠性和安全性，以進(jìn)一步提高證據(jù)強(qiáng)度。

綜上，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液，在提高慢性心力衰竭患者的總體臨床療效、改善臨床癥狀、提高心功能、降低炎癥因子表達(dá)等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，安全性方面與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比無(wú)明顯差異。然而證據(jù)等級(jí)不高，期待未來(lái)開展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCTs，為丹參多酚酸鹽注射液治療慢性心力衰竭提供更充分的循證證據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Systematic review and trial sequential analysis of efficacy and safety of Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection combined with conventional western medicine in treatment of chronic heart failure

ZHANG Yao1, YANG Ji1, MU Li-ting2, ZHAO Ying-qiang2, WANG Bao-he2

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300250, China 3. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of conventional western medicine combined with Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection in the treatment of chronic heart failure.Relevant RCTs in CNKI, Wanfang, VIP, PubMed and other databases were searched by computer, and the search time was limited from the establishment of the database to March 20, 2022. The risk of bias assessment tool was used to evaluate the quality of the literature, RevMan 5.3 and Stata15.0 software were used for Meta-analysis, and TSA 0.9.5.10 Beta software was used for trial sequential analysis (TSA), and the quality of evidence was evaluated according to GRADE standards.A total of 23 RCTs (2421 patients) were finally included, and the overall methodological quality of the included studies was low. Meta-analysis results showed that compared with conventional western medicine, combined with Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection could significantly improve the clinical total effective rate [OR = 3.95, 95% CI (2.92, 5.35),< 0.000 01], reduce Lee heart failure score [MD = ?0.95, 95%CI (?1.37, ?0.52),< 0.000 1], increase 6 min walking distance [MD = 44.50, 95% CI (32.02, 56.97),＜0.000 01], decrease plasma B-type natriuretic peptide (BNP) concentration [MD = ?74.78, 95% CI (?89.24, ?60.33),< 0.000 01], improve cardiac function indicators, including increased left ventricular ejection fraction (LVEF) [MD = 5.33, 95% CI (4.33, 6.32),< 0.000 01], decreased left ventricular end systolic diameter (LVESD) [MD = ?5.73, 95% CI (?8.04, ?3.43),< 0.000 01], left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) [MD = ?5.12, 95% CI (?7.16, ?3.08),< 0.000 01] and interventricular septal thickness (IVST) [MD = ?1.12, 95% CI (?1.60, ?0.64),< 0.000 01], increased cardiac output (CO) [MD = 1.12, 95% CI (1.00, 1.23),< 0.000 01], cardiac index (CI) [MD = 1.12, 95% CI (1.00, 1.25),< 0.000 01] and stroke volume (SV) [MD = 9.34, 95% CI (5.39, 13.29),< 0.000 01], reduced inflammatory markers, including interleukin-6 (IL-6) [MD = ?1.84, 95% CI (?2.36,?1.31),< 0.000 01], tumor necrosis factor-α (TNF-α) [MD = ?0.74, 95% CI (?0.83, ?0.66),< 0.000 01] and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) [MD = ?0.97, 95% CI (?1.27, ?0.67),< 0.000 01], decreased heart fatty acid binding protein (H-FABP) expression [MD = ?9.74, 95% CI (?12.21, ?7.27),< 0.000 01], there was no statistical difference in the incidence of adverse reactions between the two groups [RR = 0.63, 95% CI (0.18, 2.17),= 0.47]. TSA further affirmed the efficacy of the combined with Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection in treatment of chronic heart failure. The GRADE evidence quality classification showed that the total effective rate was moderate quality evidence, the Lee heart failure score, LVESD and other eight outcome indicators were all low-quality evidence, and the rest were very low-quality evidence.Compared with conventional western medicine treatment, combined with Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection could significantly improve the clinical efficacy without obvious adverse reactions. However, the level of evidence is insufficient, and we look forward to conducting more high-quality, large-sample, multi-center RCTs to provide more sufficient evidence-based evidence for Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection in the treatment of chronic heart failure.

Salvia Miltiorrhiza Polyphenols Injection; chronic heart failure; systematic review; trial sequential analysis; GRADE evidence quality evaluation

R285.64

A

0253 - 2670(2022)19 - 6139 - 20

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.19.020

2022-04-20

天津市衛(wèi)生局課題：基于證候及SBAR模式的終末期心衰醫(yī)護(hù)一體化管理方案研究（2021112）；國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃：東部中心城市社區(qū)心腦血管疾病中醫(yī)防控模式研究及示范基地建設(shè)（2019YFC1710005）

張 垚（1994—），女，漢族，河北保定人，博士研究生，研究方向?yàn)樾哪X血管疾病中醫(yī)藥防治、中藥臨床藥理研究及中藥臨床評(píng)價(jià)。E-mail: 443902877@qq.com

穆麗婷 E-mail: mu.lt@163.com

趙英強(qiáng) E-mail: zhaoyingqiang1000@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]