盧麗潔，吳清華*，周永峰，任超翔，朱興龍，晏宇杭，魏 民，劉三波，周 濤，裴 瑾*

金果欖化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測分析

盧麗潔1, 2，吳清華1, 2*，周永峰1, 2，任超翔1, 2，朱興龍1, 2，晏宇杭1, 2，魏 民3，劉三波4，周 濤1, 2，裴 瑾1, 2*

1. 西南特色中藥資源國家重點實驗室，四川 成都 611137 2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137 3. 華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，廣東 深圳 518110 4. 華潤三九（黃石）藥業(yè)有限公司，湖北 黃石 435003

金果欖為喉科要藥，民間常用于治療炎癥和胃痛等，療效顯著，為苗、壯、瑤族等少數(shù)民族習(xí)用藥物；同時被《中國藥典》收載，具有清熱解毒、利咽止痛等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明金果欖具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗?jié)?、抗腫瘤、降血糖、抗氧化等藥理作用，化學(xué)成分以二萜類、生物堿類和甾體類為主，其中克羅烷型二萜如古倫賓、異喹啉類生物堿如巴馬汀為主要活性成分。對金果欖的化學(xué)成分、藥理作用和安全性評價進(jìn)行綜述，并從植物親緣學(xué)及成分特異性、成分與中藥有效性的關(guān)聯(lián)、成分可測性等方面對金果欖的質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進(jìn)行預(yù)測分析，并預(yù)測古倫賓、巴馬汀、藥根堿、非洲防己堿、木蘭花堿等可作為其Q-Marker，為建立和完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

金果欖；古倫賓；巴馬汀；藥根堿；非洲防己堿；木蘭花堿；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；質(zhì)量標(biāo)志物

金果欖系防己科植物青牛膽(Oliv.) Gagnep.或金果欖Gagnep.的干燥塊根[1]，又名地苦膽、青牛膽、金線吊葫蘆等?，F(xiàn)代植物分類學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，青牛膽包括青牛膽（原變種）(Oliv.) Gagnep. var.和峨眉青牛膽(Oliv.) Gagnep. var.(S. Y. Hu) Lo以及云南青牛膽(Oliv.) Gagnep. var.(S. Y. Hu) Lo[2]。金果欖為多基原藥材，藥用資源分布于貴州、廣西、重慶、四川、湖南、湖北等地區(qū)。金果欖具有清熱解毒、利咽止痛之功效[1]，《本草綱目拾遺》[3]記載：“咽喉一切癥，煎服一二錢即效……而疔喉等癥，有起死回生之功……祛內(nèi)外結(jié)熱，遍身惡毒，消瘴癘，雙單蛾及齒痛，切薄片含之，極神效，磨涂疔瘡腫毒，立消”，表明該藥材對咽喉疾病有顯著療效，同時是治療熱毒證的良藥。此外苗族、壯族、瑤族、侗族等14個少數(shù)民族多將其用于緩解胃痛及治療炎癥和無名腫毒等，另外金果欖為傣醫(yī)治療風(fēng)濕病常用藥，仫佬族應(yīng)用其莖治療外傷及風(fēng)濕，佤族應(yīng)用其葉治療眼赤痛[4]。金果欖及其相關(guān)制劑如金果欖凝膠、小兒咽扁顆粒、復(fù)方胃痛膠囊、瀉停封膠囊等已廣泛應(yīng)用于臨床，療效顯著。

金果欖藥材質(zhì)量是臨床療效的保障，然而目前其質(zhì)量評價方法存在單一指標(biāo)難以全面反映藥材質(zhì)量等問題，嚴(yán)重制約了金果欖的臨床應(yīng)用及其產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。劉昌孝院士[5]首次提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的概念，為中藥質(zhì)量評價提供新思路，具有較高指導(dǎo)意義。因此，本文對近30年來國內(nèi)外金果欖化學(xué)成分、藥理作用及安全性評價研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，綜合分析金果欖的Q-Marker，以期為建立金果欖質(zhì)量評價體系提供理論依據(jù)。

1 化學(xué)成分

研究表明金果欖中含有二萜類、生物堿、甾體、脂肪酸、木脂素、蒽醌類化合物，此外有研究對其總黃酮[6-7]、總多糖[8]、總皂苷[9]、總多酚[10]的提取工藝及活性進(jìn)行探討。其中二萜類、異喹啉類生物堿、甾體類化合物是金果欖的主要成分[11]，前兩者也是金果欖發(fā)揮藥理作用的主要活性成分。

1.1 二萜類

二萜類化合物是金果欖中主要活性成分之一，至今已從金果欖中分離鑒定得到33個二萜類化合物，且均為克羅烷型二萜。金果欖中的克羅烷型二萜一般在C-12位連有1個呋喃環(huán)（1～24）[12]，有時衍生為四氫呋喃（25）、α,β-不飽和內(nèi)酯五元環(huán)（26～30）或環(huán)斷開（31），或由2分子克羅烷型呋喃二萜形成二聚體（32～33），并且大多數(shù)二萜都具有內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)。內(nèi)酯類成分為金果欖中含量最大的一類成分，其中古倫賓（columbin，1）為該藥材中含量較高的有效成分[13]。古倫賓屬于二萜呋喃內(nèi)酯型化合物[14]，已被證明具有多種藥理活性，包括抗炎、抗腫瘤和抑制體內(nèi)酶活性[15]等。異古倫賓（isocolumbin，2）和古倫賓為C-12位的差向異構(gòu)體，難以進(jìn)行區(qū)分。金果欖苷（tinoside，3）是異古倫賓C-4位上的羥基與1分子葡萄糖形成的苷類，而古倫賓同一位置羥基形成的葡萄糖苷稱columbinyl glucoside或palmatoside C（4）。研究發(fā)現(xiàn)，去氧黃藤苦素（fibleucin，6）的空間構(gòu)型不穩(wěn)定，容易變成另一構(gòu)型（被命名為tinospin E）[16]。金果欖中的二萜類化合物見表1，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

1.2 生物堿類

生物堿類化合物也是金果欖中的主要活性成分，其中絕大部分為異喹啉類生物堿，該類生物堿由酪氨酸轉(zhuǎn)化而來，具有1分子苯并吡啶（異喹啉）氮雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。目前，從金果欖中分離鑒定的異喹啉類生物堿共20個，可分為小檗堿類、原小檗堿類、阿樸菲類、芐基異喹啉類、雙芐基異喹啉類和嗎啡烷類。其中小檗堿類數(shù)目最多，包含11個化合物，其母核為2個異喹啉共用氮原子的稠合環(huán)，代表化合物有巴馬汀（palmatine，34）、藥根堿（jatrorrhizine，35）、非洲防己堿（columbamine，36）等，研究發(fā)現(xiàn)此類生物堿在金果欖總生物堿中含量占比較高；原小檗堿類較小檗堿類氫化程度高，包括四氫藥根堿（tetrahydrojatrorrhizine，45）和四氫巴馬?。╰etrahydropalmatine，46）；阿樸菲類以木蘭花堿（magnoflorine，47）、蝙蝠葛任堿（menisperine，48）為代表；芐基異喹啉類包括藤泊它堿（tembetarine，50）和牛心果堿（reticuline，51）[27]；此外還包含雙芐基異喹啉類即千金藤素（cepharanthine，52）以及嗎啡烷類即尖防己堿（acutumine，53）[28]。另外，金果欖中還包含酰胺類（54～58）和季銨鹽類成分（59）。研究發(fā)現(xiàn)，金果欖中小檗堿類生物堿含量較高，而木蘭花堿、蝙蝠葛任堿等阿樸菲類生物堿含量較低，甚至檢測不到[20]，但青牛膽中2類生物堿含量均較高[29]，因此認(rèn)為生物堿類型和含量可以作為金果欖基原區(qū)分的依據(jù)。金果欖中的生物堿類化合物見表2，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。

表1 金果欖中的二萜類化合物

Table 1 Diterpenoids in TinosporaeRadix

編號化合物名稱植物來源文獻(xiàn)編號化合物名稱植物來源文獻(xiàn) 1古倫賓（columbin）青牛膽、云南青牛膽16-1918tinospinoside E青牛膽、云南青牛膽16,25 2異古倫賓（isocolumbin）金果欖、青牛膽2019sagitone云南青牛膽19 3金果欖苷（tinoside）金果欖、青牛膽2020tinophylloloside青牛膽、云南青牛膽18-19 4columbinyl glucoside青牛膽、云南青牛膽16,1921epitinophylloloside云南青牛膽、金果欖21 56-hydroxy columbin青牛膽2122sagittatayunnanoside B云南青牛膽25 6去氧黃藤苦素（fibleucin）云南青牛膽1923tinosagittone A青牛膽21 7tinocallone A青牛膽2224tinosagittone B青牛膽21 8tinocallone B金果欖2125tinosporins D青牛膽18 9tinocapillin B未知2326sagittatayunnanoside A云南青牛膽25 10tinocapillin C未知2327sagittatayunnanoside C云南青牛膽25 11fibaruretin G青牛膽2228sagittatayunnanoside D云南青牛膽25 12fibaruretin H青牛膽2229tinosporins C青牛膽18 13fibaruretin I青牛膽2230tinocapilactone B金果欖21 14tinospinoside A青牛膽2431tinocapilactone A金果欖21 15tinospinoside B青牛膽2432bistinospinoside A青牛膽26 16tinospinoside C青牛膽、云南青牛膽24-2533bistinospinoside B青牛膽26 17tinospinoside D青牛膽16,18

圖1 金果欖中二萜類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

表2 金果欖中的生物堿類化合物

Table 2 Alkaloids in TinosporaeRadix

編號化合物名稱植物來源文獻(xiàn) 34巴馬汀（palmatine）金果欖、青牛膽27,30 35藥根堿（jatrorrhizine）金果欖、青牛膽27,30 36非洲防己堿（columbamine）金果欖、青牛膽27,30 37巴馬亭紅堿（palmaturbine）金果欖、青牛膽27 38千金藤寧堿（stepharanine）金果欖、青牛膽27,30 3913-羥基巴馬?。?3-hydroxypalmatine）金果欖、青牛膽27 4013-羥基藥根堿（13-hydroxyjatrorrhizine）金果欖、青牛膽27 4113-羥基非洲防己堿（13-hydroxycolumbamine）金果欖、青牛膽27 42去亞甲基小檗堿（demethyleneberberine）金果欖、青牛膽27 43去氫分離木瓣樹胺（dehydrodiscretamine）金果欖、青牛膽27,30 44去氫紫堇達(dá)明堿（dehydrocorydalmine）金果欖、青牛膽27 45四氫藥根堿（tetrahydrojatrorrhizine）青牛膽31 46四氫巴馬?。╰etrahydropalmatine）青牛膽27 47木蘭花堿（magnoflorine）金果欖、青牛膽17,27,30 48蝙蝠葛任堿（menisperine）金果欖、青牛膽27,30 49N-formylannonain金果欖、青牛膽21 50藤泊它堿（tembetarine）金果欖、青牛膽27 51牛心果堿（reticuline）金果欖、青牛膽27 52千金藤素（cepharanthine）未知17,32 53尖防己堿（acutumine）青牛膽33 54N-甲基-2-吡咯烷酮（N-methyl-2-pyrrolidone）金果欖21 55neoechinulin A青牛膽31 56echinuline青牛膽31 57N-反式阿魏酸酪酰胺（N-trans-feruloyltyramine）青牛膽31 58尿嘧啶（uracil）青牛膽31 59三乙胺氫碘酸鹽（triethylamine hydroiodide）青牛膽31

圖2 金果欖中生物堿類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.3 甾體類

金果欖中也含有一些甾體類成分，如2-去氧-蛻皮素（2-deoxy-ecdysone，60）、2-去氧-蛻皮素-3--吡喃葡萄糖苷（2-deoxy-ecdysone-3--glucopyranoside，61）等蛻皮激素類，以及β-谷甾醇（β-sitosterol，67）和胡蘿卜苷（daucosterol，68）等植物甾醇類成分。多項研究表明，金果欖中含有含量較高的蛻皮激素類成分[17,32,34]，雖然目前對該藥材此類成分的活性研究較少，但已有研究表明，蛻皮激素具有降低四氧嘧啶所致高血糖以及抑制多種腫瘤等生理活性[35]，此外這類成分可能與金果欖的鎮(zhèn)痛作用有關(guān)[36]。金果欖中的甾體類化合物見表3，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。

表3 金果欖中的甾體類化合物

Table 3 Steroids in TinosporaeRadix

編號化合物名稱植物來源文獻(xiàn) 602-去氧-蛻皮素（2-deoxy-ecdysone）未知36 612-去氧-蛻皮素-3-O-吡喃葡萄糖苷（2-deoxy-ecdysone-3-O-glucopyranoside）未知36 6220-羥基蛻皮素（20-hydroxyecdysone）金果欖、青牛膽27 632-去氧-20β-羥基蛻皮素（2-deoxy-20β-hydroxyecdysone）金果欖、青牛膽27 643-表-2-去氧-20β-羥基蛻皮素（3-epi-2-deoxy-20β-hydroxyecdysone）金果欖、青牛膽27 652-去氧-20β-羥基蛻皮素-3-O-吡喃葡萄糖苷（2-deoxy-20β-hydroxyecdysone-3-O-glucopyranoside）金果欖、青牛膽27 6620β-羥基蛻皮素-2-O-吡喃葡萄糖苷（20β-hydroxyecdysone-2-O-glucopyranoside）峨眉青牛膽37 67β-谷甾醇（β-sitosterol）金果欖38 68胡蘿卜苷（daucosterol）金果欖23

圖3 金果欖中甾體類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.4 其他類

郭洪偉等[39]采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法鑒定了金果欖中的5種主要脂肪酸，分別為亞油酸（linoleic acid，69）、順式-13-十八酸［(13)-octadecenoic acid，70］、棕櫚酸（palmitic acid，71）、硬脂酸（stearic acid，72）、十七烷酸（heptadecanoic acid，73）。此外，金果欖中還含有木脂素類sagitiside A（74）[40]、(＋)-lyoniresinol-2α--β--glucopyranoside（75）[40]、(＋)-5′-methoxyisolariciresinol-3α--β--glucopyranoside（76）[40]和蒽醌衍生物大黃素（emodin，77）[23]等成分，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4。金果欖中多糖含量較高，其次含有一定量總多酚和總黃酮，此外含有少量皂苷類成分；其中多糖、總黃酮和總皂苷均具有抗氧化作用。

2 藥理作用

金果欖具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗癌和調(diào)血脂等藥理作用，在治療消化性潰瘍、糖尿病等方面也有較好療效，活性成分主要為二萜類、生物堿以及亞油酸等其他類成分。

2.1 抗炎

金果欖的不同基原藥材、不同提取物和不同萃取部位具有不同程度的抗炎活性，相關(guān)活性單體為生物堿及含氮類、二萜類化合物，抗炎機(jī)制為抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的產(chǎn)生或抑制誘導(dǎo)型NO合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）發(fā)揮抗炎作用。青牛膽植物來源藥材95%乙醇提取物和正丁醇組分均表現(xiàn)出顯著抗炎活性，但金果欖植物來源藥材提取物和各提取部位均無顯著抗炎活性[41]。金果欖水煎液對多種炎癥模型有明顯的抑制作用[42]。金果欖藥材醋酸乙酯部位、甲醇部位抗炎作用顯著，乙醚部位抗炎作用不明顯[43]。另外，殷崎等[44]證實地苦膽膠囊對多種炎癥模型具有抗炎活性，作用隨劑量增加而增強(qiáng)。在金果欖的單體抗炎實驗中，古倫賓、金果欖苷、巴馬汀和非洲防己堿都具有顯著抗炎活性，古倫賓的抗炎活性與陽性對照組相當(dāng)[41]。植物青牛膽中巴馬汀、非洲防己堿[45]、-反式阿魏酰基酪胺、fibaruretin H和fibaruretin I能顯著抑制體外脂多糖刺激下RAW264.7巨噬細(xì)胞NO的產(chǎn)生，但fibaruretin H表現(xiàn)出輕微的細(xì)胞毒性[22]，并且-反式阿魏?；野穼NOS具有抑制活性[46]。此外巴馬汀、非洲防己堿能抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）刺激下RAW264.7巨噬細(xì)胞核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，半數(shù)抑制濃度（50% inhibitory concentration，IC50）小于100 μmol/L[45]。在脂多糖和γ干擾素聯(lián)合刺激巨噬細(xì)胞J774.1/RAW264.7模型中，克羅烷二萜tinospin A、tinospinoside B、tinospinoside C、12--tinospin A[24]和異古倫賓抑制NO產(chǎn)生[16]；古倫賓對NO和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生有劑量相關(guān)性抑制作用；對COX-2的IC50小于100 μmol/L，分子對接結(jié)果表明古倫賓通過與COX-2酶上活性位點Tyr385和Arg120相結(jié)合發(fā)揮抑制作用[47]。

圖4 金果欖中其他類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.2 鎮(zhèn)痛

金果欖具有良好的鎮(zhèn)痛作用，不同基原及提取溶劑對該活性影響較大，主要起效成分為小檗堿類生物堿、克羅烷型二萜等。殷崎等[44]最早運(yùn)用熱板法和扭體法證明了地苦膽膠囊的鎮(zhèn)痛活性。青牛膽植物來源藥材95%乙醇提取物和正丁醇萃取部位均表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛活性，但金果欖植物來源藥材各提取部位均無顯著鎮(zhèn)痛活性[41]。不同溶劑如乙醇[45]、甲醇、醋酸乙酯和乙醚[43]的金果欖提取物鎮(zhèn)痛活性存在差異，只有乙醇和乙醚提取物對醋酸引起的扭體具有明顯抑制作用。金果欖正丁醇部位中的巴馬汀、非洲防己堿具有鎮(zhèn)痛作用[45]，金果欖中古倫賓和金果欖苷也具有顯著鎮(zhèn)痛活性[41]。Yan等[36]運(yùn)用基于支持向量回歸機(jī)的遺傳算法預(yù)測并實驗證實金果欖中非洲防己堿、藥根堿、巴馬汀和古倫賓具有鎮(zhèn)痛作用。

2.3 抑菌

金果欖有較廣的抗菌譜，其不同提取物及單體成分如巴馬汀、藥根堿對多種細(xì)菌和真菌具有抑制活性。金果欖水提液對金黃色葡萄球菌、洛菲氏不動桿菌[48]以及幽門螺桿菌[49]具有抑制活性。地苦膽膠囊水溶液對金黃色葡萄球菌、變形桿菌的最低抑菌濃度依次為3125、1 562.5 μg/mL[44]。金果欖甲醇提取物對荔枝霜疫霉菌和黃瓜疫霉菌的抑菌效果顯著[44]。峨眉青牛膽及其主要成分巴馬汀對2種幽門螺桿菌SCYA201401和SS1具有抑制作用[50]。與9種抗生素的金黃色葡萄球菌高效液相色譜/電噴霧質(zhì)譜代謝譜比較發(fā)現(xiàn)，金果欖的主要抗菌活性成分可能是巴馬汀和藥根堿，與利福平和諾氟沙星對核酸的作用方式相似[51]。張明[52]采用活性追蹤法分離出金果欖中抗菌活性成分為巴馬汀和藥根堿，并實驗驗證了2種成分的抗菌活性。

2.4 抗腫瘤

體內(nèi)外實驗均證明金果欖具有較顯著的抗腫瘤作用，通過抗腫瘤活性成分篩選發(fā)現(xiàn)，生物堿等含氮類成分以及一些二萜類成分具有抗腫瘤活性。體內(nèi)外實驗表明金果欖對小鼠腹水癌S180細(xì)胞有直接殺滅作用且毒性較小[53-54]，不同來源金果欖的該細(xì)胞體外殺傷作用強(qiáng)弱依次為云南青牛膽＞峨眉青牛膽＞青牛膽；貴州產(chǎn)青牛膽不同提取物的體外殺傷作用強(qiáng)弱依次為醇提物＞醚提物＞水提物[55]。青牛膽水提液對小鼠前胃癌細(xì)胞增殖及其荷瘤小鼠腫瘤具有強(qiáng)抑制作用，能在一定程度上提高脾自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)，顯著提高脾細(xì)胞生成白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的能力，增強(qiáng)免疫效應(yīng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[56]。青牛膽塊根中四氫巴馬汀、藥根堿、巴馬汀、neoechinulinA、-反式阿魏酸酪酰胺對人急性髓細(xì)胞性白血病HL-60細(xì)胞生長有抑制作用，四氫巴馬汀、巴馬汀對人乳腺癌MCF-7細(xì)胞有抗增殖作用[31]。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)金果欖中fibaruretin H對人肝癌SMMC-7721細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞和人結(jié)直腸腺癌SW480細(xì)胞的增殖具有顯著抑制活性，C-17和C-12之間的內(nèi)酯開環(huán)可能是活性發(fā)揮的關(guān)鍵因素。研究表明，藥根堿通過提高細(xì)胞內(nèi)活性氧、降低線粒體膜電位明顯抑制白血病P388、K562細(xì)胞的生長[57-58]。此外，亞油酸在抑制人胰腺癌MiaPaCa細(xì)胞增殖、遷移的同時還能促使其凋亡[39]。

2.5 抗?jié)?/h3>

金果欖對應(yīng)激性、幽門結(jié)扎型急性、醋酸型慢性以及藥物誘發(fā)型胃潰瘍均具有較好療效[59]。金果欖可顯著促進(jìn)胃潰瘍大鼠上皮細(xì)胞合成和分泌PGE2，增強(qiáng)胃黏膜防御功能；還可提高胃黏膜及血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平、降低丙二醛水平，顯示出較強(qiáng)清除氧自由基的能力；此外顯著升高血清表皮細(xì)胞生長因子（epithelial growth factor，EGF）水平，抑制胃酸分泌，降低潰瘍指數(shù)[60]。在大鼠應(yīng)激性胃潰瘍模型中，金果欖煎劑可以提高血清PGE2，從而提高再生黏膜功能成熟度；同時促進(jìn)胃黏膜NO的生成和釋放，進(jìn)而促進(jìn)潰瘍愈合[61]。另外亞油酸可以抑制胃潰瘍和治療胃出血[39]。

2.6 降血糖

金果欖具有較好降糖活性，但不同基原藥材活性存在差異，青牛膽的醋酸乙酯部位以及tinosporins C、tinospinoside D、古倫賓、亞麻酸、藥根堿、木蘭花堿等單體具有抗糖尿病作用。在四氧嘧啶復(fù)制糖尿病小鼠模型中，青牛膽降血糖作用優(yōu)于金果欖[62]。青牛膽的醋酸乙酯粗提物對α-葡萄糖苷酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphotase 1B，PTP1B）顯示雙重活性，活性追蹤并驗證亞麻酸為起效成分[63]。金果欖中tinosporins C、D對α-葡萄糖苷酶具有抑制作用，但弱于陽性對照阿卡波糖[18]。藥根堿能劑量相關(guān)性降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠和正常小鼠血糖[64]。此外木蘭花堿通過抑制α-葡萄糖苷酶、PTP1B、晶狀體醛糖還原酶（aldose reductase，AR）活性以及促進(jìn)胰島素分泌發(fā)揮降血糖作用[65]。古倫賓對實驗性2型糖尿病大鼠具有降糖作用，并呈劑量相關(guān)性，作用機(jī)制可能為抑制炎癥因子如TNF-α和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)；增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（glucose transporter-4，GLUT-4）表達(dá)，促進(jìn)外周組織對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用；激動過氧化物酶增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）來調(diào)節(jié)糖脂代謝等[66]；提高肝細(xì)胞膜胰島素受體的結(jié)合能力，從而改善胰島素抵抗[67]。

2.7 抗氧化

金果欖具有抗氧化作用，活性成分包括多糖、總皂苷、總黃酮以及木脂素類成分。云南青牛膽乙醇提取物的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除能力強(qiáng)于香草酸（IC50為1.82 mg/mL）[68]。金果欖多糖對DPPH自由基、羥自由基、超氧陰離子均具有清除能力[69]，金果欖總皂苷的抗氧化活性具有濃度依賴性[70]，總黃酮對羥自由基、超氧陰離子具有不同程度的清除能力[3]，DPPH自由基清除試驗也發(fā)現(xiàn)金果欖中木脂素類成分具有抗氧化活性[40]。

2.8 其他

地苦膽水煎劑及水提醇沉液有類似阿托品的解痙作用，抑制腸肌、子宮等平滑肌收縮，具有降血壓作用[55]。巴馬汀具有調(diào)血脂[71]、抗病毒[72]等作用。藥根堿具有調(diào)血脂[73]、抗心律失常[74]等作用。巴馬汀和藥根堿均能夠上調(diào)低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）和膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）以及下調(diào)頂端鈉離子依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）的蛋白及mRNA的表達(dá)發(fā)揮調(diào)血脂作用。此外，藥根堿還可以降低3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGR）的表達(dá)調(diào)節(jié)血脂。古倫賓、非洲防己堿通過抑制乙型肝炎病毒啟動子而具有抗病毒作用[75]。20-羥基蛻皮素在治療骨質(zhì)疏松癥、骨折和其他骨骼炎癥性疾病方面有著重要的作用[76-77]。

金果欖化學(xué)成分與藥理作用之間的關(guān)聯(lián)及相關(guān)作用機(jī)制見圖5。

圖5 金果欖中化學(xué)成分與藥理作用的關(guān)聯(lián)及相關(guān)作用機(jī)制

3 安全性評價

目前金果欖尚未進(jìn)行系統(tǒng)全面的安全性評估和毒理學(xué)研究，其安全性和毒效應(yīng)與劑量密切聯(lián)系，巴馬汀及古倫賓可能是引起超劑量服用金果欖毒性反應(yīng)的重要成分。金果欖的急性毒性實驗表明，小鼠ig和ip金果欖煎劑的半數(shù)致死濃度（50% lethal concentration，LD50）分別為（18.14±0.04）、（9.49±0.023）g/kg[78]。小鼠ig 1、2 g/kg青牛膽乙醇提取物和活性部位時，雄性ICR小鼠無死亡現(xiàn)象[79]。在地苦膽膠囊的急性毒性試驗[80]中，測得地苦膽膠囊小鼠口服LD50為22.96～28.51 g/kg，中毒表現(xiàn)為嗜睡、肢體麻痹、呼吸抑制而死亡。金果欖中毒機(jī)制可能為超過劑量服用巴馬汀等易致肝細(xì)胞損害的成分，從而引起肝功能異常[81]。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素P450 3A4酶（cytochrome P450 3A4 enzyme，CYP3A4）介導(dǎo)的呋喃環(huán)生物活性可能是古倫賓誘導(dǎo)肝毒性的潛在機(jī)制，酮康唑預(yù)處理可降低古倫賓誘導(dǎo)的肝毒性[82]。

4 Q-Marker預(yù)測分析

金果欖是多基原藥材，且分布較廣，其質(zhì)量受多種因素影響，《中國藥典》2020年版規(guī)定其質(zhì)量檢測指標(biāo)僅為古倫賓，不能體現(xiàn)金果欖的整體性價值，因此亟需建立一個較完善的質(zhì)量評價方法。中藥Q-Marker具有有效、特有、傳遞與溯源、可測和處方配伍等“五要素”，既反映了與有效性（和安全性）的關(guān)聯(lián)關(guān)系，又體現(xiàn)中藥成分的專屬性、差異性特征[83-85]。因此，通過文獻(xiàn)分析，對金果欖的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測，有利于建立金果欖藥材科學(xué)的質(zhì)量控制方法。

4.1 基于植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性證據(jù)的Q-Marker預(yù)測分析

防己科藥用植物分布于15個屬，共67種，是著名的藥用植物群?！吨袊幍洹?020年版收載藥物6種，即北豆根、亞乎奴、防己、青風(fēng)藤、金果欖和黃藤。本科植物主要含異喹啉類生物堿，如防己、北豆根、亞乎奴富含雙芐基異喹啉類生物堿；青風(fēng)藤主要含嗎啡烷類和阿樸菲類生物堿；而金果欖和黃藤主要含有小檗堿類生物堿。

異喹啉類生物堿雖然結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，但其生物合成途徑的起始步驟基本一致，統(tǒng)稱為上游共性化合成途徑，該途徑最終形成關(guān)鍵中間體-牛心果堿[86-88]。-牛心果堿通過異構(gòu)、偶聯(lián)、重排等反應(yīng)，幾乎可以形成所有骨架類型的異喹啉類生物堿，如-牛心果堿通過小檗堿橋接酶（berberine bridge enzyme，BBE）作用可形成-金黃紫堇堿[89]，是原小檗堿類和小檗堿類生物堿形成的共同中間體；牛心果堿異構(gòu)酶（reticuline epimerase，REPI）可催化-牛心果堿形成-牛心果堿[90-92]，然后在細(xì)胞色素P450 719B1酶（cytochrome P450 719B1 enzyme，CYP719B1）作用下偶聯(lián)形成嗎啡烷的基本骨架[93]；-牛心果堿也可以通過細(xì)胞色素P450 80G2酶（cytochrome P450 80G2 enzyme，CYP80G2）作用形成阿樸菲類生物堿[94]。而雙芐基異喹啉類生物堿是由上游共性化合成途徑中的--甲基烏藥堿轉(zhuǎn)化而成，防己科植物異喹啉類生物堿的生物合成途徑見圖6。不同異喹啉類生物堿既具有相似的上游合成途徑，又由不同的下游合成路徑產(chǎn)生，這與防己科不同屬植物含有的主要生物堿類型存在差異相互印證，為防己科植物的種系演化和分類系統(tǒng)提供了重要信息。

研究發(fā)現(xiàn)，青牛膽屬植物中大多具有小檗堿類生物堿，但僅青牛膽和金果欖中含有古倫賓這種二萜類成分。因此，基于植物親緣學(xué)認(rèn)為巴馬汀、藥根堿等生物堿可作為該藥材的Q-Marker，基于化學(xué)成分特有性認(rèn)為古倫賓等二萜類成分也應(yīng)被定為其Q-Marker。另有研究發(fā)現(xiàn)，基原植物金果欖與青牛膽中阿樸菲類生物堿含量存在較大差異，因此該類成分亦可以作為藥材的Q-Marker。這與Q-Marker的特點“代表性、特異性”切實吻合，能夠為金果欖質(zhì)量控制的針對性和指向性提供科學(xué)依據(jù)。

圖6 防己科植物中異喹啉類生物堿的生物合成途徑

Fig. 6 Biosynthetic pathway of isoquinoline alkaloids from Menispermaceous plants

4.2 基于化學(xué)成分與有效性相關(guān)證據(jù)的Q-Marker預(yù)測分析

“有效”是Q-Marker的核心要素，是中藥質(zhì)量控制的主要依據(jù)和根本目的[95]?！八幮浴焙汀八幮А笔侵兴幱行员磉_(dá)和Q-Marker確定的依據(jù)。根據(jù)Q-Marker的定義和要求，從以下3個方面與有效性進(jìn)行相關(guān)分析，以進(jìn)一步確定Q-Marker。

4.2.1 成分與傳統(tǒng)功效的相關(guān)性 金果欖始載于《本草綱目拾遺》，《中國藥典》2020年版收載金果欖具有清熱解毒、利咽止痛之功效，用于咽喉腫痛、癰疽疔毒、泄瀉、痢疾、脘腹熱痛等癥。咽喉腫痛、脘腹熱痛等病癥對應(yīng)抗炎、鎮(zhèn)痛以及抑菌等藥理作用，癰疽疔毒與抗炎、抑菌、抗腫瘤等活性相一致[96]，泄瀉、痢疾等病癥與抗炎、抑菌作用相對應(yīng)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金果欖中生物堿類成分尤其是小檗堿類以及古倫賓等克羅烷型二萜類具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗腫瘤等藥理活性，與金果欖的傳統(tǒng)功效一致。以上2類成分是金果欖傳統(tǒng)功效的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為Q-Marker的主要選擇。

4.2.2 成分與傳統(tǒng)藥性的相關(guān)性 金果欖味苦，根據(jù)中藥藥性理論，“苦味”的物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)具有“苦味”的味覺特征，并且具有“苦味”的功能屬性，與苦味藥相關(guān)的化學(xué)成分大多包括生物堿、揮發(fā)油及苦味素等[97]。目前在金果欖中已檢測到20種生物堿，其中巴馬汀、藥根堿以及非洲防己堿含量較高，且研究表明這些物質(zhì)生物活性較好，可作為其Q-Marker的選擇對象。此外其中以古倫賓為代表的二萜內(nèi)酯類為苦味素，也可被認(rèn)為是其Q-Marker。

4.2.3 成分與新的藥效用途的相關(guān)性 古倫賓為金果欖降糖的主要有效成分，通過抑制TNF-α和TGF-β1等炎癥因子和GLUT-4的表達(dá)，激動PPAR-γ，改善胰島素抵抗等降低血糖。tinosporins C、D等二萜類成分通過抑制α-葡萄糖苷酶活性發(fā)揮降血糖作用。此外研究表明，木蘭花堿通過抑制α-葡萄糖苷酶、PTP1B、AR活性以及促進(jìn)胰島素分泌發(fā)揮降血糖作用。因此以古倫賓為代表的二萜類成分以及木蘭花堿等阿樸菲類生物堿為金果欖治療高血糖的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為金果欖Q-Marker篩選的重要參考。

4.3 基于化學(xué)成分可測性證據(jù)的Q-Marker預(yù)測分析

根據(jù)以上分析，生物堿類以及二萜類成分是金果欖Q-Marker的重要選擇?！吨袊幍洹?000年版[98]開始以鹽酸巴馬汀作為金果欖質(zhì)量評價指標(biāo)，通過薄層色譜法進(jìn)行定量測定?！吨袊幍洹?010年版[99]規(guī)定了其主要成分古倫賓的測定方法和限度要求。多項研究發(fā)現(xiàn)可采用反相高效液相色譜法同時對多種生物堿如巴馬汀、藥根堿、非洲防己堿、木蘭花堿以及二萜類成分古倫賓等進(jìn)行定量測定[17,32,100]。因此以上Q-Marker具備可測性條件，作為金果欖質(zhì)量評價指標(biāo)可行性較高。

綜合分析，金果欖二萜類和生物堿類成分與其有效性密切相關(guān)，是其可能的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，且能采用高效液相色譜法進(jìn)行定量分析，可作為Q-Marker的選擇。宜進(jìn)一步聚焦2類成分化學(xué)物質(zhì)組的深入研究，探尋不同基原金果欖的差異，建立專屬性的測定方法，提高質(zhì)量評價和質(zhì)量控制的科學(xué)性。

5 結(jié)語

本文主要對金果欖的化學(xué)成分、藥理作用和安全性評價進(jìn)行綜述，并從植物親緣學(xué)及成分特異性、成分與中藥有效性的關(guān)聯(lián)、成分可測性等方面對金果欖的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測分析，并預(yù)測古倫賓、巴馬汀、藥根堿、非洲防己堿、木蘭花堿等可作為其Q-Marker，為建立和完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。今后研究可從以下方面開展：（1）目前僅以古倫賓對金果欖進(jìn)行質(zhì)量評價存在欠缺，本文從植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、化學(xué)成分與有效性關(guān)聯(lián)、化學(xué)成分可測性等方面對金果欖的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測分析，其中生物堿類成分也應(yīng)該被認(rèn)為其Q-Marker。（2）研究發(fā)現(xiàn)金果欖不同基原植物生物堿類成分存在差異，通過液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用、近紅外光譜等化學(xué)分析方法辨析金果欖基原可能成為一種較簡便方法。同時藥效也存在差異，如在抗炎、抗腫瘤和降血糖等方面活性不同，因此不同基原植物藥效差異有待進(jìn)一步挖掘。從而在植物親緣學(xué)、化學(xué)成分特有性、有效性等方面為其Q-Marker的預(yù)測提供依據(jù)。（3）金果欖自古被譽(yù)為咽喉要藥，但目前對其“利咽”作用機(jī)制研究不足，故應(yīng)該針對該療效進(jìn)行系統(tǒng)的作用靶點及通路研究。金果欖中主要活性成分巴馬汀與古倫賓不僅具有較好藥理活性，也會引起肝毒性等毒效應(yīng)，成分結(jié)構(gòu)與毒效之間存在聯(lián)系，如fibaruretin H中C-17和C-12之間的內(nèi)酯開環(huán)可能是其抗腫瘤活性的關(guān)鍵因素，CYP3A4介導(dǎo)的呋喃環(huán)生物活性可能是古倫賓誘導(dǎo)肝毒性的潛在機(jī)制，因此對其成分毒效作用機(jī)制研究還需進(jìn)一步深入。進(jìn)而為其Q-Marker的預(yù)測提供化學(xué)成分與有效性相關(guān)證據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical composition and pharmacological effects ofand predictive analysis on quality marker

LU Li-jie1, 2, WU Qing-hua1, 2, ZHOU Yong-feng1, 2, REN Chao-xiang1, 2, ZHU Xing-long1, 2, YAN Yu-hang1, 2, WEI Min3, LIU San-bo4, ZHOU Tao1, 2, PEI Jin1, 2

1. State Key Laboratory of Characteristic Chinese Medicine Resources in Southwest China, Chengdu 611137, China 2. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 3. China Resources Sanjiu Medical & Pharmaceutical Co., Ltd., Shenzhen 518110, China 4. China Resources Sanjiu (Huangshi) Pharmaceutical Co., Ltd., Huangshi 435003, China

Jinguolan (), an important medicine in laryngology, is effective in frequent treatment of inflammation and stomach pain in the folk. It is often used by Miao, Zhuang, Yao and other ethnic minorities and recorded bywith the function of clearing heat, detoxifying, protecting pharynx and relieving pain. Modern pharmacological studies have shown that it has many pharmacological activities such as anti-inflammatory, analgesic, bacteriostatic, anti-ulcer, anti-tumor, hypoglycemic and anti-oxidation effects. Its chemical constituents mainly consist of diterpenoids, alkaloids and steroids, among which clerodane diterpenoids such as columbin and isoquinoline alkaloids such as palmatine are the main active components. Chemical constituents, pharmacological effects and safety evaluation ofwere reviewed in this paper. Quality marker (Q-Marker) ofwere predicted from the aspects of plant phylogenetics, component specificity of chemical components and their correlation with the effectiveness of traditional Chinese medicines and the measurability of components, and the prediction of columbin, palmatine, jatrorrhizine, columbamine, magnoflorine etc. can be used as its Q-Markers, which provides reference for establishing and improving the quality standard of.

; columbin; palmatine; jatrorrhizine; columbamine; magnoflorine; quality standards; quality marker

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)19 - 6245 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.19.030

2022-05-27

國家中醫(yī)藥管理局全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項目（國中醫(yī)藥人函[2019]41號）；四川省科技計劃重點研發(fā)項目（2020YFN0152，2021YFYZ0012-5，2022YFS0582）；四川省中醫(yī)藥發(fā)展服務(wù)中心-中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展重大項目（第九包）（510201202109711）

盧麗潔，女，碩士研究生，從事藥用資源評價與綜合利用研究。Tel: (028)61800235 E-mail: lulijie6_6@163.com

裴 瑾，女，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥資源品種、品質(zhì)研究。E-mail: peixjin@163.com

吳清華，女，講師，從事道地藥材品種、品質(zhì)研究。Tel: (028)61800235 E-mail: 20122051@cdutcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]