陳景連，林旭常，黃仁青，吳燕仁，馮海丁，林詩衡

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 湛江 524002

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床多見的疾病。近年來，我國甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率逐年升高，2019年患病率更高達(dá)32.4%。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率約為70%左右，惡性約占5%［1］，在眾多病例中以乳頭狀甲狀腺癌最為常見。雖然大多數(shù)的甲狀腺結(jié)節(jié)為良性病變，但是不干預(yù)良性的結(jié)節(jié)，若進(jìn)展為惡性癌變，導(dǎo)致預(yù)后效果不佳，并有可能發(fā)生病變轉(zhuǎn)移，則嚴(yán)重威脅患者的生命［2］。而且早期的甲狀腺惡性病變單靠觸診及超聲影像檢查是無法確診，臨床上現(xiàn)多依賴手術(shù)后的病理診斷，但具有一定的創(chuàng)傷性。一組準(zhǔn)確的血清學(xué)指標(biāo)來輔助鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性病變尤為顯得特別重要，抗甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）、抗過氧化物酶抗體（Tpo-Ab）是輔助診斷甲狀腺癌的重要指標(biāo)［3］，在診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性有一定的應(yīng)用價(jià)值［4］，但是Tpo-Ab更適合作為診斷橋本甲狀腺炎的指標(biāo)［5］，雖然Tg-Ab、Tpo-Ab在臨床中得到廣泛應(yīng)用，但由于其單獨(dú)檢測陽性率不高，而惡性腫瘤特異性生長因子（TSGF）是近年來被廣泛研究的腫瘤標(biāo)記物，將其引入為甲狀腺癌早期鑒別診斷的血清學(xué)標(biāo)志物有著重大意義［6］。本研究選取甲狀腺癌患者、單純良性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺瘤患者以及健康體檢者進(jìn)行血清水平比較，旨在探討其對甲狀腺癌的陽性檢出率及早期甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年12月廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院收治的132例甲狀腺結(jié)節(jié)的患者作為研究對象，年齡38～85歲，平均年齡（42.43±16.24）歲，男76例，女56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺結(jié)節(jié)》［7］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床資料完整，均獲得患者及其家屬同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有其他甲狀腺疾病史如亞臨床甲減、甲減、甲亢、橋本甲狀腺炎等。（2）其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如垂體瘤、肢端肥大癥等。（3）妊娠及哺乳期女性、惡性腫瘤、急性心腦血管疾病等。（4）近期服用影響甲狀腺功能的藥物。根據(jù)術(shù)后病理診斷結(jié)果為：單純良性結(jié)節(jié)甲狀腺腫組（33例）、甲狀腺癌組（47例）、甲狀腺瘤組（52例），三組年齡、性別等一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

所有實(shí)驗(yàn)組對象均需空腹，清晨采血前禁止劇烈運(yùn)動(dòng)、保持情緒穩(wěn)定。采肘中靜脈血5 mL，靜置5～10 min后，使用離心機(jī)3 600 r/min離心8 min，分離血清待測。采用熒光磁微粒酶免法測定Tg-Ab、Tpo-Ab的血清水平，試劑由日本東曹株式會社提供，采用東曹AIA-2000ST化學(xué)發(fā)光儀測定，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。采用酶法測定TSGF的血清水平，試劑由廣州科方生物技術(shù)股份有限公司提供，采用西門子ADVIA1800生化儀測定，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明操作。

1.3 觀測指標(biāo)

正常參考值：Tg-Ab≤14.58 IU/mL，Tpo-A≤2.6 IU/mL，TSGF＜64 U/mL。血清Tg-Ab＞14.58 IU/mL、Tpo-A＞2.6 IU/mL、TSGF＞64 U/mL則為陽性。聯(lián)合檢測Tg-Ab、Tpo-A、TSGF的血清學(xué)指標(biāo)中有1個(gè)或者1個(gè)以上血清學(xué)指標(biāo)陽性則計(jì)數(shù)為陽性。比較各種單項(xiàng)檢測的陽性率及三種血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測的陽性率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab的血清水平情況

甲狀腺癌組的TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab的血清水平明顯高于其他三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；單純良性結(jié)節(jié)甲狀腺腫組、甲狀腺瘤組、正常對照組的TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab的血清水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab的血清水平情況（±s）

表1 各組TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab的血清水平情況（±s）

a表示與對照組對比，P＜0.05。

組別甲狀腺癌組（n=47）單純良性結(jié)節(jié)甲狀腺腫組（n=33）甲狀腺瘤組（n=52）正常對照組（n=50）TSGF（U/mL）109.06±9.56a 35.81±3.81 Tg-Ab（IU/mL）47.65±4.98a 16.58±3.55 Tpo-Ab（IU/mL）5.52±1.22a 1.98±0.56 47.78±5.72 28.44±2.25 18.85±4.51 10.41±1.16 2.31±0.95 1.09±0.29

2.2 各組TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab陽性率情況

甲狀腺癌組的TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab陽性率明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；甲狀腺癌組的TSGF、Tg-Ab的陽性率與單純良性結(jié)節(jié)甲狀腺腫組、甲狀腺瘤組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）甲狀腺癌組的Tpo-Ab陽性率與其他兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 各組TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab陽性率情況 例(%)

2.3 各組TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab聯(lián)合檢測的陽性率情況

TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab聯(lián)合檢測甲狀腺癌組陽性率明顯高于其他三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 各組TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab聯(lián)合檢測的陽性率情況 例(%)

3 討論

甲狀腺是人體內(nèi)最大及十分重要的內(nèi)分泌腺體，多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病較隱蔽且小，除個(gè)別患者出現(xiàn)頸部不適之外，臨床上并無其他明顯癥狀，常常不引起患者的重視。近年來，全球甲狀腺癌的發(fā)病率一直在增長。目前在我國甲狀腺癌的發(fā)病率在惡性腫瘤發(fā)病率排名中居第七位，其中女性甲狀腺癌發(fā)病率為男性的3倍，甲狀腺癌是我國增長較快的惡性腫瘤之一，臨床大多數(shù)通過MR成像、超聲影像學(xué)、細(xì)胞穿刺活檢、血清學(xué)指標(biāo)等［8-11］輔助手段對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行診治，但是鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，目前為止，仍需術(shù)后的病理活檢進(jìn)行確診，但其具有一定創(chuàng)傷性［12］。對于早期的甲狀腺良性病變，因結(jié)節(jié)小，隱匿性強(qiáng)，患者往往忽視，特別是在基層醫(yī)院，缺少大型檢測儀器的輔助診斷，而臨床上醫(yī)生也并沒有重視甲狀腺血清學(xué)標(biāo)志物的檢查，容易造成漏診。從而血清學(xué)的檢查對于輔助診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性尤為重要。對于早期的甲狀腺癌的診治，血清學(xué)指標(biāo)具有不可替代的作用，因此，血清學(xué)指標(biāo)診斷甲狀腺癌是重點(diǎn)的研究方向之一［13-14］。

TSGF是目前臨床輔助診斷的一種新型腫瘤標(biāo)記物，在惡性腫瘤的形成與生長過程中，腫瘤組織周圍毛細(xì)血管的大量增生與TSGF釋放水平有明顯的相關(guān)性。隨著腫瘤進(jìn)展，TSGF釋放到外周血液，而且在腫瘤的早期階段其含量有變化，并在臨床表征出現(xiàn)前TSGF的血清學(xué)水平有不同程度的升高，而它與非腫瘤血管增生并無明顯關(guān)系。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［15］，在惡性腫瘤患者血清中的TGSF陽性率明顯高于良性腫瘤患者和健康人群，而在良性腫瘤患者和健康人群中的陽性率比較，結(jié)果無顯著差異，因此TSGF的含量可以作為早期惡性腫瘤的診斷輔助手段［16-17］。

Tpo-Ab是甲狀腺過氧化物酶的抗體，Tpo是一種結(jié)合糖蛋白，主要存在于甲狀腺濾泡腔內(nèi)，在正常人體內(nèi)含量很低，當(dāng)甲狀腺發(fā)生病變，則濾泡腔內(nèi)的Tpo釋放出外周血引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生Tpo-Ab，通過ADCC介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用甲狀腺正常的濾泡細(xì)胞，引起甲狀腺的免疫損傷［18］，甲狀腺球蛋白（Tg）是的一種糖蛋白，主要由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌，在人體血液內(nèi)含量很低，當(dāng)甲狀腺發(fā)生病變時(shí)，Tg外溢出血液循環(huán)中，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生Tg-Ab，形成免疫復(fù)合物，激活NK細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞，從而導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。本研究結(jié)果表明，甲狀腺癌組的TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab的血清水平明顯高于其他三組。而在單純良性結(jié)節(jié)甲狀腺腫組、甲狀腺瘤組、正常對照組的TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab的血清水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與Kim［19］對1 638例甲狀腺結(jié)節(jié)分析首次報(bào)道的研究結(jié)果相似。在各組的陽性率比較中，TSGF的針對甲狀腺癌的陽性率高達(dá)70.21%，在良性結(jié)節(jié)甲狀腺腫組、甲狀腺瘤組與甲狀腺癌組的Tg-Ab的陽性率比較中表明，Tg-Ab也是可以作為甲狀腺癌發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)之一，對細(xì)胞類型的結(jié)節(jié)鑒別有一定意義［20］。Tpo-Ab的陽性率與各組間的比較說明其與甲狀腺癌的發(fā)病并無直接關(guān)系［21］，單獨(dú)檢測這三種血清學(xué)指標(biāo)無法有效鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，根據(jù)三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的陽性率可以發(fā)現(xiàn)，在區(qū)分良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)有明顯的檢出率，甲狀腺癌組的陽性率顯著高于單純良性結(jié)節(jié)甲狀腺腫組、甲狀腺瘤組、正常對照組，陽性率分別為95.74%、27.27%、42.30%和0，提示TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab聯(lián)合檢測的必要性。因此，本研究結(jié)果表明，聯(lián)合檢測TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab的血清學(xué)水平，可以輔助臨床盡早發(fā)現(xiàn)及診斷甲狀腺癌，對于指導(dǎo)臨床鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性具有一定的價(jià)值［22］。

綜上所述，TSGF、Tg-Ab、Tpo-Ab參與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，聯(lián)合檢測不僅可以用于鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，還可以用于判斷患者病情進(jìn)展評估，為臨床對于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別提供了一定的理論依據(jù)。