袁澤煥，蔡煜佳

廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006

乳腺癌是指發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤[1]，屬中醫(yī)學(xué)“乳巖、乳癖、乳瘡、石巖、翻花石榴”范疇[2]。目前西醫(yī)治療以靶向治療、手術(shù)、內(nèi)分泌治療、放化療為主[3-6]，但有一定不良反應(yīng)。近年來(lái)，中藥以其多靶點(diǎn)、低毒性和攻補(bǔ)兼施等優(yōu)勢(shì)，在乳腺癌的治療中發(fā)揮獨(dú)特作用[7-9]。但治療乳腺癌的方劑組方復(fù)雜，規(guī)律不明確，為更科學(xué)地運(yùn)用中醫(yī)藥防治乳腺癌，筆者收集《腫瘤方劑大辭典》《腫瘤良方大全》和《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范-乳腺癌分冊(cè)》中治療乳腺癌的方劑，運(yùn)用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)分析、因子分析等方法將其用藥規(guī)律總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 方劑來(lái)源本研究方劑來(lái)源于《腫瘤方劑大辭典》[10]《腫瘤良方大全》[11]和《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范-乳腺癌分冊(cè)》[12]，篩選并整理乳腺癌方劑及其中藥物組成，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)主治為乳腺癌(包括乳癌、乳巖、乳腺腫瘤)的方劑；處方及用量完整明確；病理分型、分期、階段不限；給藥途徑以口服為主。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合其他西藥或中成藥干預(yù)的方劑；食療方；重復(fù)的方劑。

1.4 中藥藥名規(guī)范根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)[13-14]，對(duì)中藥藥名進(jìn)行規(guī)范：如赤白芍拆分為赤芍、白芍，山萸肉統(tǒng)稱(chēng)為山茱萸，大云統(tǒng)稱(chēng)為肉蓯蓉。

1.5 數(shù)據(jù)提取根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方劑篩選，制定數(shù)據(jù)提取表，將方劑名稱(chēng)及組成藥物、劑量錄入Microsoft Excel 2010。為避免數(shù)據(jù)錄入缺漏，采用雙人錄入并相互核對(duì)的方式進(jìn)行，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。

1.6 頻次統(tǒng)計(jì)對(duì)中藥的使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，降序排列后導(dǎo)出結(jié)果。

1.7 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運(yùn)用SPSS Clementine 12.0軟件所提供的Apriori版塊進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以剔除無(wú)意義的中藥，挖掘有價(jià)值的中藥。

1.8 聚類(lèi)分析運(yùn)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行聚類(lèi)分析，挖掘與每一味中藥具有同質(zhì)性的其他中藥，以獲取有分析價(jià)值的同質(zhì)性中藥組成。

1.9 因子分析運(yùn)用SPSS 22.0軟件采用主成分分析法進(jìn)行因子分析，可在多變量中找到同質(zhì)化程度高的代表性因子，以探究中藥組成規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 治療乳腺癌中藥頻次統(tǒng)計(jì)共納入249首方劑，涉及中藥383味，對(duì)所有中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，并將頻次≥20次的中藥進(jìn)行降序排列，得到33味高頻中藥，其中抗癌解毒藥8種，活血化瘀藥7種，補(bǔ)虛藥6種，化痰止咳平喘藥、理氣藥各4種，解表藥2種，利水滲濕藥、平肝熄風(fēng)藥各1種，見(jiàn)表1。

表1 治療乳腺癌中藥頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 治療乳腺癌中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在SPSS Clementine 12.0軟件Apriori版塊中，將支持度設(shè)為7%，置信度設(shè)為50%，最大前向數(shù)由1遞增，直至不再產(chǎn)生新的頻繁項(xiàng)集。分別提取中藥藥對(duì)和藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則44對(duì)，見(jiàn)表2；3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則43組，見(jiàn)表3；4味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則6組，見(jiàn)表4。中藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則中，支持度較高的有當(dāng)歸→甘草、當(dāng)歸→瓜蔞等，置信度較高的有乳香→沒(méi)藥、當(dāng)歸→白術(shù)等；3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則中，支持度較高的有香附→陳皮+當(dāng)歸、白芍→陳皮+當(dāng)歸等，置信度較高的有當(dāng)歸→白術(shù)+茯苓、當(dāng)歸→茯苓+白芍等；4味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則中，支持度較高的有陳皮→香附+白芍+當(dāng)歸、香附→茯苓+白芍+當(dāng)歸等，置信度較高的有白芍→白術(shù)+茯苓+當(dāng)歸、白術(shù)→茯苓+白芍+當(dāng)歸等。

表2 中藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表3 三味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表4 四味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則表

2.3 治療乳腺癌中藥聚類(lèi)分析通過(guò)SPSS 22.0軟件對(duì)提取的249個(gè)方劑中所用頻次≥20次的33味中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，采用系統(tǒng)聚類(lèi)法中二分類(lèi)變量資料的Ochiai算法，生成樹(shù)狀聚類(lèi)圖，見(jiàn)圖1?？v軸表示相應(yīng)中藥變量，橫軸表示中藥之間的距離。圖示代表中藥之間的同質(zhì)性，距離越短表示同質(zhì)性越高。將距離小于15的中藥歸為一類(lèi)，結(jié)合臨床以及中醫(yī)藥理論，篩選得到7組中藥聚類(lèi)組合，見(jiàn)表5。

圖1 中藥聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

表5 治療乳腺癌中藥聚類(lèi)分析

2.4 治療乳腺癌中藥因子分析運(yùn)用SPSS 22.0軟件對(duì)頻次≥20次的藥物進(jìn)行因子分析，結(jié)果為：Bartlett′s球狀檢驗(yàn)的近似卡方F值為2 799.303，顯著性P值為0.000(P<0.05)，可知數(shù)據(jù)存在內(nèi)部因子結(jié)構(gòu)；取樣適切性量數(shù)為0.627，表示適合因子分析。使用主成分分析法進(jìn)行方差最大化旋轉(zhuǎn)，特征根大于1時(shí)，累計(jì)總方差為63.62%，并將載荷系數(shù)最小絕對(duì)值設(shè)置為0.4，共提取10個(gè)公因子。見(jiàn)表6。

表6 治療乳腺癌中藥因子分析

3 討論

中藥頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，用藥頻次20次以上的中藥有33味，以夏枯草、金銀花、蒲公英等抗癌解毒藥和丹參、穿山甲、乳香等活血化瘀藥為主，以當(dāng)歸、甘草、黃芪等補(bǔ)虛藥和陳皮、青皮和橘葉等理氣藥為次，并配伍使用化痰止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥和平肝熄風(fēng)藥等。古代醫(yī)家認(rèn)為，乳腺癌病機(jī)與沖任失調(diào)、腎精虧虛、腎陰不足、肝脾不和、氣血凝滯、外感六淫或內(nèi)生五邪有關(guān)[15-16]?，F(xiàn)代醫(yī)家將乳腺癌病機(jī)概括為“虛、瘀、痰、毒”[17]。本研究結(jié)果顯示，抗癌解毒藥和活血化瘀藥為高頻用藥，符合古今醫(yī)家治療乳腺癌攻毒祛邪、扶正補(bǔ)虛的原則[18]?，F(xiàn)代藥理研究表明，清熱類(lèi)中藥可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、干預(yù)癌細(xì)胞生長(zhǎng)周期、調(diào)控腫瘤血管生成、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境[19]，如金銀花[20]和蒲公英[21]對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，黃連[22]和白花蛇舌草[23]可提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除識(shí)別能力。中醫(yī)認(rèn)為，瘀血既是乳腺癌病因，又是病理產(chǎn)物[24]。活血化瘀藥多性溫、味辛苦，具有消散瘀滯、調(diào)經(jīng)止痛的作用?，F(xiàn)代研究表明，活血化瘀中藥具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、減輕不良反應(yīng)、鎮(zhèn)痛、改善血流變以抑制腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移等作用[25]，如莪術(shù)可縮小乳腺癌局部腫塊并誘導(dǎo)其凋亡[26]；香附化瘀作用明顯并有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用[27]。同時(shí)，配伍使用補(bǔ)虛藥和理氣藥治療乳腺癌，體現(xiàn)中醫(yī)對(duì)乳腺癌“氣血虧虛、情志郁結(jié)”的病因認(rèn)識(shí)[28]。當(dāng)歸、甘草、黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)血，防止乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[29-30]；陳皮、青皮、橘葉等理氣藥疏肝理氣，使氣機(jī)通暢[31]。綜上，抗癌解毒藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥和理氣藥等配伍使用，體現(xiàn)了中醫(yī)對(duì)乳腺癌攻毒祛邪、扶正補(bǔ)虛的治療原則。

此外，瓜蔞也屬于治療乳腺癌的高頻中藥。瓜蔞具有清熱滌痰、寬胸散結(jié)的作用[32]。現(xiàn)代研究表明，瓜蔞可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，治療乳腺癌[33]。

在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，當(dāng)歸、白芍的藥物組合使用頻率最高。3味、4味中藥藥組多以此兩味中藥加減配伍。當(dāng)歸味甘辛、性溫，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效，主治血虛諸證，被稱(chēng)為“婦科之圣藥”[34]，可用于治療月經(jīng)不調(diào)、癥瘕結(jié)聚、虛寒腹痛和癰疽瘡瘍等證；白芍味苦酸、性微寒，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛等功效，醫(yī)家稱(chēng)其“主女人一切病”[35]，可用于治療血虛萎黃、脅痛腹痛、自汗盜汗、月經(jīng)不調(diào)等證。當(dāng)歸與白芍是一對(duì)常見(jiàn)藥對(duì)，同時(shí)又是逍遙散、當(dāng)歸芍藥散、調(diào)經(jīng)散、四物湯等經(jīng)典方劑的核心組成藥物，兩者配伍使用，辛而不散、酸而不收，契合乳腺癌肝郁痰凝、沖任失調(diào)、正虛毒熾的病機(jī)特點(diǎn)?，F(xiàn)代研究表明，當(dāng)歸主要成分為揮發(fā)油、多糖類(lèi)和非揮發(fā)性成分，具有抗乳腺癌、鎮(zhèn)痛、消炎、保肝等作用[36]；白芍主要成分為山柰酚、β-谷甾醇，可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[37]。故當(dāng)歸和白芍在乳腺癌治療中應(yīng)用廣泛。

另外，3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，支持度較高的有海藻→牡蠣+夏枯草，提升度為5.26，關(guān)聯(lián)性較高。海藻作為一種重要的抗腫瘤藥物，性寒、味苦咸，具有軟堅(jiān)散結(jié)、化痰除痞、利水瀉熱等作用[38]。與平肝熄風(fēng)藥牡蠣、抗癌解毒藥夏枯草配伍，具有消腫散結(jié)的作用，與乳腺癌痰凝瘀阻、肝郁氣滯的病機(jī)相符合。

結(jié)合聚類(lèi)分析和因子分析，對(duì)乳腺癌治療的組方規(guī)律進(jìn)行整體探究。其中，相同組合有C1-F6乳香-沒(méi)藥，C2-F7穿山甲-王不留行。乳香性溫、沒(méi)藥性平，兩者皆味辛、苦，入心、肝、脾經(jīng)，皆屬活血化瘀類(lèi)中藥，有活血化瘀、消腫止痛的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，乳香-沒(méi)藥主要活性成分有甘遂醇、因香酚、扁枝杉烯等，具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡自噬、消除炎癥反應(yīng)等作用[39]。穿山甲性寒味咸，王不留行性平味苦，皆歸肝、胃經(jīng)。兩者配伍使用，更能發(fā)揮通經(jīng)下乳、軟堅(jiān)消腫的功效[40-41]。現(xiàn)代研究證明，王不留行的主要成分黃酮苷具有抑菌、抗病毒、緩解氧化等作用[42]，可代替穿山甲治療乳腺癌。

此外，相似組合C7-F2當(dāng)歸、茯苓、白芍和白術(shù)等配伍使用，是逍遙散的主要藥物，具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾的功效，可治療乳房脹痛、神疲食少等肝郁血虛脾弱證[43-45]。

從聚類(lèi)分析和因子分析中，還可以得到易被忽略的隱性用藥規(guī)律，為乳腺癌的治療提供思路。如C4-F1白芷、桔梗、天花粉、金銀花、甘草和黃芪組合。白芷具有燥濕止帶、消腫排膿的作用，配合天花粉和金銀花，有清熱解毒、消腫排膿之功。黃芪具有行滯通痹、托毒排膿、生津養(yǎng)血、補(bǔ)氣升陽(yáng)和益衛(wèi)固表等功效，現(xiàn)代研究證明，黃芪多糖有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力、殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[46]。甘草調(diào)和諸藥。以上藥物配合使用，契合乳腺癌“虛、瘀、痰、毒”病機(jī)，體現(xiàn)攻毒祛邪、扶正補(bǔ)虛的組方原則。