毛春瑩 禮彥俠 穆慧娟 王麗娟 呂 藝 李海娜 朱延焱 潘國偉 孫 煒△

【提 要】 目的 描述遼寧省城市淋巴瘤患者10年生存率，明確其影響因素。方法 在腫瘤報(bào)告庫中選取沈陽、鞍山和本溪市城市居民中于2000-2002年間確診的245例淋巴瘤患者，生存狀況隨訪至2012年12月31日，用壽命表法計(jì)算觀察生存率(OSR)，EdererⅡ計(jì)算期望生存率(ESR)和相對(duì)生存率(RSR)，生存曲線的估計(jì)用Kaplan-Meier法，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素分析和多因素分析。結(jié)果 淋巴瘤患者10年OSR和RSR分別為18.78%和22.24%，霍奇金淋巴瘤(HL)患者(OSR：28.13%、RSR：31.31%)高于非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者(16.67%、20.06%)，0～64歲患者(23.13%、24.58%)顯著高于65歲及以上患者(10.59%、18.40%)，I～I(xiàn)I期患者(33.33%、37.85%)顯著高于Ⅲ～Ⅳ期患者(11.94%、14.74%)；治療方式中，單一治療(22.86%、27.06%)和聯(lián)合治療(25.00%、27.76%)患者顯著高于僅其他(8.89%、11.57%)和其他聯(lián)合治療(15.94%、19.10%)患者；分期治療中，早期常用治療(34.15%、39.98%)和早期其他治療(33.33%、35.45%)患者顯著高于晚期常用治療(18.52%、21.32%)和晚期其他治療(7.50%、10.17%)患者。多因素Cox分析顯示，年齡和分期治療為淋巴瘤患者預(yù)后的主要影響因素。結(jié)論 遼寧省城市淋巴瘤患者的10年生存率為發(fā)達(dá)國家同期水平的1/3～1/2，提高淋巴瘤早期發(fā)現(xiàn)率、早期治療率、采用常用治療和聯(lián)合治療可顯著提升我省患者長期生存率。

淋巴瘤是最常見的血液異質(zhì)性惡性腫瘤，具有不同的臨床表現(xiàn)、組織學(xué)和生物學(xué)特征，主要包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′ lymphoma，NHL)，其中NHL占整個(gè)淋巴瘤的90%[1]。我國2015年估測(cè)新發(fā)淋巴瘤8.82萬例，占所有癌癥新增病例的2.1%，死亡5.21萬例，占全國所有癌癥死亡病例的1.85%[2]，是我國第十大癌癥死因[3-4]。我國淋巴瘤患者5年生存率為36.9%[2]，遠(yuǎn)低于歐洲(57%)[5]、美國(66.8%)[6]等國家。

與5年生存率相比，10年生存率能更好地反映腫瘤病人的預(yù)后和腫瘤防治工作的長期效果，尤其對(duì)于淋巴瘤這種預(yù)后相對(duì)較好的惡性腫瘤[7]，10年生存率更能準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)評(píng)估淋巴瘤治療進(jìn)展。但目前我國淋巴瘤的10年生存率研究較少且研究人群多為以醫(yī)院為基礎(chǔ)的臨床患者[8-9]，以人群為基礎(chǔ)的只有朱健[10]報(bào)告的啟東市NHL患者的10年生存率(ORS：12.76%，RSR：17.79%)，該研究亦僅限于NHL，且未見對(duì)影響因素進(jìn)行分析。國內(nèi)外研究表明，組織學(xué)亞型[11]、年齡[12]、臨床分期[13]、治療方式[14-16]等因素都是淋巴瘤患者的預(yù)后影響因素，但我國以人群為基礎(chǔ)淋巴瘤患者預(yù)后影響因素的研究尚未見報(bào)道。

本研究在前期開展的以人群為基礎(chǔ)的遼寧省城市居民淋巴瘤患者[17]的5年生存率的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展隊(duì)列隨訪，旨在描述遼寧省城市淋巴瘤患者10年生存率水平，并闡明年齡、臨床分期、治療方式等因素的影響，為提高淋巴瘤患者的生存率提出預(yù)防干預(yù)策略，為遼寧省淋巴瘤監(jiān)測(cè)、防治策略的制訂提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.資料來源

本研究是遼寧省城市淋巴瘤患者5年生存率研究的進(jìn)一步隨訪，病例來源于遼寧省腫瘤發(fā)病報(bào)告數(shù)據(jù)庫，采用整群抽樣的方法，根據(jù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、醫(yī)療服務(wù)水平和人口規(guī)模從7個(gè)腫瘤登記處選取沈陽、鞍山和本溪市城市居民中ICD-10編碼為C81-85和C96的淋巴瘤患者進(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)方法隨訪，2000年1月1日至2002年12月31日3市共報(bào)告淋巴瘤病例405例，排除調(diào)查年以外確診、外地確診、發(fā)病日期有錯(cuò)誤的52例，確定353例作為調(diào)查對(duì)象，排除死亡補(bǔ)發(fā)病29例，失訪70例，最后診斷為良性、未確診、邊界性、原位癌或轉(zhuǎn)移癌的9例，最后納入分析245例。

2.研究方法

利用自編腫瘤患者診療與生存狀態(tài)隨訪單進(jìn)行隨訪，回顧調(diào)查患者的基本情況、臨床分期等臨床信息和生存狀況。生存期調(diào)查的觀察起始日期是患者的首次確診日，觀察截止日期為2012年12月31日。具體方法已在5年癌癥生存分析的研究中描述[18-19]。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

觀察生存率(observed survival rate，OSR)：指某單位時(shí)段開始時(shí)生存?zhèn)€體在該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍然生存的概率。相對(duì)生存率(relative survival rate，RSR)：某組患者的觀察生存率與假定其為一般人群的生存率(后者稱之為期望生存率)的比值，校正了諸如性別、年齡、年代等因素對(duì)研究人群生存情況的影響，有助于不同地區(qū)不同人群生存率的比較。

本研究使用壽命表法計(jì)算觀察生存率，EdererⅡ計(jì)算期望生存率和相對(duì)生存率，生存曲線的估計(jì)用Kaplan-Meier法，使用時(shí)協(xié)變量法進(jìn)行PH假定檢驗(yàn)后應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)影響患者預(yù)后的有關(guān)因素進(jìn)行單因素分析和多因素分析。多因素分析中，因治療具有臨床分期針對(duì)性，分期治療這一變量為綜合臨床分期和治療方式兩個(gè)變量所得，故而將該變量進(jìn)入多因素分析模型。以上分析應(yīng)用SPSS 25.0實(shí)現(xiàn)。

結(jié) 果

1.一般情況

納入分析的245例淋巴瘤患者中，HL患者32例(13.1%)，NHL患者192例(78.4%)，男性166例(67.8%)，女性79例(32.2%)；患者發(fā)病年齡4～93歲，平均年齡(54.17±1.15)歲，中位年齡60歲；Ⅰ～Ⅱ期患者63例(25.7%)，Ⅲ～Ⅳ期患者134例(54.7%)，分期不明患者(病歷未記錄臨床分期)48例(19.6%)；全部患者中，單一治療(僅手術(shù)/僅放化療)70例(28.6%)，僅其他(除手術(shù)、放化療單一其他治療)45例(18.4%)，聯(lián)合治療(手術(shù)+放化療)40例(16.3%)，其他聯(lián)合治療(其他治療方式+手術(shù)/放化療)69例(28.2%)，未治療21例(8.6%)；不同分期下治療的患者中，早期常用治療(Ⅰ～Ⅱ期僅手術(shù)/僅放化療/手術(shù)+放化療)41例(16.7%)，早期其他治療(Ⅰ～Ⅱ期僅其他/其他聯(lián)合治療)21例(8.6%)，晚期常用治療(Ⅲ～Ⅳ期手術(shù)/放化療/手術(shù)+放化療)54例(22.0%)，晚期其他治療(Ⅲ～Ⅳ期僅其他/其他聯(lián)合治療)80例(32.7%)，分期不詳治療(分期不詳48例+Ⅰ～Ⅱ期未治療1例)49例(20.0%)(表1)。

2.淋巴瘤患者10年生存率

淋巴瘤患者10年OSR、RSR分別為18.78%、22.24%，其中HL患者(OSR：28.13%、RSR：31.31%)高于NHL患者(16.67%、20.06%)(表1)。本研究中因HL患者數(shù)量過少，且HL患者和NHL患者10年生存率無顯著差異，故未分別研究，與國內(nèi)其他省份和西方國家的10年生存率的比較見表2。

表1 遼寧省城市245例淋巴瘤患者一般情況和10年生存率(%)

表2 不同研究淋巴瘤患者10年生存率比較

全部淋巴瘤患者中，男性10年OSR、RSR高于女性；65歲及以上組顯著低于0～64歲組；I-II期顯著高于Ⅲ-Ⅳ期；治療方式中接受單一治療、聯(lián)合治療患者10年OSR、RSR顯著高于其余治療患者，接受僅其他治療患者10年OSR、RSR最低；在分期治療中，早期常用治療、早期其他治療患者10年OSR、RSR顯著高于晚期常用治療、晚期其他治療患者(表1)。

3.單因素生存分析

本研究通過時(shí)協(xié)變量檢查PH假定[25]，檢驗(yàn)各變量與時(shí)間的交互作用。結(jié)果顯示性別×LN(T_)、年齡×LN(T_)、臨床分期×LN(T_)、治療方式×LN(T_)和分期治療×LN(T_)的交互效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，可滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定，符合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

單因素Cox分析顯示，245例淋巴瘤患者的年齡(P=0.003)、臨床分期(P<0.001)、治療方式(P=0.003)和分期治療(P<0.001)對(duì)生存率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生存曲線見圖1～5。

圖1 不同性別淋巴瘤患者生存率曲線

圖2 不同年齡段淋巴瘤患者生存率曲線

圖3 不同臨床分期淋巴瘤患者生存率曲線

圖4 不同治療方式淋巴瘤患者生存率曲線

圖5 不同分期治療淋巴瘤患者生存率曲線

4.多因素生存分析

將年齡、分期治療納入Cox模型中構(gòu)建模型，結(jié)果顯示見表3，年齡和分期治療是淋巴瘤患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，確診時(shí)65歲及以上患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是0～64歲患者1.38倍；與早期常用治療患者比較，早期其他治療患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是其1.26倍，晚期常用治療患者是其2.03倍，晚期其他治療患者是其2.82倍，未知分期治療患者是其1.87倍(表3)。

表3 淋巴瘤患者預(yù)后因素的多因素分析

討 論

我國關(guān)于淋巴瘤長期生存率研究大多以各醫(yī)療單位報(bào)道的臨床生存率為主，可能存在選擇偏差，且研究結(jié)果相差較大，無法反映淋巴瘤患者的總體生存情況，而以人群為基礎(chǔ)的腫瘤研究能反映某地區(qū)患者生存概況，可以為該地區(qū)衛(wèi)生行政部門提供可靠的決策依據(jù)，還可用于當(dāng)?shù)啬[瘤綜合診治措施效果的評(píng)價(jià)[26]。

遼寧以人群為基礎(chǔ)的淋巴瘤10年OSR和RSR的水平分布為18.78%和22.24%。與國內(nèi)的研究結(jié)果相比，10年OSR顯著低于北京307醫(yī)院1992-2010年確診的患者水平(57.6%)，但與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1995-1997年確診的淋巴瘤患者水平相近。然而，與國外的生存率相比，本研究的10年OSR、RSR只有美國(OSR：41%，1982-2006年)、澳大利亞(RSR：46%，1982-2004年)開展人群研究的1/2，這與我國淋巴瘤患者5年生存率(36.9%)顯著低于國際先進(jìn)水平的現(xiàn)狀相近[2，5-6]。其中，淋巴瘤的主體NHL患者10年OSR、RSR(16.67%、20.06%)略高于江蘇啟東1972-2011年開展的人群研究結(jié)果(12.76%、17.89%)，但與發(fā)達(dá)國家相比，仍然顯著低于哥倫比亞(OSR：46%)，美國(RSR：50.1%)等國家，HL亦是如此。本研究結(jié)果表明，遼寧省以人群為基礎(chǔ)的淋巴瘤患者10年生存率處于我國中等水平，但顯著低于發(fā)達(dá)國家。

放療、化療、手術(shù)是治療淋巴瘤常規(guī)采用的重要手段[27-28]。國外Tove W?sterlid等人[29]對(duì)2347名≥85歲的淋巴瘤患者研究也發(fā)現(xiàn)，未接受積極治療(放療、化療、手術(shù)、免疫治療)的患者死亡率比接受該類治療的患者增加了近三倍。此外，臨床分期是淋巴瘤患者很重要的預(yù)后因素，已有研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期越高，淋巴瘤10年生存率越低[8，24]。但由于治療方案具有臨床分期的針對(duì)性，本研究將二者結(jié)合。分析結(jié)果顯示早期常用治療、早期其他治療患者10年OSR、RSR均高于晚期常用治療、晚期其他治療患者，晚期常用治療、晚期其他治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是早期常用治療患者的2.03倍、2.82倍；不管處于早期還是晚期的患者，接受常用治療方式進(jìn)行積極治療的患者10年OSR、RSR均高于采用其他治療方式的患者，其中晚期常用治療組患者10年OSR、RSR比晚期其他治療組患者高11%左右。本研究結(jié)果提示分期治療是淋巴瘤患者預(yù)后的一個(gè)重要影響因素，尤其是早期患者，及早就醫(yī)，積極采用常規(guī)治療可有效降低淋巴瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)；即使是晚期患者，仍可提高其生存率。值得重視的是，我省城市社區(qū)淋巴瘤患者就診時(shí)I-II期者僅占25.7%，顯著低于哥倫比亞(36.4%)[24]、美國(46%)[12]、英國(57%)[30]，提示淋巴瘤患者就診時(shí)機(jī)存在延遲現(xiàn)象，其可能為遼寧省淋巴瘤患者長期生存率較低的主要因素。因此，早診早治應(yīng)成為淋巴瘤防控管理的重點(diǎn)，對(duì)提升淋巴瘤生存率具有重要意義。

針對(duì)具體治療方案的實(shí)施，本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)方式聯(lián)合治療組患者生存率最高，單一療法不足以達(dá)到治療目的，而聯(lián)合治療能控制病情發(fā)展又能預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，聯(lián)合治療組能顯著提高淋巴瘤生存率[31]。因此，聯(lián)合采用常規(guī)治療方式勢(shì)必能夠有效提高淋巴瘤遠(yuǎn)期生存率。

與許多其他癌癥一樣，大多數(shù)亞型的淋巴瘤(惰性疾病除外)生存率會(huì)隨著年齡的增長而急劇下降、老年患者的預(yù)后較差[32-33]。本研究表明年齡是影響淋巴瘤患者生存的另一個(gè)重要因素，65歲及以上組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是0～64歲組患者1.38倍，這與美國、英國等國家對(duì)淋巴瘤患者生存研究結(jié)果一致[12，34]。老年人生理功能隨著年齡的增長逐漸衰退，確診時(shí)可能患有其他基礎(chǔ)性疾病，對(duì)外科手術(shù)治療、放療、化療等治療的耐受力較低，在患病后更容易面臨死亡。提示社區(qū)或醫(yī)院應(yīng)該加強(qiáng)宣教，提倡青年人定期體檢篩查，幫助高危年輕患者及時(shí)發(fā)現(xiàn)淋巴瘤，早診早治，提高患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。

本研究表明，我省城市社區(qū)淋巴瘤患者的10年生存率顯著低于國外同類研究和國內(nèi)一些腫瘤?？漆t(yī)院報(bào)道的水平，提高淋巴瘤患者的早期診斷率，早期治療率，采用常用治療、聯(lián)合治療，將顯著提高我省淋巴瘤患者的長期生存率。