文/張飄艷 尚海賓

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是制藥生產(chǎn)中的一種先進(jìn)理念或方法——在化學(xué)藥、原料藥、中成藥及中藥飲片等的生產(chǎn)中都可以看到它的身影。2021 年我國(guó)結(jié)束了中藥配方顆粒試點(diǎn)工作，將中藥配方顆粒的生產(chǎn)全面放開(kāi)，但如何做好其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理卻還有待探索。本文根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及ICH 指導(dǎo)原則《Q9：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》，分別從從業(yè)人員資質(zhì)、源藥材質(zhì)量、多產(chǎn)品共線生產(chǎn)等方面分析了目前中藥配方顆粒生產(chǎn)中存在的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分別提出了相應(yīng)的控制措施。

2021 年2 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)及國(guó)家醫(yī)療保障局聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》[1]，標(biāo)志著中藥配方顆粒試點(diǎn)時(shí)代的結(jié)束。2022 年3 月，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》，對(duì)促進(jìn)中醫(yī)藥的高質(zhì)量發(fā)展提出了具體要求。未來(lái)，在市場(chǎng)需求和政策紅利的助推下，將會(huì)有越來(lái)越多的中藥企業(yè)開(kāi)始布局中藥配方顆粒業(yè)務(wù)，中藥配方顆粒市場(chǎng)規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大。

但目前大部分生產(chǎn)企業(yè)仍缺乏中藥配方顆粒生產(chǎn)的質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，另外，行業(yè)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)也不足。為充分保證中藥配方顆粒的生產(chǎn)質(zhì)量，促進(jìn)中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展，本文根據(jù)筆者在中藥飲片及中成藥多年的生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，對(duì)影響中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量的主要風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分析，并提出了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概述

我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》[2]（以下簡(jiǎn)稱“GMP”）規(guī)定制藥企業(yè)應(yīng)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是通過(guò)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程；是根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量[3]。

2 中藥配方顆粒生產(chǎn)的特點(diǎn)

2.1 品種眾多

中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水加熱提取、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，它會(huì)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照中醫(yī)臨床處方進(jìn)行調(diào)配，供患者沖服使用。相比傳統(tǒng)中藥飲片，中藥配方顆粒能夠滿足醫(yī)師進(jìn)行辨證論治、隨癥加減的需要，同時(shí)又具有不需要煎煮、可直接沖服、安全衛(wèi)生、攜帶保存方便、易于調(diào)制和適合工業(yè)化生產(chǎn)等諸多優(yōu)點(diǎn)。目前，市場(chǎng)上已有1200 多種中藥材品種，且有超過(guò)一半的品種已經(jīng)實(shí)現(xiàn)單方顆粒的工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 安全性高

中藥飲片的質(zhì)量控制一直是一個(gè)比較難以解決的問(wèn)題，中藥飲片的抽檢不合格率一直較高，給患者帶來(lái)了非常大的安全隱患。而中藥配方顆粒在半成品和成品的質(zhì)量控制方面都比較嚴(yán)格，其重金屬含量、農(nóng)藥殘留、微生物、特征圖譜等指標(biāo)檢測(cè)非常嚴(yán)密，所以中藥配方顆粒質(zhì)量相對(duì)中藥飲片具有標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)勢(shì)，安全性更高。

2.3 監(jiān)管配套技術(shù)體系仍需完善

隨著政策的放開(kāi)，中藥配方顆粒的監(jiān)管將更加嚴(yán)格。然而，當(dāng)前仍存在加工炮制工藝不統(tǒng)一、單共煎問(wèn)題、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全面等難點(diǎn)需要解決。因此，要促進(jìn)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量持續(xù)發(fā)展，其監(jiān)管配套的技術(shù)支撐體系仍需不斷完善，應(yīng)以最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)規(guī)范推動(dòng)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展[4-5]。

3 中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

下文將從人員資質(zhì)、源藥材質(zhì)量、多產(chǎn)品共線生產(chǎn)、變更管理、微生物污染、生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制等幾個(gè)方面對(duì)中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

3.1 人員資質(zhì)

中藥鑒定人員知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的不足將影響對(duì)源藥材質(zhì)量的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。中藥材的質(zhì)量對(duì)中藥配方顆粒臨床療效的影響至關(guān)重要。而中藥材市場(chǎng)以假充真、以非藥用部位來(lái)替代藥用部位、摻雜摻偽的情況仍然比較多。只有通過(guò)綜合運(yùn)用基原鑒定、性狀鑒定與理化指標(biāo)檢測(cè)等方法，才能整體衡量中藥材的質(zhì)量狀況。雖然大部分中藥材已建立了藥典標(biāo)準(zhǔn)，可通過(guò)現(xiàn)代的檢測(cè)技術(shù)對(duì)中藥材的內(nèi)在理化指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，但基原鑒定、性狀鑒定仍需要專業(yè)人員憑借豐富的專業(yè)知識(shí)和從業(yè)經(jīng)驗(yàn)才能做出準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。從業(yè)人員專業(yè)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)的不足將會(huì)對(duì)中藥材質(zhì)量的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)產(chǎn)生一定的影響，從而影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

黃芩中藥材種植基地

另外，中藥炮制人員知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的不足會(huì)影響飲片的炮制質(zhì)量。中藥炮制是中藥配方顆粒生產(chǎn)的重要工序之一，是關(guān)系產(chǎn)品質(zhì)量安全和臨床療效的重要環(huán)節(jié)。中藥炮制是一門需要在長(zhǎng)期工作中積累經(jīng)驗(yàn)的技藝。以切藥為例，中藥材根莖類、果皮類藥材通常都需要進(jìn)行切制，如陳皮。在切藥時(shí)，要保證藥材是濕潤(rùn)的，但保持怎樣的濕潤(rùn)程度，才能既適合切制，又能最大限度地保留藥用成分，這考驗(yàn)的就是炮制人的經(jīng)驗(yàn)和技藝。故中藥飲片炮制人員的經(jīng)驗(yàn)不足將直接影響中藥飲片炮制的質(zhì)量，從而影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

3.2 源藥材質(zhì)量

中藥材來(lái)料質(zhì)量不穩(wěn)定會(huì)影響成品批間質(zhì)量的穩(wěn)定性。由于中藥材受大氣、水質(zhì)、土壤以及地域、海拔高度等因素影響，不同產(chǎn)地、不同的種植方式、不同的采收時(shí)間，藥材的成分和藥用效果也不盡相同，甚至?xí)a(chǎn)生較大的差異。在中藥配方顆粒生產(chǎn)中，如果用于投料的中藥材基原和產(chǎn)地不固定，那么最終產(chǎn)品的質(zhì)量就會(huì)受到影響，甚至導(dǎo)致出現(xiàn)同一品種不同批次之間質(zhì)量存在差異的情況。

3.3 多品種共線生產(chǎn)

多品種共線生產(chǎn)可能會(huì)產(chǎn)生交叉污染。目前中藥配方顆粒生產(chǎn)涉及的品種眾多，多品種共線生產(chǎn)不可避免[6-7]。由于中藥材、中藥飲片的篩選、切制、粉碎，以及浸膏的粉碎、過(guò)篩、混合等操作容易產(chǎn)生粉塵，生產(chǎn)過(guò)程中存在污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。尤其應(yīng)注意以毒性中藥材為原材料的配方顆粒引起的污染及交叉污染風(fēng)險(xiǎn)[8]。

3.4 變更管理

變更管理不足可能會(huì)引發(fā)合規(guī)性問(wèn)題。中藥配方顆粒雖不實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理，但實(shí)施備案管理，在上市前需要由生產(chǎn)企業(yè)報(bào)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案[9]。備案內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝參數(shù)、主要設(shè)備型號(hào)、中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按備案的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，不得隨意變更生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等已備案的內(nèi)容，避免出現(xiàn)GMP 合規(guī)性問(wèn)題。

3.5 微生物污染

中藥材通常含有大量的有機(jī)物質(zhì)，在生產(chǎn)、儲(chǔ)存過(guò)程中容易受到微生物的污染[10]，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。雖然通過(guò)炮制、提取等加工方式能夠使微生物的種類和數(shù)量有一定的下降，但微生物滋生的客觀條件依然存在，所以應(yīng)特別注意在生產(chǎn)和儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中可能發(fā)生的微生物污染。

3.6 生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制

生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制不足可能會(huì)導(dǎo)致最終成品質(zhì)量不符合規(guī)定。合格的中藥材經(jīng)過(guò)炮制、提取、濃縮、干燥，制成干膏粉或顆粒等工序后，由于各種原因，其含量、特征圖譜[11]等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)可能會(huì)發(fā)生變化，出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況。例如，在浸膏制成顆粒后，顆粒的溶化性就可能會(huì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果在生產(chǎn)過(guò)程中未及時(shí)對(duì)這些質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行控制，最終生產(chǎn)出來(lái)的成品質(zhì)量便有可能會(huì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

4 中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施

4.1 人員資質(zhì)

（1）明確重要崗位人員的資質(zhì)與技能要求，并按要求配備各崗位人員。

從事中藥材采購(gòu)、驗(yàn)收以及從事中藥配方顆粒質(zhì)量保證、質(zhì)量控制的人員應(yīng)具有中藥學(xué)相關(guān)專業(yè)知識(shí)和鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力。從事中藥飲片炮制的操作人員及管理人員應(yīng)具有中藥炮制相關(guān)專業(yè)知識(shí)和實(shí)際操作技能。

（2）建立知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)傳承機(jī)制，完善人才培養(yǎng)模式

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)持續(xù)開(kāi)展中藥相關(guān)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，不斷積累經(jīng)驗(yàn)并將經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為知識(shí)傳承下去；減少?gòu)氖轮兴幉牟少?gòu)、鑒定、炮制等重要崗位人員的流動(dòng)性；完善符合行業(yè)特點(diǎn)的人才培養(yǎng)模式，把傳統(tǒng)“師徒傳承”模式融入現(xiàn)有教育體系；大力推進(jìn)校企合作、職業(yè)教育，讓經(jīng)驗(yàn)豐富的行業(yè)專家參與到人才培養(yǎng)中來(lái)，如開(kāi)設(shè)“炮制老專家傳承工作室”，為經(jīng)驗(yàn)傳承提供平臺(tái)。

中藥濃縮機(jī)組

4.2 源藥材質(zhì)量

建立信息化追溯系統(tǒng)，確保中藥材來(lái)源質(zhì)量穩(wěn)定。

中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)自建或采用第三方技術(shù)機(jī)構(gòu)提供的追溯系統(tǒng)建立追溯體系，在采購(gòu)中藥材時(shí)，應(yīng)向上游企業(yè)索取中藥材的產(chǎn)地、采收時(shí)間、藥材規(guī)格等相關(guān)追溯信息，并在進(jìn)廠驗(yàn)收時(shí)進(jìn)行核對(duì)，確保藥材來(lái)源的質(zhì)量穩(wěn)定，從而有效保障中藥配方顆粒成品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

4.3 多品種共線生產(chǎn)

廠房設(shè)施設(shè)計(jì)、設(shè)備選型及日常生產(chǎn)管理應(yīng)能避免共線生產(chǎn)帶來(lái)的潛在的交叉污染。廠房設(shè)施應(yīng)有良好的除塵、通風(fēng)、水蒸氣控制設(shè)施，尤其是對(duì)易產(chǎn)塵的操作間應(yīng)當(dāng)采取有效措施，如安裝捕塵設(shè)備、通風(fēng)設(shè)施或者設(shè)置專用操作間等，以控制粉塵擴(kuò)散、避免污染和交叉污染。中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并進(jìn)行在線清潔，以防止污染和交叉污染。以毒性中藥材為原料生產(chǎn)的中藥配方顆粒，其炮制生產(chǎn)應(yīng)使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)。此外，換品種生產(chǎn)時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照GMP 要求進(jìn)行清潔，并做好清潔驗(yàn)證工作。

4.4 變更管理

充分做好工藝研究工作，嚴(yán)格按備案的標(biāo)準(zhǔn)及工藝進(jìn)行生產(chǎn)。中藥配方顆粒生產(chǎn)不得隨意變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)工藝。如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備等需要變更時(shí)，應(yīng)經(jīng)過(guò)全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，參照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行相關(guān)研究或驗(yàn)證，并按規(guī)定進(jìn)行備案或在每年的年報(bào)中進(jìn)行上報(bào)。

4.5 微生物污染

減少生產(chǎn)過(guò)程中誘發(fā)微生物污染的各種因素，防止微生物的污染。中藥配方顆粒浸膏的配料、粉碎、過(guò)篩、混合等工序應(yīng)在潔凈車間進(jìn)行，其潔凈度級(jí)別應(yīng)參照口服固體制劑的標(biāo)準(zhǔn)，符合D級(jí)潔凈級(jí)別要求。在日常生產(chǎn)工作中，制藥企業(yè)應(yīng)對(duì)這些區(qū)域及區(qū)域內(nèi)的設(shè)施設(shè)備做好清潔消毒工作，并對(duì)這些區(qū)域定期進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理，避免出現(xiàn)微生物的污染。

4.6 生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制

制定中間過(guò)程控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，做好中間過(guò)程的質(zhì)量控制。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定干膏粉的中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在制粒前取樣檢測(cè)干膏粉的含量、特征圖譜等項(xiàng)目；制定待包品的中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在包裝前取樣檢測(cè)顆粒的溶化性。當(dāng)出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況時(shí)，應(yīng)停止生產(chǎn)，并按偏差調(diào)查流程做好相關(guān)調(diào)查工作，避免進(jìn)一步生產(chǎn)造成更大的損失或生產(chǎn)出不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的成品。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥配方顆粒不僅具有中藥飲片的生產(chǎn)特點(diǎn)，還需符合顆粒劑相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在中藥配方顆粒生產(chǎn)中存在一些直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素，只有充分地識(shí)別這些風(fēng)險(xiǎn)，制定并實(shí)施相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，才能充分地保證產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)完善人才傳承培養(yǎng)機(jī)制，逐步實(shí)現(xiàn)“源頭控制、過(guò)程控制、指標(biāo)控制”三者相結(jié)合的質(zhì)量保證體系，不斷促進(jìn)該行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

中藥提取機(jī)組