王淑華

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

楊文智

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

許真玉*

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]為《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]和《藥品管理法》[3]的配套文件，變更原料藥生產(chǎn)工藝是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的一個(gè)重要的章節(jié)，本文結(jié)合指導(dǎo)原則起草的思路，從變更原料藥的合成路線、生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)、起始原料、起始原料/中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過程控制、生產(chǎn)設(shè)備等5 個(gè)方面對(duì)如何進(jìn)行變更分類進(jìn)行歸納總結(jié)，并對(duì)各項(xiàng)變更分類的研究工作進(jìn)行列表對(duì)比，同時(shí)說明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)。

1 變更分類的界定

變更原料藥生產(chǎn)工藝主要包括變更原料藥的合成路線、生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)、起始原料、起始原料/中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及中間過程控制、生產(chǎn)設(shè)備等5 種變更情形。本文以列表方式對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的變更分類進(jìn)行解讀，詳見表1。

表1 原料藥生產(chǎn)工藝的變更分類

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①變更越靠近成品風(fēng)險(xiǎn)越高，特別是變更最后一步及之后的生產(chǎn)條件，風(fēng)險(xiǎn)較高。如變更結(jié)晶溶劑的種類、重結(jié)晶步驟增加活性炭處理、變更最后一步反應(yīng)的溶劑等均屬于重大變更。②變更合成路線的，變更后起始原料的選擇應(yīng)符合ICH Q11 的要求，建議結(jié)合ICH Q11 的相關(guān)要求，充分評(píng)估起始原料選擇的合理性。③對(duì)于多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，建議應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟納入注冊(cè)生產(chǎn)工藝中，屬中等變更。④增加重新加工工藝屬重大變更，需要進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證。⑤增加新的生產(chǎn)過程控制方法或制訂更嚴(yán)格的過程控制限度，一般屬于微小變更，但是如果上述變更是由于原料藥生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)存在工藝缺陷或穩(wěn)定性問題而進(jìn)行的，則應(yīng)按照重大變更進(jìn)行申報(bào)。⑥所有導(dǎo)致原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化的生產(chǎn)工藝變更均屬于重大變更。

2 研究驗(yàn)證工作

變更原料藥生產(chǎn)工藝需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作，詳見表2。

表2 變更原料藥生產(chǎn)工藝需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品進(jìn)行研究，如采用中試規(guī)模樣品，需提供充分的理由。②重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)的變化。③參考ICH M7，關(guān)注潛在基因毒性雜質(zhì)的研究。④如變更前后樣品的質(zhì)量不一致，例如雜質(zhì)譜、理化性質(zhì)發(fā)生重大變化，應(yīng)按照重大變更申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。⑤部分變更可能需要增加穩(wěn)定性研究批次和考察時(shí)間，如某些不穩(wěn)定的藥物。部分變更在充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對(duì)變更進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如變更某些中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。⑥提供穩(wěn)定性研究資料的同時(shí)，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長期穩(wěn)定性并在年報(bào)中進(jìn)行報(bào)告。⑦當(dāng)原料藥發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)及時(shí)通知制劑持有人，制劑持有人對(duì)相應(yīng)制劑進(jìn)行評(píng)估和研究。

當(dāng)對(duì)比研究結(jié)果符合以下條件時(shí)，可認(rèn)為變更前后雜質(zhì)譜一致：①新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3A 等規(guī)定的鑒定限度；②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3C 等的有關(guān)規(guī)定；④新的無機(jī)雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3D 等的有關(guān)要求。⑤應(yīng)參考ICH M7 對(duì)致突變雜質(zhì)進(jìn)行考察，必要時(shí)進(jìn)行控制。

3 結(jié)語

本文結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》從另外一個(gè)維度，通過變更分類的界定、研究驗(yàn)證工作兩個(gè)方面對(duì)原料藥的生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行了解讀，同時(shí)說明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。同時(shí)，以期能為相關(guān)單位進(jìn)行變更研究及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管提供參考和借鑒。