焦國慧

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院江蘇省肺移植中心

陳靜瑜*

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院江蘇省肺移植中心

自20世紀(jì)40年代以來，國內(nèi)外的突發(fā)公共衛(wèi)生事件如嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）、埃博拉出血熱（EBHF）以及新冠肺炎（COVID-19） 等，對公眾健康造成巨大威脅，對國家經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展造成不可估量的損失。世界各國逐漸建立公共衛(wèi)生事件應(yīng)急管理體系，為人民及時提供足夠的治療手段和健康保障。COVID-19 重癥呼吸衰竭的患者需要呼吸機(jī)甚至更高級別的生命支持，讓體外膜肺氧合（ECMO）備受關(guān)注，ECMO 以往只應(yīng)用于體外循環(huán)、危重癥醫(yī)學(xué)、心血管外科、器官移植等，由于其使用費(fèi)用高昂且我國嚴(yán)重倚賴進(jìn)口設(shè)備，國外產(chǎn)能也十分有限，在疫情下面對急劇增長的患者需求，凸顯了我國在高端醫(yī)療設(shè)備研發(fā)存在的“短板”和“瓶頸”。因此，我國政府部門和醫(yī)療領(lǐng)域開始重視重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的設(shè)置和能力建設(shè)，并以ECMO 為代表，推動重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)高端醫(yī)療器械的研發(fā)和制造，解決瓶頸問題，保障國家醫(yī)療資源戰(zhàn)略儲備。

ECMO 常規(guī)用于重癥心肺功能衰竭患者的救治，其核心部分是膜肺（氧合器）和血泵，分別起到了人工肺和人工心臟的作用。在ECMO 輔助維持患者生命期間，患者自身心肺充分休息，功能被替代，直至功能恢復(fù)或過渡至下一階段治療。與傳統(tǒng)的體外循環(huán)（CPB）相比，ECMO 主要在手術(shù)室外實施，血流在密閉系統(tǒng)中循環(huán)，抗凝藥物需求較低，常溫下操作，不進(jìn)行血液稀釋，插管位置可依據(jù)患者特點(diǎn)和病情需要靈活選擇。ECMO 從20世紀(jì)70年代開始應(yīng)用以來，據(jù)體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）統(tǒng)計，其支持患者的生存率已超過70%。直到2008年整體ECMO 系統(tǒng)上市，在2009年以后全球范圍內(nèi)的ECMO 使用有了顯著的增長，生存率也不斷改善，甚至在1～2 個月的ECMO 支持下，患者可以實現(xiàn)肺功能恢復(fù)，改變了以往對于“不可逆”肺損傷的認(rèn)知[1]。據(jù)統(tǒng)計，2019年我國ECMO 應(yīng)用于心血管外科手術(shù)的病例數(shù)為4085 例（包括香港特別行政區(qū)的77 例），未統(tǒng)計在急診科、內(nèi)科急重癥監(jiān)護(hù)室和器官移植科等科室的使用情況[2]。

目前上市ECMO 產(chǎn)品的持證商為美國Medtronic 公司、德國Sorin 公司和德國Maquet公司，占據(jù)全球70% 以上的市場，對應(yīng)主要的生產(chǎn)商為愛爾蘭Medtronic 公司，英國LivaNova 公司和瑞典Getinge公司。國內(nèi)僅有人工心肺機(jī)和相關(guān)耗材上市的企業(yè)。早期聚丙烯纖維膜的微孔結(jié)構(gòu)隨著使用時間的增加，會出現(xiàn)血漿滲漏。中空纖維膜的非對稱孔結(jié)構(gòu)可阻止血漿滲漏，這一材料供應(yīng)商原是德國Membrana 公司，后被美國3M 公司收購。3M 公司旗下的Membrana 公司獨(dú)家生產(chǎn)的聚4-甲基-1-戊烯（PMP）材料是控制技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)能的關(guān)鍵點(diǎn)。采用該材料生產(chǎn)的Quadrox-iD氧合器（德國Maquet 公司）和Medos Hilite LT氧合器（德國Medos 公司），以及世界各國批準(zhǔn)上市的氧合器的性能，還會受到臨床因素的影響，如抗凝、患者條件、治療因素等。在使用過程中，患者血液和膜接觸，都可能會改變膜材料在體外測試條件下所表現(xiàn)的性能[3]。

一、ECMO 在COVID-19疫情中的應(yīng)用

2020年3月，根據(jù)ELSO統(tǒng)計，全球上報患者數(shù)據(jù)中有700 多例COVID-19 患者使用ECMO 支持。有學(xué)者匯總了COVID-19 患者ECMO 支持治療的研究報告結(jié)果，發(fā)現(xiàn)死亡率達(dá)46%[4]。ELSO 登記 的36 個國家213 家醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)顯示，2020年1～5月接受ECMO 治療 的COVID-19 患者，隨訪至2020年8月，40%的患者出院或繼續(xù)康復(fù)治療，37%的患者死亡。其中，伴有心、腎功能衰竭的老年患者死亡率很高[5]。

各國的衛(wèi)生政策不同，影響了諸如ECMO 等緊缺醫(yī)療資源分配，ECMO 在暴發(fā)性疫情中的使用引起了全球的關(guān)注，成為研究熱點(diǎn)，但還有諸多問題需要明確，例如該集中管理還是就近管理，抗凝和呼吸機(jī)管理與未采用ECMO 支持患者的使用原則有何不同[6]。世界衛(wèi)生組織提出建議，在ECMO 專業(yè)中心對符合條件的COVID-19 相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者實施靜脈-靜脈體外膜肺氧合（V-V ECMO）?？紤]到相關(guān)醫(yī)療資源緊張，建議考慮建立專門的ECMO 治療收治中心統(tǒng)一管理，明確每個團(tuán)隊的負(fù)責(zé)人和成員的職責(zé)，建立統(tǒng)一的治療和培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)，在配合機(jī)械通氣治療、轉(zhuǎn)換使用靜脈-動脈體外膜肺氧合（V-A ECMO）輔助、感染控制、患者獲益評估、康復(fù)后隨訪等方面，建立全球化的研究和監(jiān)測體系，才能更好地積累經(jīng)驗，應(yīng)對未來的挑戰(zhàn)[7]。

ECMO 持續(xù)運(yùn)行的成本昂貴，而且在不同國家和地區(qū)差異較大，真實世界的患者數(shù)據(jù)和成本-獲益分析對政府和健康相關(guān)部門的決策十分重要。來自韓國的隊列研究數(shù)據(jù)分析顯示，55.6%的患者可以順利撤除ECMO,41.3%的患者存活出院，6 個月后存活比例為37.4%；死亡患者中，65%的患者在撤除ECMO 后第1 個月內(nèi)死于感染性休克[8]。ECMO 相關(guān)的倫理問題反映了醫(yī)療資源分配不均、對疾病認(rèn)知不足的困境，特別是在COVID-19 這樣的傳染病大流行期間，對于重癥患者，何時給予支持，何時終止支持，目前還難以有統(tǒng)一的認(rèn)知，這并非單純的技術(shù)性問題，更多是來自社會、倫理的爭論。在我國，COVID-19 重癥終末期患者往往經(jīng)過1 個月以上的ECMO 支持[9]，最多可達(dá)73 天，若病情仍無法逆轉(zhuǎn)，則采取肺移植治療。雖然整體死亡率仍高，但與經(jīng)過同樣長時間ECMO 支持治療卻無法進(jìn)行肺移植的患者相比，仍具有術(shù)后生存獲益[10]?？紤]到治療成本、生活質(zhì)量等，還需要更多的數(shù)據(jù)評估。ECMO 治療后存活也并非唯一終點(diǎn)，患者康復(fù)出院后，通過患者教育、康復(fù)鍛煉、社會功能支持以及定期回訪，才能重新建立健康的心理環(huán)境和情緒，目前還缺乏此方面的研究證據(jù)[11]。我國對于COVID-19 重癥患者的救治經(jīng)驗，充分反映了我們可以擁有接近甚至超越發(fā)達(dá)國家或地區(qū)的醫(yī)療技術(shù)，但在ECMO 等應(yīng)用于重癥患者的高端設(shè)備研發(fā)和臨床研究上，還有相當(dāng)?shù)牟罹唷?/p>

二、基于ECMO 的 呼吸支持系統(tǒng)技術(shù)創(chuàng)新

1.ECMO 組件的技術(shù)創(chuàng)新

ECMO 未來的發(fā)展，首先來自改進(jìn)現(xiàn)有系統(tǒng)缺陷的設(shè)計，研究思路和方向包括：進(jìn)一步改進(jìn)現(xiàn)有膜材料、涂層的生物相容性；血泵的微型化和仿生化，提高氧合和二氧化碳清除效率等。

目前已上市的氧合器根據(jù)材料，可分為一代材料——固體硅膠膜、二代材料——微孔中空纖維膜（PP）以及三代材料——PMP。固體硅膠膜血液相容性好，血漿滲漏少，但存在排氣困難的問題；微孔中空纖維膜解決了排氣困難的問題，但容易出現(xiàn)血漿滲漏；PMP 克服了上述膜材料的缺點(diǎn)，有效延長了 ECMO 的臨床使用時間，也是如今主要使用的產(chǎn)品。氧合器材料改進(jìn)的方向是能夠更好地模擬人肺泡毛細(xì)血管床。采用20～100μm 聚二甲基硅氧烷材料，理論上可以獲得更高表面積-血流量比，提高氣體交換效率。良好的氧轉(zhuǎn)移模型可以準(zhǔn)確地預(yù)測材料的性能，邊界推進(jìn)算法可用于評價微米級的中空通道用于氧合器材料的氧轉(zhuǎn)移效率，而對于微米級通道的材料，采用該模型并聯(lián)合血流動力學(xué)建模，可以對氧合器的形狀和功能的不同設(shè)計作更好的理論分析[12]。另外，還需要考慮涂層因素。例如，有研究在出生后30 天內(nèi)的新生兒患者中比較Bioline 涂層的PMP 氧合器和PP 氧合器，PP 氧合器更換率更高，需要的抗凝藥物劑量更高，PMP 膜和PP膜所需抗凝藥物與膜面積沒有明顯的相關(guān)，而與材料本身和涂層有關(guān)[13]。體外循環(huán)的管路材料表面濕潤性是影響凝血的重要因素。超疏水材料的表面可以減少表面摩擦。此種材料表面性能的獲得需要加入化學(xué)涂層，采用剛性材料制成，用于醫(yī)療器械中可能產(chǎn)生使用耐久性和毒性的問題。采用納米孔膜置于支持性的微結(jié)構(gòu)上，導(dǎo)致空氣積累于膜下，增加接觸角，研究將此材料進(jìn)一步用于接觸血液的管路中[14]。

在體外循環(huán)廣泛應(yīng)用的時代，有諸多關(guān)于離心泵和滾壓泵優(yōu)劣的討論，在ECMO 中應(yīng)用的血泵逐漸微型化和仿生化，能夠提供搏動血流模式的Deltastream DP3 離心泵（德國Medos 公司）被認(rèn)為在長期的ECMO 支持患者預(yù)后和體外心肺復(fù)蘇（ECPR）中對冠脈灌注具有優(yōu)勢。體外循環(huán)的經(jīng)驗認(rèn)為，非搏動血流與高死亡率有關(guān)，搏動血流可以更好地維持器官微循環(huán)。Deltastream DP3 對角線泵頭可用于V-V ECMO、V-A ECMO 和左心輔助裝置。擁有無泵體外肺輔助（Novalung）技術(shù)的Xenios 公司在歐洲上市i-cor 同步心臟輔助系統(tǒng)，泵頭設(shè)計和DP3 類似，二者都可以提供波動性血流。兩種泵的算法模式在不同轉(zhuǎn)速設(shè)置下，對血流動力學(xué)和血液成分的影響不同，但還沒有達(dá)到完全模擬生理水平，還受到插管、氧合器組件產(chǎn)生的阻抗，對整體血流動力能量輸出的制約，算法需要進(jìn)一步優(yōu)化以減少溶血等風(fēng)險[15]。MOBYBOX（德國Hemovent 公司）是新型設(shè)計的氧合器，表面積1.6m2，采用PMP 纖維堆疊設(shè)計，將血流控制和氣體管理集成到單一設(shè)備中的ECMO 設(shè)備，使用氣源作為其工作能源。血流垂直進(jìn)入而具有較低水平的壓差，氧合器的周邊角落經(jīng)過處理避免血流淤滯區(qū)域形成，動物試驗中顯示較高的二氧化碳清除能力[16]。

2.無泵體外二氧化碳清除系統(tǒng)

為了提高二氧化碳清除能力，研究者設(shè)計了無泵的二氧化碳體外清除裝置，通過股動靜脈利用心排量驅(qū)動血流，可以在肺保護(hù)通氣同時進(jìn)一步清除二氧化碳。泵驅(qū)動的二氧化碳清除采用頸內(nèi)靜脈雙腔管，使用DP3 泵和PMP 膜組成 Novalung iLA Active 可以讓患者不插管進(jìn)行治療。Hemolung（美國ALung Technologies 公司）用于實現(xiàn)低流量的“呼吸透析”。裝置核心為旋轉(zhuǎn)泵，驅(qū)動血液分布于中空纖維層，通過真空裝置引導(dǎo)氣流進(jìn)入進(jìn)行氣體交換。這些裝置需要選擇合適的患者群體使用，才可以讓患者最大獲益。一項前瞻性多中心研究，采用體外二氧化碳清除（ECCO2R）技術(shù)聯(lián)合超保護(hù)通氣[潮氣量（VT）4ml/kg，平臺壓（Pplat）≤25 cmH2O]應(yīng)用于中度ARDS 患者，ECCO2R 治療中位時間為5 天，73%的患者在28 天存活，62%的患者存活出院。研究中使用的ECCO2R 設(shè)備包括Hemolung Respiratory Assist System（美國ALung Technologies 公司），iLA active（德國Novalung 公司）和Cardiohelp?HLS 5.0（德國Getinge Cardiopulmonary Care 公司），氧合器膜面積為0.59～1.30m2，流量設(shè)置300～500ml/min 以 及800～1000ml/min[17]。Novalung系統(tǒng)于2020年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由收購Xenios 公司此項技術(shù)的北美費(fèi)森尤斯醫(yī)療（FMCNA）公司持有該產(chǎn)品上市許可，用于超過6 小時的ECMO 支持，治療急性呼吸衰竭或心肺衰竭。

由于呼出二氧化碳和氧耗的比例相對固定，人工肺的設(shè)計將氧合和二氧化碳的清除過程解離，二氧化碳清除裝置用于清除二氧化碳，依靠人自身肺的氧合功能。ProLung 系統(tǒng)（意大利Estor 公司）的研究顯示，可以改善機(jī)械通氣的參數(shù)[18]。一例心臟驟停合并急性哮喘狀態(tài)的患者，采用ProLung?ECCO2R 裝置治療高碳酸血癥，控制pH?；颊咦鳛榫璜I(xiàn)供體，該裝置持續(xù)支持器官功能，改善內(nèi)環(huán)境，直至器官捐獻(xiàn)[19]。ECCO2R 用于患者的二氧化碳清除，還處在探索階段，設(shè)備相關(guān)的并發(fā)癥問題還沒有解決，需要更優(yōu)的試驗設(shè)計[20]。前期研究發(fā)現(xiàn)ECCO2R 可以降低呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷的關(guān)鍵因素——潮氣量和驅(qū)動壓，如果通過分析與這些因素相關(guān)的因子，選擇更多可能獲益的患者進(jìn)入 ECCO2R 治療組，通過適應(yīng)性富集設(shè)計，就可能讓更多患者獲益，增加治療效果的把握度。

3.聯(lián)合炎癥因子清除裝置

ECMO 使用期間可以激活炎癥免疫反應(yīng)，可能導(dǎo)致器官功能的損傷，其發(fā)生機(jī)制與人體免疫功能以及與ECMO 接觸的管路表面對炎癥因子激活等機(jī)制有關(guān)。COVID-19 患者自身炎癥因子高水平表達(dá)，而重癥患者使用ECMO 后又會誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)增加，需要聯(lián)合使用多種ICU 的器官支持手段。近年來研發(fā)上市的體外炎癥因子血液吸附裝 置CytoSorb?體外細(xì)胞因子吸附器（美國Cytosorbents 公司）可以吸附分子量10～60kDa炎癥因子，2011年在歐盟批準(zhǔn)上市。Cytosorbents 公司位于美國新澤西州，產(chǎn)品CytoSorb?來自血液凈化技術(shù)，目的是減輕炎癥風(fēng)暴。CytoSorb?可以和目前的血液凈化機(jī)器以及泵裝置共同使用，包括血液灌流、血液透析、連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）以及ECMO 設(shè)備。CytoSorb?已經(jīng)在意大利、巴拿馬和中國的200 名新冠肺炎患者中使用[21]。在ARDS 合并感染性休克、心臟驟停的患者，聯(lián)合使用ECMO，并在連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）管路中聯(lián)合CytoSorb?治療4 天，顯著降低了白細(xì)胞介素-6（IL-6）和降鈣素原的水平，同時維持患者從V-A ECMO 過渡至左心室輔助裝置植入[22]。

CytoSorb?和 ECMO 聯(lián)合使用，可以降低肺感染伴休克患者的死亡率[23]，該研究在COVID-19 流行期間得到更為廣泛的關(guān)注和探討[24]，F(xiàn)DA 也授予了CytoSorb?緊急使用的授權(quán)，用于18 歲以上的呼吸衰竭或即將發(fā)生呼吸衰竭的ICU 新冠肺炎患者，并建議進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究。此外，F(xiàn)DA 也向Terumo BCT Inc.和Marker Therapeutics AG 發(fā)出了緊急使用授權(quán)（EUA），以用于其Spectra Optia 吸附系統(tǒng)和Depuro D2000 吸附盒設(shè)備在美國的使用。感染性休克伴有急性呼吸衰竭及腎功能衰竭患者，采用ECMO 聯(lián)合CRRT,以及炎癥因子吸附CytoSorb?治療，可以改善血流動力學(xué)，增加患者生存率[25]。我國國家藥品監(jiān)督管理局于2021年5月，批準(zhǔn)了EUROSETS S.r.l.生產(chǎn)的二氧化碳清除氧合器上市應(yīng)用，目前需要進(jìn)一步積累相應(yīng)的臨床證據(jù)。

基于ECMO 建立整合的多器官功能支持（MOST）平臺，可以同時進(jìn)行多器官疾病的治療，但還面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，對藥物代謝清除的影響，以及聯(lián)合ECMO 后的疊加效應(yīng)；與CRRT 和ECMO 在體外連接時，對流量和壓力的設(shè)置需要經(jīng)驗積累和器械接口的改進(jìn)，還有待進(jìn)一步的研發(fā)。聯(lián)合使用往往用于極其危重的患者，難以進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，探索新的可行研究方式，同時保證數(shù)據(jù)的科學(xué)性，是所要面臨的另一挑戰(zhàn)。

4.便攜ECMO 系統(tǒng)和呼吸透析平臺

ECMO 支持下的重癥患者轉(zhuǎn)運(yùn)越來越多，可移動式ECMO裝置包括血泵和備用泵、氧合器、醫(yī)療氣體罐、調(diào)節(jié)器、管路、連接器、流量計等。為提高ECMO支持兒童的生存率，也推薦建立區(qū)域性的轉(zhuǎn)運(yùn)中心和負(fù)責(zé)團(tuán)隊。德國Maquet 公司已上市應(yīng)用的便攜Cardiohelp 心肺輔助系統(tǒng)便于在轉(zhuǎn)運(yùn)情形下使用，其集成的鋰離子電池在充滿電的情況下能提供至少90 分鐘的工作時間。隨著便攜式ECMO 的出現(xiàn)，越來越多的終末期肺疾病患者可以在ECMO 的支持下進(jìn)行康復(fù)和等待肺移植，這將促進(jìn)呼吸衰竭中心的建立，ECMO 有望效仿透析治療，可以集中管理甚至居家進(jìn)行治療，也類似于心臟衰竭中心的患者使用心室輔助裝置的治療模式。

呼吸透析平臺利用CRRT泵聯(lián)合嬰兒使用的Medos Hilite LT 氧合器（德國Medos 公司），可以在低于常規(guī)ECMO 流量的條件下提供有效的二氧化碳清除。Abylcap 系統(tǒng)包括 Lilliput 2 氧合器（LivaNova 公司）聯(lián)合 Lynda 透析系統(tǒng)（Bellco Medtronic 公司）進(jìn)行呼吸透析。此外，還有其他報道的聯(lián)合CRRT 和膜肺的方式。例如，在Multifiltrate 透析系統(tǒng)（德國Fresenius 公司） 濾器前加Medos Hilite LT 氧合器，或者采用Polyflux 140H系統(tǒng)（Gambro 公司），在濾器后串聯(lián)D902 Lilliput 2 氧合器（LivaNova 公司），被稱為肺輔助腎臟替代系統(tǒng)[26-28]。

基于ECCO2R 的理念，近年來，學(xué)界提出了“呼吸透析”的概念，裝置包括血液透析濾過器、膜肺、體外循環(huán)管路和電滲析室。電滲析的作用是通過增加血液中氯的濃度，將碳酸氫鹽轉(zhuǎn)化為二氧化碳。ECMO 技術(shù)目前在快速的更新，從低流量的ECCO2R，到呼吸透析理念的提出，再到可穿戴式的長期人工肺臟的研究，ECMO 設(shè)備組件不斷整合，且便于使用。ECMO 的發(fā)展趨勢之一是小型化、微型化，更便于長期使用。一些在研究階段的器械，如重量280g，表面積0.3m2，預(yù)充量100ml 左右的兒科集成泵肺裝置（PediPL），在動物體內(nèi)可以進(jìn)行長達(dá)30 天的支持[29]。密歇根大學(xué)研發(fā)的用于兒童的人工肺裝置（MLung）使用肺動脈-左心房的置管方式，膜表面積僅有0.13m2，額定流量1L/min 下，壓力降為25mmHg，預(yù)充量僅68ml[30]。此類人工肺的設(shè)計還在不斷改進(jìn)，以適應(yīng)長時間的應(yīng)用需求，特別是對等待肺移植患者的支持。

整體化的離心泵和中空纖維膜減少了器械的體積和預(yù)充量，使ECMO 可以達(dá)到可穿戴的大小。外置可移動式輔助肺（paracorporeal ambulatory assist lung）由美國匹茲堡大學(xué)教授William Federspiel 帶領(lǐng)的團(tuán)隊研發(fā)，器械重量1.8kg，將血泵和氧合器結(jié)合在一個裝置中，通過一根管路和患者連接[31]。還有不依靠血泵，希望通過心排量將血液運(yùn)輸至氧合器的設(shè)計理念，但都需要額外氧氣的輔助。如果要利用自然環(huán)境中的氧氣，就需要改進(jìn)材料，增大氣體交換的空間，模擬人體肺臟的毛細(xì)血管環(huán)境。馬里蘭大學(xué)Bareley Griffith開發(fā)了Breethe 系統(tǒng)，帶有集成的氧氣濃縮器，該產(chǎn)品被Impella心臟泵的制造商Abiomed 公司收購，Abiomed 公司在Impella 基礎(chǔ)上聯(lián)合ECMO，建立了ECPella 系統(tǒng)，基于V-A ECMO 提供雙心室輔助[32]。人工肺要突破血液中的氣體交換問題，目前還沒有一種完美的技術(shù)。

真正的“人工肺”可以讓患者不必在ICU 使用氣管插管治療，“呼吸透析”的理念擺脫了呼吸重癥即機(jī)械通氣的認(rèn)知，甚至可能改變基于機(jī)械通氣治療的ICU 設(shè)置理念，體外器官支持治療（ECOS）平臺并非是?？萍夹g(shù)的組合。隨著器械性能的改進(jìn)，ECMO 可以整合進(jìn)入器官功能支持的平臺，未來可能出現(xiàn)基于便攜ECMO、功能組合ECMO 的新型ICU。

5.可植入式人工肺

慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化患者在慢性進(jìn)展的病程中，進(jìn)展到終末期肺移植之前，可能都需要長期的呼吸支持，由于適合供體等待時間具有不確定性，開發(fā)可供長時間使用的可植入肺支持系統(tǒng)，成為解決該問題的思路之一[33]?？芍踩胧饺斯し尾恍枰抿?qū)動，依靠肺動脈壓力或血壓驅(qū)動，建立肺動脈-氧合器-左心房的通路，適用于橋接至移植等待，需要氧合以及二氧化碳清除，且伴有右心室衰竭的患者。

長期可植入的肺支持系統(tǒng)面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)，包括新的抗凝藥物涂層和監(jiān)測指標(biāo)，性能更好的生物相容性膜系統(tǒng)和血液接觸的表面處理技術(shù)，明確表面接觸導(dǎo)致的炎癥激活機(jī)制及其控制措施，促進(jìn)微型化、整合化和更為可靠連接重要部件的集成系統(tǒng)，建立更為接近人體環(huán)境的體外血流和氣體交換的研究平臺。目前使用的肝素涂層的長期抗凝性能并不穩(wěn)定，還會激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致免疫反應(yīng)。為了改善氣體交換性能，Kimmel 等將碳酸酐酶結(jié)合到中空纖維膜，加速二氧化碳的交換[34]，成為可能的途徑。管路和膜內(nèi)皮化處理在理論上可行，但需要確保膜的氣體交換性能不受影響，也需要特殊的工藝處理材料，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，但工藝處理的化學(xué)物質(zhì)對人體的影響還不確定。

人們?yōu)榱烁倪M(jìn)氧合器和泵的設(shè)計，獲得搏動性血流，以及研發(fā)無泵支持系統(tǒng)，做了很多嘗試，但這些裝置的應(yīng)用受到人體病理生理條件的限制。其中一種是可以植入腔靜脈的氧合器系統(tǒng)，但由于血管擠壓氧合器纖維束，導(dǎo)致氣體交換的效率不滿意[35]。聚二甲基硅氧烷作為一種備選的膜材料，用于基于微流控芯片的人工肺研究，具有優(yōu)良的氣體轉(zhuǎn)運(yùn)性能，加上聚乙二醇涂層改善血液相容性，值得進(jìn)一步開發(fā)研究[36-37]。

對于長期應(yīng)用器械的體內(nèi)和體外測試方法和模型，目前還未建立，也導(dǎo)致無法充分評估新器械的安全有效性。目前，常規(guī)參照的標(biāo)準(zhǔn)為ISO 7199:2016，但仍未滿足對于長期應(yīng)用環(huán)境下的生理、病理條件中流量、壓力的模擬以及對O2/CO2的實時監(jiān)測。由于目前測試標(biāo)準(zhǔn)對于試驗時間、試驗液的選擇，都未考慮血液成分隨時間的改變，以及患者血液環(huán)境與試驗液所采用的正常血液甚至采用的模擬血液有顯著的不同，加之抗凝的影響，都影響體外測試數(shù)據(jù)與動物模型和人體應(yīng)用情況的一致性判斷。

三、基于ECMO 的呼吸支持醫(yī)療器械實現(xiàn)可及性建議

1.探索高效、敏捷的上市前臨床研究模式

基于ECMO 的呼吸支持醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床危重癥患者，其本身風(fēng)險較高，在我國屬于三類醫(yī)療器械管理，在上市前需進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險獲益評估，對于同類首個臨床使用的器械需要嚴(yán)格的臨床試驗證據(jù)。在美國、日本和中國，監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在通過建立標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)布指南和指導(dǎo)原則，推動體外生命支持和人工器官技術(shù)的升級等方法，為更多的患者帶來生存希望，包括兒童、橋接治療患者和應(yīng)對傳染病疫情的暴發(fā)。對于上市前產(chǎn)品的安全有效性評價，除了要考慮生物相容性的各項指標(biāo)，還要識別臨床應(yīng)用中的有效人群，才能客觀地評價器械的治療效果和對終末期患者預(yù)后的改善程度。對于治療終末期疾病的器械，如果有一定的臨床數(shù)據(jù)積累，而進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗十分困難，發(fā)達(dá)國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)建立了一定的規(guī)則來加速上市前審評。例如，日本的先行檢查項目（Sakigake review assignment），通過附條件批準(zhǔn)，建立患者隊列收集所有患者數(shù)據(jù)，進(jìn)一步明確器械的安全有效性，也保證了公眾對于先進(jìn)治療方案的可及性。FDA 通過擴(kuò)展性使用、早期可行性研究（EFS）以及突破性器械計劃，旨在確?；颊呖梢垣@得高質(zhì)量、安全和有效的醫(yī)療器械。

這類器械應(yīng)用于危重癥患者，由于倫理的因素和患者本身的異質(zhì)性，往往難以進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗，而觀察性研究難以獲得確證性的結(jié)論。因此，建立適應(yīng)此類器械的臨床研究模式，結(jié)合數(shù)據(jù)分析手段，才能高效、靈活地推進(jìn)器械的研發(fā)進(jìn)程。

在ECMO 的發(fā)展過程中，重癥患者的數(shù)據(jù)來自多個中心，國家數(shù)據(jù)庫以及國際ECMO 數(shù)據(jù)隊 列。ECMO 用 于ARDS 患 者的兩項隨機(jī)對照研究分別在1979年和1994年進(jìn)行，由于入組困難，提前終止，研究比較了ECMO支持和機(jī)械通氣支持患者的結(jié)局，30 天生存率均低于10%。由于患者病情危重，治療過程中并發(fā)癥多，影響了對ECMO 治療效果的評價，單一標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)化也不利于危重癥患者從挽救治療中獲益[38]。2018年，一項ECMO 治療嚴(yán)重ARDS 肺損傷（EOLIA）的隨機(jī)對照研究顯示，ECMO 并未顯著降低患者60 天死亡率，然而兩組在出血和血栓事件發(fā)生率方面的差異，引起后續(xù)研究的興趣，希望可以發(fā)現(xiàn)非試驗方案關(guān)注的影響因素[39]。該隨機(jī)對照試驗中，有相當(dāng)比例的患者從對照組轉(zhuǎn)入ECMO 組，啟發(fā)人們探討是否應(yīng)當(dāng)探索新的解讀數(shù)據(jù)乃至數(shù)據(jù)統(tǒng)計的方法，來獲取這類應(yīng)用于重癥、作為生命支持措施的器械臨床使用的真實效果。EOLIA 研究中，由于死亡率降低的水平未達(dá)到頻率學(xué)派的顯著性水平，無法拒絕無效假設(shè)，但這也并不能說明ECMO 的使用不能使重癥ARDS 患者獲益。ECMO 治療ARDS 的EOLIA 研究在傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)理論下，未能顯示試驗組患者獲益和對照組有明顯差異。Goligher 等[40]利用事后貝葉斯分析，根據(jù)以往ECMO 使用的數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果，建立了一系列從懷疑到樂觀的先驗概率值，利用EOLIA 數(shù)據(jù)分析，60 天死亡率減少的可能性在88%～99%，絕對風(fēng)險降低達(dá)2%的可能性在78%～98%。因此，研究的問題從“ECMO 是否有作用”轉(zhuǎn)換為“ECMO 對何種人群，以何種代價，可以獲得何種程度的效果”。

貝葉斯推斷建立于后驗概率分布，需要的信息包括從以往研究中獲得似然分布的信息和先驗分布，從先驗分布中利用馬爾科夫鏈蒙特卡洛（MCMC）模擬獲得邊際似然。其計算結(jié)果獲得概率的范圍而非頻率學(xué)派的二元結(jié)論，并且隨著數(shù)據(jù)的積累，其估計逐漸準(zhǔn)確。貝葉斯方法旨在計算期望治療效應(yīng)出現(xiàn)的概率，而不是排除無效的治療方案。貝葉斯方法考慮不同條件下的先驗信息并進(jìn)行整合，支持假設(shè)的提出；同時對于復(fù)雜的臨床決策，評價治療方法的效果需要平衡獲益和風(fēng)險，貝葉斯的后驗概率分布可以根據(jù)不同的期望水平進(jìn)行計算，將對研究結(jié)果產(chǎn)生影響的因素考慮入內(nèi)，決策者可以定義臨床獲益的可接受概率水平。特別是對于復(fù)雜、影響評價因素多的治療藥物或器械，用于治療重癥疾病狀態(tài)，如終末期心功能衰竭或呼吸衰竭，需要考慮靈活的試驗設(shè)計，以及不同期望條件下的患者獲益的概率，較為客觀的評價其在患者群體的可用性和有效性。

2.建立多方協(xié)作的器械導(dǎo)向的臨床研究隊列

新的研究設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方法能否用于支持此類器械的上市前臨床證據(jù)的收集和分析，需要企業(yè)、臨床醫(yī)生和監(jiān)管方共同協(xié)作，進(jìn)行探討和研究。該協(xié)作模式的建立和數(shù)據(jù)的持續(xù)收集、分析、輔助臨床和監(jiān)管決策的基礎(chǔ)，是建立在大規(guī)模的臨床隊列基礎(chǔ)上的。我國以往的臨床研究隊列往往以疾病為導(dǎo)向，由臨床醫(yī)生或者企業(yè)發(fā)起，完成一定的研究目的以后難以繼續(xù)維護(hù)，且數(shù)據(jù)分散不易管理。

目前ECMO 的臨床研究中，由于不同學(xué)科、不同中心使用的經(jīng)驗各異，從材料的選擇，氧合器、泵、管路的選擇組合多種多樣，抗凝藥物的種類和劑量也不盡相同，管路流量，是否合并使用機(jī)械通氣或腎臟替代治療，都顯著增加了研究的異質(zhì)性。對于那些無法使用ECMO 支持橋接至移植的患者，ECMO 也不是作為這樣的患者群體終末安寧治療的優(yōu)先選擇，是否有更為經(jīng)濟(jì)且作用與ECMO 相當(dāng)?shù)男缕餍祽?yīng)用于這些患者，除了技術(shù)的探索，還有臨床研究模式的思考，傳統(tǒng)的隨機(jī)對照試驗可能從倫理和方法上都不適用于這樣的研究。因此，該領(lǐng)域的研究應(yīng)建立在大規(guī)模的ECMO 使用數(shù)據(jù)隊列基礎(chǔ)上，不僅可以作為ECMO 相關(guān)問題研究的數(shù)據(jù)資源，還可以為新技術(shù)臨床研究提供背景信息資源。

以ECMO 在COVID-19 疫情中的應(yīng)用為例，來自武漢、北京、上海等多個團(tuán)隊將所在中心的ECMO 使用經(jīng)驗進(jìn)行總結(jié)，向全球公布ECMO 支持治療的經(jīng)驗，還有使用ECCO2R、聯(lián)合使用CRRT 的病例報告等。然而，隨著疫情在我國得到了有效控制，這些患者隊列并未被繼續(xù)隨訪和研究，也沒有參與到國際合作性的研究當(dāng)中。在國外，研究人員和企業(yè)將不同品牌的ECMO 設(shè)備、不同類型的呼吸支持設(shè)備應(yīng)用于重癥患者的數(shù)據(jù)加入以往的研究隊列中，同時建立更多的子研究項目，不斷更新前人的研究結(jié)論。我國建立臨床研究隊列，不僅可以獲得直接的數(shù)據(jù)積累臨床應(yīng)用經(jīng)驗，還可以促進(jìn)國內(nèi)外更為先進(jìn)的器械研發(fā)、境外器械投入我國市場使用，改善重癥患者的預(yù)后，加速安全有效的器械上市，并在隊列支持下完成上市后的研究工作。這不僅僅是某一學(xué)會、某個組織獨(dú)自承擔(dān)的任務(wù)，而是應(yīng)在國家體系的支撐下，由多方共同發(fā)起和參與的研究工作。

3.鼓勵新型政策支持和投融資機(jī)制、促進(jìn)技術(shù)的長遠(yuǎn)發(fā)展

作為人工心臟和心室輔助裝置研發(fā)的關(guān)鍵部件，磁懸浮泵技術(shù)在國內(nèi)已有研究院所獲得突破，國產(chǎn)左心室輔助裝置已開始應(yīng)用于臨床。山東省磁懸浮軸承工程技術(shù)研究中心開始研究磁懸浮人工泵[41]，成功突破技術(shù)瓶頸，實現(xiàn)了ECMO 樣機(jī)自主研發(fā)，有望實現(xiàn)這一高端醫(yī)療器材國產(chǎn)。目前國家和省級藥品監(jiān)管部門，重點(diǎn)實驗室和標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)委員會，就ECMO 標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)攻關(guān)啟動一系列工作。在國家對醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新大力支持的政策背景下，疫情可以成為國產(chǎn)ECMO 研發(fā)的一個契機(jī)。此類關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)，對于人力、物力、財力的需求巨大，不可能僅依靠社會投資機(jī)構(gòu)和科研基金的支持完成，因此需要探索新的扶持產(chǎn)、學(xué)、研相結(jié)合發(fā)展的政策支持體系，以及從投融資的角度，尋求更多元的資金支持。只有建立可持續(xù)迭代的研發(fā)體系，才能促進(jìn)技術(shù)的長遠(yuǎn)發(fā)展，而不是蜂擁而上，引起在某一醫(yī)療器械上的研發(fā)競爭，最終導(dǎo)致資源的浪費(fèi)。

此外，此類醫(yī)療器械的應(yīng)用除了受到區(qū)域性醫(yī)療水平的制約，還受到醫(yī)療保險政策、特殊疾病醫(yī)療原則的影響。例如，ECMO支持治療在器官移植領(lǐng)域的臨床試驗研究，需要結(jié)合器官分配政策來考慮。以往美國、歐洲的器官分配政策傾向于讓預(yù)期術(shù)后生存時間長的患者排在名單前部位置，但近年來更為重視ECMO等體外支持措施治療患者的移植緊迫性，進(jìn)行了更多的危重癥患者器官移植，這也導(dǎo)致，較以往移植政策下，術(shù)后死亡率總體升高[42]。目前器官分配的原則并沒有區(qū)分哪些是可以移植的ECMO支持患者和不可移植的ECMO支持患者[43]。ECMO 支持的危重癥患者接受移植后，如果僅評價術(shù)后1年生存率，常規(guī)的統(tǒng)計學(xué)分析就可能否認(rèn)其獲益，但如果分析這些患者在等待名單中的生存時間和移植術(shù)后的生存時間，就可能發(fā)現(xiàn)不同的結(jié)果。因此，這類研究需要更為細(xì)致的分層評分工具，選擇合適的對照群體及研究指標(biāo)，即評價結(jié)果的先決條件，考慮患者群體的異質(zhì)性。這些研究結(jié)果可能改變政府的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)政策，改變技術(shù)發(fā)展方向，同時也影響投資方的資金決策。醫(yī)療器械導(dǎo)向的研究隊列建立可以保障數(shù)據(jù)的及時更新、公開和透明，讓該產(chǎn)業(yè)的各方可以及時的獲知臨床應(yīng)用進(jìn)展，調(diào)整研發(fā)方向或者衛(wèi)生政策，以更好地促進(jìn)高端醫(yī)療器械對于公眾的可及性。

四、結(jié)語

在COVID-19 的疫情防控中，全球?qū)CMO 系統(tǒng)的使用積累了大量經(jīng)驗，也推動了相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)升級。除了為應(yīng)對未來傳染性疾病暴發(fā)的再次考驗，甚至從戰(zhàn)略儲備的角度出發(fā)，為危重癥患者提供更多生命支持的選擇，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要一同在產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)解讀、產(chǎn)品上市后監(jiān)管建立新的合作模式，從而提升疫情防控和公共衛(wèi)生領(lǐng)域戰(zhàn)略科技力量和戰(zhàn)略儲備能力，盡快補(bǔ)齊高端醫(yī)療裝備短板，實現(xiàn)技術(shù)自主可控，保障人民群眾的生命健康。