張 劍，楊冠華，何 平，王新輝，舒建軍，陳 勇

肝切除術(shù)是早中期肝細胞癌(HCC)患者首選的治療方式，但其術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率高達40%～70%。對高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的HCC患者術(shù)后采取積極的輔助性治療和隨訪，能提高患者的總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率。以往研究發(fā)現(xiàn)瘤體的直徑、數(shù)目、微血管侵犯(MVI)、是否為解剖性肝切除等是影響術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，但各研究結(jié)果并不統(tǒng)一，仍需更多外部驗證[1-2]。本研究旨在探討基于MRI特征和臨床病理特征預(yù)測單發(fā)無大血管侵犯的HCC患者肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2016年1月至2020年2月經(jīng)根治性手術(shù)切除的HCC患者136例，其中寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院121例，石嘴山市第一人民醫(yī)院15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者手術(shù)后病理證實為HCC；②單發(fā)腫瘤；③手術(shù)前2周內(nèi)行腹部MRI增強掃描；④臨床資料完整，圖像質(zhì)量良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者術(shù)前有局部或全身腫瘤治療史；②存在門靜脈癌栓；③術(shù)前存在肝外轉(zhuǎn)移；④隨訪期間失訪者。從醫(yī)療記錄中收集HCC患者術(shù)前1周內(nèi)的臨床基線資料和手術(shù)切除后的病理資料。

1.2 檢查方法：采用GE 3.0T 核磁共振掃描儀 (GE Signa 3.0T HD)、8通道相控陣體部線圈(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)以及Siemens AVANTO 1.5T 磁共振成像儀、8通道相控陣體部線圈(石嘴山市第一人民醫(yī)院)完成檢查。MRI平掃包括T1WI同反相位、T2WI-FS、DWI序列(b值=0、800 s/mm2)。T1WI參數(shù)：TR160 ms，TE2.5 ms，視野350×270 mm，層厚5 mm，層間距2 mm，矩陣286×190。T2WI-FS參數(shù)： TR7500 ms，TE87 ms，視野350×270 mm，層厚5 mm，層間距2 mm，矩陣388×192，NEX 2次。MRI增強掃描采用LAVA序列，LAVA參數(shù)：TR4.5 ms，TE1.7 ms，視野350×270 mm，層厚5.0 mm，層間距2.5 mm，NEX 1次。對比劑采用釓噴替酸葡甲胺，總量為0.2 mmol/kg，流量為2 mL/s。

1.3 瘤體MRI特征分析：由兩位高年資放射科醫(yī)師采用獨立盲法閱片，對HCC瘤體的MRI特征進行評估，如產(chǎn)生分歧則協(xié)商達成共識。評估項目包括：①瘤體最大直徑。②瘤體信號強度。③瘤體形態(tài)邊緣，規(guī)則為結(jié)節(jié)型腫瘤，邊緣光滑，邊界清晰；不規(guī)則為瘤體形態(tài)不規(guī)則，邊緣不光滑、有突起，或邊界不清晰。④瘤周異常強化，動脈期瘤體邊緣肝組織出現(xiàn)不規(guī)則強化區(qū)，延遲期與背景肝實質(zhì)形成等信號。⑤瘤內(nèi)動脈，動脈期瘤體內(nèi)部出現(xiàn)擴張、迂曲、紊亂的小血管影。⑥馬賽克結(jié)構(gòu)，瘤體內(nèi)存在無規(guī)律的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)或多發(fā)纖維間隔。⑦瘤體包膜是否完整。⑧強化方式，典型強化指瘤體動脈期呈非環(huán)狀高強化，瘤體門靜脈期或延遲期呈非周邊廓清，DWI序列呈均勻等或高信號；靶環(huán)樣強化指瘤體動脈期呈環(huán)狀強化，門靜脈期或延遲期呈周邊廓清，延遲期中央強化，DWI序列表現(xiàn)為靶環(huán)樣高信號。⑨瘤體平均ADC值，在b值=800s/mm2的ADC圖上，測量瘤體實性成分(避開出血、壞死、囊變)的平均ADC值，感興趣區(qū)(ROI)的面積為30～100 mm2，不同部位測量3次取平均值。

1.4 術(shù)后隨訪：所有術(shù)后HCC患者前半年每1～2個月復(fù)查1次腹部超聲或CT或MRI以及AFP，以后每3～6個月復(fù)查 1次。隨訪的終點定義為患者術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，如果無早期復(fù)發(fā)則至少隨訪2年。當(dāng)HCC患者手術(shù)切除術(shù)后2年內(nèi)通過腹部CT或MRI或DSA等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶伴或不伴AFP升高，定義為肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征與早期復(fù)發(fā)的關(guān)系：共納入136例HCC患者，其中男102例(75.00%)，女34例(25.00%)，年齡(54.92±10.29)歲。早期復(fù)發(fā)組96例(70.59%)，無早期復(fù)發(fā)組40例(29.41%)?？傮w中位無復(fù)發(fā)生存時間為7.5個月，早期復(fù)發(fā)組中位無復(fù)發(fā)生存時間為5.0個月，無早期復(fù)發(fā)組中位無復(fù)發(fā)生存時間為21.5個月。2組患者在年齡、性別、乙肝表面抗原、有無肝硬化、血清肌酐、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、ALT、淋巴細胞、血小板計數(shù)、AFP、Child-Pugh分級、ALBI分級和腫瘤分化程度方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。早期復(fù)發(fā)組患者AST和中性粒細胞水平更高、多發(fā)生MVI，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 肝細胞癌患者臨床特征分析

2.2 瘤體MRI特征與早期復(fù)發(fā)的關(guān)系：2組患者在腫瘤位置、瘤體T1WI信號、瘤體T2WI信號、瘤周異常強化和瘤體平均ADC值方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者在瘤體最大直徑、瘤體形態(tài)邊緣、瘤內(nèi)動脈、瘤體內(nèi)馬賽克結(jié)構(gòu)、瘤體包膜、強化方式方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 肝細胞癌患者MRI特征分析

2.3 多因素生存分析及ROC曲線分析：經(jīng)多因素生存分析結(jié)果顯示，患者MRI存在瘤體內(nèi)馬賽克結(jié)構(gòu)(HR= 0.545，95%CI：0.301～0.988，P<0.05，圖1,目錄后)和術(shù)后存在MVI(HR=0.395，95%CI：0.206～0.757，P<0.05)是預(yù)測HCC患者肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素(見表3)?；颊咝g(shù)前MRI存在瘤體內(nèi)馬賽克結(jié)構(gòu)預(yù)測早期復(fù)發(fā)的AUC為0.718(95%CI：0.633～0.803)，靈敏度為76.04%，特異度為67.50%。患者術(shù)后病理存在MVI預(yù)測早期復(fù)發(fā)的AUC為0.719(95%CI：0.633～0.804)，靈敏度為81.25%，特異度為62.50%。瘤體內(nèi)馬賽克結(jié)構(gòu)聯(lián)合MVI預(yù)測早期復(fù)發(fā)的AUC為0.789(95%CI：0.706～0.872)，靈敏度為65.62%，特異度為82.50%，見圖2(封三)。

表3 肝細胞癌患者多因素生存分析

3 討論

HCC的早期復(fù)發(fā)(術(shù)后2年內(nèi))以肝內(nèi)復(fù)發(fā)最為多見，約占總體腫瘤復(fù)發(fā)率的70%，這與術(shù)前或術(shù)中已經(jīng)存在的微小播散灶有關(guān)。對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的HCC患者，術(shù)后輔助性TACE治療、抗病毒治療、靶向和免疫治療有助于減少復(fù)發(fā)、延長患者生存時間[2]。因此在制定更有效、個性化的治療管理策略以改善肝癌患者預(yù)后時，評估早期復(fù)發(fā)風(fēng)險十分重要。

MRI瘤體內(nèi)馬賽克結(jié)構(gòu)是本研究中預(yù)測HCC患者肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，這與以往的研究結(jié)果一致[3]。在早期復(fù)發(fā)組中有76.04%的患者存在瘤體內(nèi)馬賽克結(jié)構(gòu)，并且存在這一危險因素的患者人均無復(fù)發(fā)生存時間明顯小于無危險因素的患者。馬賽克結(jié)構(gòu)是LI-RADS中診斷HCC的輔助征象，常出現(xiàn)在體積較大、進展期的HCC瘤體中[4]。一項與術(shù)后腫瘤病理組織對照的研究中發(fā)現(xiàn)，瘤體內(nèi)馬賽克結(jié)構(gòu)與腫瘤的活性成分、脂肪浸潤、壞死、出血有關(guān)，反映了HCC的異質(zhì)性[5]。Wei等[3]納入的124例經(jīng)肝切除治療的無MVI的孤立性HCC患者的多因素分析結(jié)果顯示存在馬賽克結(jié)構(gòu)是早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一(HR= 2.497，95%CI：1.066～5.847，P<0.05)。Yang等[6]納入的134例行釓塞酸增強MRI檢查的HCC患者中，馬賽克結(jié)構(gòu)也是預(yù)測MVI的獨立危險因素之一(OR= 7.097，95%CI：1.299～38.783，P<0.05)。LI等[7]納入的275例單發(fā)、直徑大于5cm的HCC患者的研究結(jié)果也顯示存在馬賽克結(jié)構(gòu)的患者預(yù)后較差。HCC是一種生物學(xué)復(fù)雜且高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，存在馬賽克結(jié)構(gòu)的HCC瘤體常含有多種組織學(xué)成分，侵襲性更強。本課題組多年對肝癌患者介入治療的臨床經(jīng)驗也發(fā)現(xiàn)，具有馬賽克結(jié)構(gòu)的HCC瘤體血供情況復(fù)雜，一部分為乏血供瘤體，經(jīng)動脈化療栓塞時碘油沉積往往不致密，預(yù)后較差。

MVI是本研究中預(yù)測HCC患者肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的另一獨立危險因素，這與以往的研究結(jié)果一致[6]。在早期復(fù)發(fā)組中有81.25%的患者術(shù)后病理存在MVI，并且存在這一危險因素的患者人均無復(fù)發(fā)生存時間明顯小于無危險因素的患者。MVI是指HCC瘤體對微小血管的侵犯，在顯微鏡下能觀察到內(nèi)皮細胞襯覆的血管腔內(nèi)有癌細胞巢團聚集，常發(fā)生在癌旁肝組織的門靜脈小分支和肝靜脈分支內(nèi)，肝動脈小分支或膽管小分支也可發(fā)生。據(jù)文獻報道，MVI的發(fā)生率在15%～57.1%，即使在小肝癌患者中也高達18.1%～37%[8-9]。MVI和瘤周的衛(wèi)星灶可視為HCC瘤體發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移過程中的不同進展階段，MVI是侵襲性轉(zhuǎn)移的早期階段。在外科手術(shù)治療時，解剖性肝切除能有效降低患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險[10]，并且在外科手術(shù)后結(jié)合肝動脈化療栓塞也可以提高MVI陽性患者的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期[11]。

本研究仍存在一些局限，一是未分析術(shù)中手術(shù)方式對早期復(fù)發(fā)的影響，可能會造成分析結(jié)果的不全面；二是樣本量不均衡，無早期復(fù)發(fā)的病例較少，預(yù)測因素的靈敏度和特異度有限；三是本研究為回顧性分析，存在一定的選擇偏倚。后期課題組將擴大樣本量，進行多中心研究，更準(zhǔn)確評估HCC患者肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

綜上所述，MRI瘤體內(nèi)馬賽克結(jié)構(gòu)和MVI是單發(fā)無大血管侵犯的HCC患者早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，對于評估HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險具有一定臨床價值。