賈 旭， 潘升權(quán)， 項(xiàng)廷淼， 龍海燈， 王溢文， 殷世武

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)是由動(dòng)脈硬化造成的下肢供血?jiǎng)用}內(nèi)膜增厚、管腔狹窄或閉塞[1]，病情嚴(yán)重者可發(fā)展為嚴(yán)重肢體缺血(critical limb ischemia，CLI)，延誤治療易導(dǎo)致截肢。ASO腔內(nèi)治療大多在局麻下即可進(jìn)行，成功率高，并發(fā)癥少，近幾十年應(yīng)用量已超過(guò)傳統(tǒng)下肢旁路手術(shù)[2]，但其面臨著遠(yuǎn)期通暢率低，尤其是膝下病變及支架內(nèi)再狹窄的問(wèn)題[3-5]。為了探討能否通過(guò)簡(jiǎn)單易行的方法從常規(guī)臨床資料中發(fā)現(xiàn)ASO介入術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，本研究對(duì)本科室近年來(lái)收治的股腘型下肢ASO病例進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)等與之具有關(guān)聯(lián)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年5月至2020年2月合肥市第二人民醫(yī)院收治的96例股腘型下肢ASO患者的術(shù)前臨床資料及隨訪資料。96例患者中，男67例，女29例，男女比例為2.31∶1；平均年齡(72.08±10.93)歲。手術(shù)方式單純球囊擴(kuò)張64例，球囊擴(kuò)張+支架植入32例。泛大西洋學(xué)會(huì)聯(lián)盟(Trans-Atlantic Inter-Society Consensus Ⅱ，TASC Ⅱ)分型A/B型13例，C/D型83例。所有患者均接受介入治療。下肢ASO診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》(2015年版)[1]。血常規(guī)檢測(cè)采用邁瑞CAL8000流水線血液細(xì)胞分析儀及其配套試劑盒檢測(cè)(邁瑞醫(yī)療國(guó)際有限公司，深圳，中國(guó))。血生化指標(biāo)檢測(cè)采用日立7600自動(dòng)分析儀進(jìn)行，其中胱抑素C(cystatin C,CysC)檢測(cè)試劑及校準(zhǔn)品由北京利德曼生物有限公司提供。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、肌酐檢測(cè)試劑及校準(zhǔn)品由四川邁克公司提供。采用美國(guó)GE Lightspeed 64排VCT掃描機(jī)進(jìn)行下肢CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)檢查：囑患者空腹，簽署知情同意書(shū)，檢查前行碘過(guò)敏試驗(yàn)?；颊哐雠P于檢查床上，雙臂上舉，先行膈面至足尖定位像掃描，興趣區(qū)設(shè)在雙側(cè)腎動(dòng)脈開(kāi)口水平腹主動(dòng)脈內(nèi)，觸發(fā)閾值為150 Hu，掃描延遲時(shí)間為28 s，采用雙筒高壓注射器，以4.5～5 ml/s的速度經(jīng)肘靜脈注射含碘對(duì)比劑，注完后加注70～80 ml生理鹽水。應(yīng)用自動(dòng)管電流調(diào)節(jié)技術(shù)(automatic tube current modulation,ATCM)進(jìn)行掃描，電流50～300 mAs，層厚5 mm，重組層厚0.625 mm，矩陣512×512。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>40歲；(2)有吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥等高危因素；(3)有下肢ASO的臨床表現(xiàn)；(4)缺血肢體遠(yuǎn)端動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失；(5)彩色多普勒超聲、CTA等影像學(xué)檢查顯示相應(yīng)動(dòng)脈的狹窄或閉塞等病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能完成隨訪；(2)術(shù)后不能按時(shí)口服抗血小板藥物，患有心臟病、高血壓、糖尿病、高血脂等基礎(chǔ)疾病不能接受規(guī)范化治療的患者；(3)血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病或腎病綜合征晚期鈣磷代謝紊亂患者。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022-科研-049)。

1.3術(shù)前準(zhǔn)備 完善心電圖等入院常規(guī)檢查，CTA等專(zhuān)科檢查。無(wú)明顯禁忌下均予阿司匹林腸溶片(德國(guó)拜爾醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)，1次/d，100 mg/次口服；氯吡格雷(中國(guó)賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029)，1次/d，75 mg/次口服聯(lián)合抗血小板治療；立普妥(中國(guó)輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)1次/d，20 mg/次口服穩(wěn)定斑塊。

1.4介入手術(shù)方法 常規(guī)選擇對(duì)側(cè)逆行股動(dòng)脈穿刺入路，2%利多卡因穿刺點(diǎn)局部浸潤(rùn)麻醉。導(dǎo)絲無(wú)法通過(guò)閉塞段時(shí)采取腘動(dòng)脈、膝下動(dòng)脈逆穿對(duì)吻技術(shù)。造影明確病變血管，全身肝素化，采用真腔內(nèi)成型、內(nèi)膜下成型或逆穿對(duì)吻成型等多種手段確保導(dǎo)絲順利通過(guò)閉塞段進(jìn)入遠(yuǎn)端真腔流出道。保留導(dǎo)絲撤出導(dǎo)管，視閉塞段血管直徑選擇球囊(均為普通球囊)依次擴(kuò)張病變血管，直至擴(kuò)張完全再次造影明確改善情況：球囊擴(kuò)張后病變段狹窄程度仍大于相應(yīng)管腔30%、造影提示有夾層形成阻塞血流的腘動(dòng)脈以上病變血管予以支架植入。對(duì)近關(guān)節(jié)處及膝下病變一般僅單純行球囊擴(kuò)張，對(duì)于反復(fù)狹窄的近關(guān)節(jié)處血管，必要時(shí)可植入跨關(guān)節(jié)支架。以管腔狹窄<30%或膝下動(dòng)脈至少打通1支為手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后按壓15 min后加壓繃帶包扎或采用血管縫合器封堵血管。

1.5術(shù)后處理及隨訪 所有患者術(shù)后予低分子肝素鈣皮下注射，每12 h 1次(100 IU/kg)?？鼓? d后更改為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板。術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年通過(guò)門(mén)診和電話方式隨訪，復(fù)查彩色超聲/CTA，評(píng)估患者血管再通情況。術(shù)后復(fù)發(fā)定義為靶血管出現(xiàn)>50%的狹窄或閉塞。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較 根據(jù)術(shù)后隨訪結(jié)果，將其分為復(fù)發(fā)組43例和無(wú)復(fù)發(fā)組53例。兩組年齡、性別、既往史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組手術(shù)方式、TASC Ⅱ分型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2單因素分析結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前單核細(xì)胞(monocyte，MO)、RDW、葡萄糖(glucose，GLU)、Hcy、CysC水平在復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 單因素分析結(jié)果

2.3多因素logistic回歸分析結(jié)果 納入上述分析中P<0.1的指標(biāo)?？紤]手術(shù)方式與TASC Ⅱ分型存在明顯共線性，膝下病變一般僅行球囊擴(kuò)張不植入支架，故予排除。有研究表明平均血小板體積的增大與股淺動(dòng)脈支架內(nèi)狹窄呈正相關(guān)[6]，故亦納入回歸方程。經(jīng)其線性分析發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與MO存在明顯共線性，故予剔除。最終將TASC Ⅱ分型、MO、RDW、MCV、平均血小板體積、GLU、CysC及Hcy納入二元logistic回歸，采用向前似然方法進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果顯示TASC Ⅱ分型和CysC是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；MCV是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4各指標(biāo)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值 以介入術(shù)后復(fù)發(fā)為結(jié)局指標(biāo)，繪制TASC Ⅱ分型、CysC、MCV的ROC曲線。結(jié)果顯示TASC Ⅱ分型、CysC及MCV均能預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)(P<0.05)，且以三者聯(lián)合預(yù)測(cè)效能最高，曲線下面積(area under curve,AUC)為0.776，靈敏度為73.8%，特異度為78.0%。見(jiàn)圖1，表4。

圖1 預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)ROC曲線圖

表4 各指標(biāo)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

3.1下肢ASO是一種常見(jiàn)疾病，并發(fā)癥嚴(yán)重，不加干預(yù)病死率較高。治療上目前以腔內(nèi)治療為主，但其遠(yuǎn)期通暢率較差。一項(xiàng)介入治療下肢ASO術(shù)后隨訪24個(gè)月的研究結(jié)果顯示患者復(fù)發(fā)率高達(dá)41.1%[4]。目前，一般認(rèn)為發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素有吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂、高同型半胱氨酸、慢性腎功能不全、炎性指標(biāo)等[1]。但是術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素目前尚少有報(bào)道。了解術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，及時(shí)對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)提高遠(yuǎn)期通暢率及保肢率意義重大。

3.2本研究單因素分析結(jié)果顯示，GLU、Hcy、CysC、MO、RDW與術(shù)后復(fù)發(fā)具有關(guān)聯(lián)性。GLU的升高可加重微循環(huán)的病變，若患者合并糖尿病可出現(xiàn)胰島素抵抗，加重血管內(nèi)皮損傷，加速動(dòng)脈粥樣斑塊形成，不利于血管保持再通。Hcy能引起血管內(nèi)皮一氧化氮合成障礙，破壞一氧化氮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張；促進(jìn)巨嗜細(xì)胞攝取低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)，加速脂肪對(duì)血管壁的黏附，同時(shí)氧化LDL-C，使得泡沫細(xì)胞增加，促進(jìn)血栓形成，同樣加速動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程[7]。炎癥反應(yīng)已被證明在ASO的起始進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，MO在其中發(fā)揮著不可或缺的作用，通過(guò)巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥因子，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、進(jìn)展[8]，進(jìn)而增加了術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，RDW的增高是影響ASO預(yù)后的危險(xiǎn)因素。RDW作為血常規(guī)里的常規(guī)指標(biāo)，可反映循環(huán)紅細(xì)胞體積異質(zhì)性，常用于對(duì)貧血的評(píng)估，影響紅細(xì)胞生成的因素(如炎癥反應(yīng)、激素水平、體內(nèi)紅細(xì)胞生成的原料是否缺乏等)都將影響RDW的大小，常在貧血、缺鐵或輸血患者中增高[9]。RDW在心血管疾病診斷預(yù)后的研究較多，有Meta分析表明RDW高的患者全因死亡率和心血管死亡率均高于RDW低的患者[10]；并且其增高還與深靜脈血栓的形成有關(guān)，可作為血栓形成的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。其原因可能是慢性炎癥及代謝紊亂的結(jié)果[12]。它的增高還與循環(huán)紅細(xì)胞變形能力的下降有關(guān)[13]，這會(huì)影響紅細(xì)胞的正常流動(dòng)，使局部血液黏滯，流速減慢，并通過(guò)細(xì)胞間的碰撞擠壓及血小板黏附介導(dǎo)血栓的形成[14-15]。在下肢ASO疾病中，RDW增高導(dǎo)致血小板黏附聚集，這將增加血管再次閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者RDW增高的原因，相應(yīng)地補(bǔ)充鐵、葉酸、維生素B12等改善貧血狀況，控制炎癥反應(yīng)，通過(guò)糾正激素水平來(lái)降低RDW，進(jìn)而改善預(yù)后。

3.3本研究二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，TASC Ⅱ分型、CysC是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MCV是獨(dú)立保護(hù)因素。近年采用介入手術(shù)治療TASC Ⅱ C、D型下肢ASO文獻(xiàn)報(bào)道較多，術(shù)后復(fù)發(fā)因素分析結(jié)果與本研究所示TASC Ⅱ分型是介入術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一致。CysC作為一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，被廣泛應(yīng)用于對(duì)腎功能的評(píng)價(jià)。有研究發(fā)現(xiàn)CysC與心血管疾病及ASO存在明顯的相關(guān)性，是其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16-17]。作為一種重要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，升高的CysC調(diào)節(jié)血管壁蛋白酶和抗蛋白酶活性促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，參與炎癥的發(fā)生發(fā)展。還通過(guò)與Hcy和組織蛋白酶相互作用，使Hcy水平升高導(dǎo)致血管損傷和血栓形成[18]，從而加速了血管的閉塞。MCV是衡量紅細(xì)胞體積大小的標(biāo)志物，其受年齡、遺傳病(鐮狀細(xì)胞貧血、地中海貧血)、營(yíng)養(yǎng)不良(鐵、葉酸或維生素B12等的缺乏)和炎癥等影響。近年來(lái)，MCV已成為冠心病不良事件的潛在預(yù)測(cè)因子。在一項(xiàng)老年患者的研究中，在二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)和凝血酶受體激活肽-6暴露后，通過(guò)表面附著的纖維蛋白原評(píng)估得出MCV與血小板反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)[19]。Tscharre等[20]的研究表明低水平的MCV患者不良結(jié)局的發(fā)生率更高。在雙抗血小板治療期間，MCV與花生四烯酸和ADP誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，即MCV水平越低，血小板的反應(yīng)性越強(qiáng)，這表明低MCV患者對(duì)常規(guī)抗血小板治療效果較差。此外，低水平的MCV與慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，亞臨床的炎癥狀態(tài)可促進(jìn)內(nèi)膜增生和術(shù)后血管閉塞。本研究表明MCV是ASO介入術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素。提示可以通過(guò)控制炎癥反應(yīng)改善紅細(xì)胞生成的微環(huán)境，治療遺傳病，補(bǔ)充紅細(xì)胞生成的原料及糾正激素代謝水平等提高M(jìn)CV，從而減少血小板的反應(yīng)性，增加抗血小板治療的療效，改善預(yù)后。針對(duì)干預(yù)后MCV較低患者可適當(dāng)增加抗血小板的劑量，來(lái)抵抗血小板的反應(yīng)性增強(qiáng)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，將TASC Ⅱ分型、CysC及MCV進(jìn)行綜合考慮，對(duì)ASO介入術(shù)后再狹窄的發(fā)生能起到較好的預(yù)測(cè)作用。本研究為單中心回顧性研究，部分危險(xiǎn)因素與預(yù)后之間關(guān)系的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。增加雙抗劑量對(duì)抗血小板的高反應(yīng)性仍需前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，TASC Ⅱ分型、CysC、GLU、Hcy、MO、RDW與ASO介入術(shù)后復(fù)發(fā)具有關(guān)聯(lián)性，TASC Ⅱ分型、CysC是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；MCV是獨(dú)立的保護(hù)因素。臨床醫(yī)師可結(jié)合上述因素對(duì)患者的預(yù)后做出評(píng)估，為臨床診療提供一定的參考，且其簡(jiǎn)便易行，易于推廣。