王若素， 劉宗義， 劉 月， 高博文， 李 肖

據(jù)2020全球癌癥統(tǒng)計報告，肝癌是全球第6大最常見的癌癥類型和第3大癌癥死亡原因，約有90.6萬例新病例和83萬例死亡病例[1]。我國是肝癌高發(fā)的國家。據(jù)報道，肝癌居于我國常見癌癥類型的第4位和常見癌癥相關死亡的第2位[1-2]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌最常見的病理類型，約占總體的90%以上[3-5]。HCC根據(jù)巴塞羅那分期標準可分為極早期、早期、中期、晚期及終末期，不同分期的主要治療方式及生存預后有明顯不同。對于極早期及早期HCC患者，外科手術切除、肝移植及消融術等根治性治療方式是首選治療方式，總體中位生存期限>6年[3-4]。中期HCC患者的首選治療方式是經(jīng)動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization,TACE)，總體中位生存期限為26～30個月[4-6]。晚期HCC患者的主要治療方式是系統(tǒng)性藥物治療，目前常用的藥物主要包括抗程序性細胞死亡-1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性細胞死亡配體-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)免疫抗體及靶向藥物，總體中位生存期為8.0～19.2個月[3-4，7]。HCC的整體預后較差，5年生存率約為18%，其主要原因是HCC起病隱匿，絕大多數(shù)患者在確診時已處于中晚期。因此，在提高HCC早期發(fā)現(xiàn)率的同時，如何提高中晚期HCC的治療療效是亟需解決的重要臨床問題。

1 載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞術(drug-eluting beads transarterial chemoembolization,DEB-TACE)治療肝癌的研究現(xiàn)狀

1.1DEB-TACE在肝細胞癌治療中的地位 TACE是國內外指南推薦的中期HCC或無法接受根治性治療的早期HCC的首選治療方式[3，5，7-9]。TACE的總體客觀反應率(objective response rate,ORR)約為52.5%，1年、2年、3年及5年的生存率(overall survival,OS)分別為70.3%、51.8%、40.4%及32.4%[3-5]。根據(jù)操作方式的不同，TACE可分為傳統(tǒng)經(jīng)動脈化療栓塞術(conventional transarterial chemoembolization,c-TACE)和DEB-TACE[8，10]。c-TACE和DEB-TACE均是通過聯(lián)合抗腫瘤藥物的局部細胞毒作用及栓塞腫瘤供血動脈引起局部組織的缺血、缺氧、壞死發(fā)揮抗腫瘤療效，但c-TACE主要是先對腫瘤組織局部灌注抗腫瘤藥物，隨后采用栓塞劑栓塞腫瘤供血動脈；而DEB-TACE是采用可吸附抗腫瘤藥物的藥物洗脫微球直接栓塞腫瘤供血動脈，吸附抗腫瘤藥物的藥物洗脫微球可在栓塞部位局部釋放抗腫瘤藥物，因此，也可以達到局部藥物誘導的細胞殺傷效果及局部腫瘤組織缺血、缺氧、壞死的效果[11]。DEB-TACE與c-TACE相比具有明顯的技術操作及臨床癥狀改善上的優(yōu)勢：(1)DEB-TACE更有利TACE操作技術、給藥量及藥物控釋速率的標準化，更有利TACE實現(xiàn)標準化的目標；(2)DEB-TACE的全身不良反應相對較小，由于DEB-TACE使用的藥物洗脫微球在腫瘤組織內的藥物釋放過程相對緩慢，可避免類似c-TACE在給藥過程中較高濃度抗腫瘤藥作用于非靶器官的可能風險，因此DEB-TACE的不良反應較少。然而，值得注意的是，DEB-TACE與c-TACE的生存療效并無顯著性差異[12]。一項隨機對照試驗結果顯示，經(jīng)DEB-TACE和c-TACE治療的兩組OS無顯著差異，其術后1年、2年的OS分別為86.2% vs 83.5%、56.8% vs 55.4%。盡管該試驗未獲得統(tǒng)計學意義，但與c-TACE相比，DEB-TACE具有更好的完全緩解、客觀緩解和疾病控制的趨勢[6，12]。如何進一步優(yōu)化DEB-TACE的技術方案，提高DEB-TACE的治療效果是十分重要的問題。

1.2DEB-TACE的載藥微球類型及載藥應用現(xiàn)狀 目前臨床常用的載藥微球包括DC Bead、HepaSphere、TANDEM、LifePearl、Callisphere及Biopeal微球等，其中，Biopeal微球是生物可降解，而另5種非可降解[11，13]。根據(jù)栓塞血管直徑的不同，目前常見的載藥微球也具有不同直徑的微球，例如50～100 μm、100～300 μm、300～500 μm、500～700 μm等，臨床醫(yī)師可根據(jù)實際栓塞腫瘤動脈的直徑大小進行相應的選擇[11]。目前，臨床常見的載藥微球多為離子型載藥微球，其主要通過正負電荷結合的原理負載水溶性較好的、正電荷的化療藥物，而對于非水溶解性藥物(如小分子靶向藥)及表面呈負電荷的蛋白質類藥物(如抗體)等，載藥微球的負載能力相對有限[10，14]。因此，目前可用于DEB-TACE的常見化療藥物包括多柔比星、表柔比星、伊立替康、伊達比星、米鉑等。Guiu等[15]的體外細胞實驗對比阿霉素、表柔比星、伊達比星、鉑類藥等多種抗腫瘤藥物對人HCC細胞的毒性作用，發(fā)現(xiàn)伊達比星的細胞毒性作用最強，提示伊達比星可能是TACE較優(yōu)的藥物選擇，但目前缺乏高質量的臨床數(shù)據(jù)直接對比不同藥物的TACE療效[10，14，16]。根據(jù)多項臨床試驗的結果，伊達比星DEB-TACE、阿霉素DEB-TACE的ORR分別為68%、53%，疾病進展期(time to progression,TTP)分別為9.6個月、9個月，OS分別為18.6個月、9.6個月[10，14]。臨床試驗對比表柔比星DEB-TACE及米鉑DEB-TACE在ORR及OS上無顯著差異[10，14]。現(xiàn)有的證據(jù)均表明僅能載可水溶性的、正電荷化療藥的載藥微球已經(jīng)無法滿足現(xiàn)有的臨床需求，因此，優(yōu)化載藥微球的載藥性能、拓寬載藥微球的載藥類型十分必要。

2 “靶免治療”時代的DEB-TACE肝細胞癌治療的載藥新選擇

2.1肝癌的“靶免治療”時代 隨著醫(yī)學的不斷進步，腫瘤治療已經(jīng)逐漸步入了“靶免治療”時代，HCC也是如此。2009年Jordi Bruix教授團隊的臨床試驗(SHARP)中發(fā)現(xiàn)了索拉非尼(sorafenib)可較傳統(tǒng)治療延長晚期HCC的生存期至10.7個月，打破了晚期HCC“無藥可治”的局面，開啟了HCC靶向治療的時代[3]。除了索拉非尼，后續(xù)還出現(xiàn)了侖伐替尼(lenvatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)等酪氨酸激酶靶向藥，其中Ⅲ期隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)侖伐替尼與索拉非尼具有相近的療效，但前者的不良反應少于索拉非尼，因此索拉非尼和侖伐替尼被指南推薦作為晚期HCC的一線治療方式[3，7，17]。瑞戈非尼也是一種多激酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼相比安慰劑可將索拉非尼治療無效的晚期HCC患者的中位生存期從7.8個月增加到10.6個月，且瑞戈非尼的安全性與索拉非尼相似，因此被推薦作為晚期HCC的二線治療藥物[3，7，17]。其他晚期HCC的二線治療藥物包括卡博替尼(cabozantinib)及雷莫蘆單抗(ramucirumab)，其中雷莫蘆單抗對甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng/ml的晚期HCC患者有效[3，16]。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)治療，特別是針對PD-1、PD-L1及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)，是近10年來腫瘤免疫治療的重大突破[18-20]。隨著PD-1/PD-L1和CTLA-4抗體為主的免疫治療在癌癥治療中療效不斷被認可，肝癌也隨著進入了免疫治療時代。目前現(xiàn)有的PD-L1抗體的藥物包括阿替利珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)以及信迪利單抗，PD-1抗體的免疫藥包括納武利尤單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)和替雷利珠單抗(tislelizumab)。CTLA-4抗體的免疫藥包括伊匹單抗(ipilimumab)和替西木單抗(tremelimumab)[18-22]。然而，目前的臨床試驗結果表明，單一的免疫藥物治療效果并未優(yōu)于索拉非尼等靶向藥物治療的效果，ORR僅約15%～20%，中位OS為8.5個月[3，6，23]。有研究者探索了雙重免疫藥物治療的策略，例如德瓦魯單抗(durvalumab)+替西木單抗(tremelimumab)，及納武利尤單抗(nivolumab)+伊匹單抗(ipilimumab)，總體ORR提高至24%～32%，中位OS提高至15.4個月[4，23-26]。隨著對肝癌認識的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)靶向藥物可能與免疫藥物具有較好的協(xié)同作用，Kudo等[27]發(fā)表的臨床Ⅲ期隨機對照研究(imbrave 150)結果顯示，血管內皮生長因子β(vascular endothelial growth factor beta,VEGF-β)受體抑制劑貝伐珠單抗(bevacizumab)聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗(atezolizumab)對于不可根治性治療的HCC患者的療效顯著優(yōu)于索拉非尼，二者ORR分別為35.4%、13.9%，中位OS分別為19.2個月、13.4個月，打破了索拉非尼為主的靶向藥物在晚期肝癌治療中首選治療的局面，也推動了肝癌的治療進入了“靶免治療”時代。近幾年肝癌治療模式的不斷變更，越來越多的研究證據(jù)顯示靶向及免疫藥物較化療藥物在肝癌治療中更有優(yōu)勢，這更值得我們思考，DEB-TACE的載藥微球的研發(fā)及設計是否應該也跟上時代的步伐，而不是停留在只能承載化療藥物的舊時代。

2.2載藥微球的新嘗試

2.2.1 小分子靶向藥物及抗體類藥物載藥微球 TACE主要通過栓塞腫瘤供血動脈，誘導腫瘤組織缺血、缺氧及壞死，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[3-4，6]。然而，栓塞后腫瘤組織缺血、缺氧可增加局部組織內缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達，促進新血管生成，導致腫瘤不完全壞死，因此，抑制腫瘤組織內VEGF表達或抑制相關通路活化可能有效減少TACE術后腫瘤組織內新血管的生成，可提高TACE的療效[4，6，28]。Olivier Jordan團隊、Alban Dens團隊及G. Borchard團隊分別制備了負載小分子靶向VEGF藥物舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)的載藥微球，且通過臨床前試驗驗證了其可有效增加局部組織內VEGF靶向藥物的濃度、減少腫瘤組織內新血管的生成，并且具有較好的藥物釋放曲線[10，14，29]。負載非水溶性靶向藥物性能的實現(xiàn)得益于研究者對載藥微球結構進行了優(yōu)化，最常用的技術及采用高分子多聚化合物對負載的藥物進行包覆或修飾載藥微球表面結構，為小分子靶向藥物提供新的結合位點[28]。Zhijun Wang團隊制備了低氧激活前藥(TH-302，evofosfamide)載藥的磁性納米顆粒載聚乳酸-羥基乙酸(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)載藥微球，并發(fā)現(xiàn)TH-302載藥栓塞比單一TH-302給藥的抗腫瘤效果更優(yōu)，且該載藥微球具有較好的藥物控釋性能[30-31]。G. Borchard團隊創(chuàng)新性地制備了VEGF受體抗體貝伐珠單抗載藥微球，實現(xiàn)了蛋白質分子藥物的載藥，其主要采用“層-層”的方法復合高分子多聚化合物多聚賴氨酸(poly-L-lysine,PLL)和海藻酸鈉(sodium alginate，Alg)對DC Bead載藥微球表面進行了修飾，使DC Bead微球表面呈正負荷，實現(xiàn)了載負電荷蛋白質藥物的可能[32-33]。

2.2.2 雙重載藥微球 聯(lián)合治療是采用多種治療方式，并提高整體抗腫瘤效果，現(xiàn)廣泛應用于各種癌癥的治療策略。特別是對于HCC，TACE聯(lián)合其他類型的治療方式被認為是一種良好的治療策略。然而，近期靶向藥物與TACE聯(lián)合治療效果不理想，且不良反應率相對較高，提示口服靶向藥物作為TACE聯(lián)合治療具有一定的局限性[34]。因此，需要一種可控的方法來生成具有多種特性的藥物載體來包封和釋放聯(lián)合化療藥物。常規(guī)的載藥微球為單室載體，只能載一種藥物，Jianhong Xu團隊、Yubo Fan團隊及Kim DH團隊等均創(chuàng)新性地制備了具有雙室的載藥微球[35]。Kim DH團隊制備的Janus微載體由聚己內酯(polycaprolactone,PCL)和PLGA組成，PLGA室分別含有疏水的瑞戈非尼和親水的阿霉素。利用磁各向異性，Janus微載體的旋轉運動被磁場控制，這使得雙重化療藥物的協(xié)同釋放成為可能。此外，Janus微載體顯示磁共振(magnetic resonance,MR)對比效果，支持微載體裝載的聯(lián)合化療藥物經(jīng)導管動脈內成功遞送到靶向腫瘤。這種Janus微載體有可能作為一個通用的聯(lián)合化療平臺，用于多種聯(lián)合化療藥物的協(xié)同遞送[35-36]。

3 展望

HCC是目前臨床較難治療的腫瘤類型之一，總體療效欠佳，因此，如何有效提高HCC的總體治療效果是亟需解決的重要臨床問題。TACE作為中期HCC及不可根治性治療早期HCC的首選治療方式，其整體的ORR僅約為52.5%，中位OS僅為26～30個月，如何優(yōu)化TACE的治療策略以提高整體TACE的療效值得思考。肝癌“靶免治療”時代的到來，顯著提高了晚期HCC的療效，而DEB-TACE作為TACE的主要方式，理應順應新時代臨床的需求，突破只能負載水溶性化療藥物的局限，優(yōu)化載藥微球的性能及拓寬載藥的類型。值得高興的是，目前越來越多的研究者已經(jīng)初步在靶向藥物載藥微球和免疫藥物載藥微球的制備上獲得了一些突破，也意味著DEB-TACE也已經(jīng)在化療藥物的載藥微球的基礎上轉向靶免藥物載藥微球，同時，也為介入相關的研發(fā)團隊和醫(yī)生團隊提出了新的要求，鼓勵大家發(fā)揮創(chuàng)新和科研的精神，緊跟腫瘤治療的革新步伐，制備不僅僅限于靶免載藥微球，也應該制備更前沿的、更創(chuàng)新的載藥微球，例如納米載藥微球、基因治療藥物載藥微球和多功能復合型藥物載藥微球等，以提高TACE治療HCC的療效，提高載藥微球在腫瘤介入治療中的地位。