魏倫收,索智敏,任爭

河南大學淮河醫(yī)院 消化內科,河南 開封475000

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染初治失敗后接受的再次或多次根除治療稱為補救治療。我國流行病學研究顯示,Hp對甲硝唑、左氧氟沙星及克拉霉素的耐藥率較高,若既往方案中曾使用上述抗生素,補救治療時則不建議再次使用。而Hp對呋喃唑酮(0～1%)、阿莫西林(0～5%)和四環(huán)素(0～5%)的耐藥率均比較低[1],可在補救治療時重復使用。目前有研究[2]證實,大劑量阿莫西林(≥2.0 g/d)聯(lián)合質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)對耐克拉霉素或三聯(lián)方案耐藥的Hp根除率可達90%～95%,使胃內pH 值維持在較高水平,是阿莫西林成功根除Hp的關鍵。但是PPI是一種前體藥物,需要在酸性環(huán)境中活化,最佳服用時間是餐前15～30 min,時間受限制,便利性不佳,并且其只能與激活狀態(tài)的H+/K+-ATP酶結合,結合不可逆,起效慢,此外還有半衰期短、酸環(huán)境中不穩(wěn)定,需制成腸溶制劑等缺陷[3-4]。因此,開發(fā)應用新的抑酸劑迫在眉睫。而伏諾拉生作為一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑,其通過離子鍵與K+競爭質子泵上的結合位點,起效更快,選擇性更高,半衰期更長,且其在酸環(huán)境中穩(wěn)定,另外不需要制成腸溶制劑及不需要餐前服用,對快節(jié)奏生活的群體非常便利[5-7]。目前有研究[8]表明,在連續(xù)兩次根除Hp失敗的患者中,選擇伏諾拉生(沃諾拉贊)、西他沙星、阿莫西林進行補救治療,根除率可達到97.2%(35/36)。據(jù)此我們設想將大劑量阿莫西林聯(lián)合伏諾拉生用于Hp感染補救治療。目前大劑量阿莫西林聯(lián)合伏諾拉生二聯(lián)方案在Hp感染補救治療中的有效性及安全性的相關臨床研究較少,本研究通過比較大劑量阿莫西林、伏諾拉生二聯(lián)方案與經(jīng)典含鉍劑四聯(lián)方案補救治療Hp感染的安全性及有效性,希望為Hp感染患者的補救治療提供更多選擇方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2021年10月在淮河醫(yī)院消化內科門診確診的Hp感染初次治療失敗的患者,參考既往相似的臨床研究和退出率[9-12],最終確定入選病歷130例(一般資料見表1)。初始治療結束4周以后患者復查13碳尿素呼氣試驗(13C-UBT),其陽性為Hp感染根除失敗?；颊呃脭?shù)字表法隨機分為VA 組(大劑量阿莫西林聯(lián)合伏諾拉生)和EABC組(常規(guī)劑量艾司奧美拉唑阿莫西林四聯(lián)方案)。所有入選者均在入組前簽署知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準。

表1 患者一般資料

1.2 納入、排除標準及中途退出標準

1.2.1 納入標準

①入選的患者均經(jīng)胃鏡和病理兩項檢查,診斷為慢性胃炎或消化性潰瘍;②13C-UBT 陽性;③未曾服用呋喃唑酮根除Hp;④與第一次根除Hp時間間隔3～6 mon。

1.2.2 排除標準

①年齡小于18歲或大于60歲;②患者不合作或有胃鏡檢查禁忌證;③對方案中任何一種藥物有過敏史;④補救治療前4周服用抗生素、PPI(質子泵抑制劑)、H2受體拮抗劑、非甾體抗炎藥、鉍劑等藥物;⑤哺乳期或妊娠婦女;⑥有酗酒史;⑦有嚴重心、肺、肝、腎等疾病;⑧有上消化道手術史者;⑨消化道腫瘤及其他部位腫瘤等器質性病變。

1.2.3 中途退出標準

①患者出現(xiàn)較嚴重或未知的不良反應;②患者主動要求退出本研究。

1.3 治療方案

1)VA 組。富馬酸伏諾拉生500 mg(天津武田藥物有限公司),2次/d;阿莫西林1 000 mg(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司),3次/d,餐后1 h服藥,均連續(xù)服用14 d。

2)EABC組。艾司奧美拉唑20 mg(阿斯利康制藥有限公司),餐前30 min服藥,2次/d;呋喃唑酮100 mg(山西云鵬制藥有限公司),餐后1 h 服藥,2次/d;阿莫西林1 000 mg(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司),餐后1 h服藥,2次/d;枸櫞酸鉍鉀220 mg(麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司),餐前30 min服藥,2次/d;均連續(xù)服用14 d。

1.4 觀察方法及觀察指標指標

治療期間入組患者避免酸性食物,需要填寫日記卡,記錄治療期間發(fā)生的不良事件或不良反應,由研究者來判斷不良事件或反應與研究藥物的相關性。

通過電話、微信等方法對入組患者隨訪,記錄用藥情況及其出現(xiàn)的藥物不良反應。若出現(xiàn)不良反應,以隨訪期間患者出現(xiàn)的最明顯的一項不良反應進行分析統(tǒng)計。若出現(xiàn)未知或嚴重的不良反應,需要立即上報醫(yī)院倫理委員會,并囑患者停藥、進一步處理相關不良反應。

補救治療結束4周后復查13C-UBT,陽性者為Hp感染根除失敗,陰性則為根除成功。

意向分析(ITT)根除率的計算方法為該組成功根除幽門螺旋桿菌的人數(shù)與該組總人數(shù)之比;方案分析(PP)根除率為該組成功根除幽門螺旋桿菌的人數(shù)與該組完成臨床觀察的總人數(shù)之比;ITT不良反應發(fā)生率的計算方法為該組出現(xiàn)不良反應的人數(shù)與該組總人數(shù)之比;PP不良反應發(fā)生率為該組出現(xiàn)不良反應的人數(shù)與該組完成臨床觀察的總人數(shù)之比。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析,分類變量用百分比表示,連續(xù)變量用表示。HP的根除率以按意向分析和按方案分析,使用χ2檢驗統(tǒng)計。組間不良反應、人口特征等使用χ2檢驗或t檢驗,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 幽門螺旋桿菌根除率比較

在130例受試者中,8例患者因不良反應未完成完整治療:VA 組有3例,包括1例因腹瀉退出,1例因惡心退出,1例因失訪退出;EABC 組有5 例,包括1例因腹瀉退出,1例因腹痛退出,1例因皮疹退出,2例因失訪退出。VA 組完成臨床觀察的62例患者中,56 例患者根除幽門螺旋桿菌成功,占90.3% ;EABC組完成臨床觀察的60例患者中,52例患者根除幽門螺旋桿菌成功,占比為86.7%。VA 組和EABC 組幽門螺旋桿菌的ITT 根除率和PP根除率比較,兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結果見表2。

2.2 不良反應發(fā)生率比較

VA 組治療過程中4例患者發(fā)生不良反應,分別為:腹瀉1例,惡心、納差1例,腹痛1例,過敏性皮疹1例。EABC組治療過程中12例患者發(fā)生不良反應,分別為:腹瀉6例,惡心、納差2例,腹痛2例,過敏性皮疹1例,異常味覺1例。兩組患者總體不良反應發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。兩組因藥物相關不良反應導致治療終止的發(fā)生率分別為VA 組3.08% (2/65),EABC組4.61% (3/65),差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 Hp感染根除率及不良反應發(fā)生率

3 討論

Hp全球感染率超過50%,HP感染者中15%～20%可能發(fā)生消化性潰瘍,5%～10%可能發(fā)生Hp相關的消化不良,大約1%會發(fā)生胃惡性腫瘤(包括胃癌、MALT淋巴瘤等)。所有Hp感染者幾乎都存在慢性活動性胃炎,目前認為預防Hp感染是胃癌最重要可控的危險因素[13-14]。含鉍劑的四聯(lián)療法在我國被推薦為一線方案用于根除Hp[15],但是大約3%～24%的患者在首次根除治療時失敗,選擇補救方案應參考初始的方案,原則上不重復初始方案的藥物。若初始方案中已應用克拉霉素或左氧氟沙星、甲硝唑等,需要避免再次使用[16]。有效并且規(guī)范的根除Hp方案,應重視Hp培養(yǎng)和藥敏試驗并以此為依據(jù),抗菌藥物的選擇一直是提高Hp根除率的難點和重點。Hp的根除率主要受到Hp菌株耐藥和胃腔pH 值高低的影響,還與患者服用藥物的依從性、CYP2C19基因型[17]及IL1RL1基因多態(tài)性[18]等因素有關。Hp根除方案中PPI的作用是通過抑制胃酸分泌,從而提高胃腔內pH 值,達到提高抗生素的藥效的作用。在pH 接近中性條件下,抗生素更容易清除Hp。一項研究[19]發(fā)現(xiàn),PPI應用劑量提高時,CYP2C19基因型對Hp根除率的影響被削弱。目前我國Hp對呋喃唑酮、阿莫西林、四環(huán)素的耐藥率處于比較低的水平[20]。補救治療的方案一般選擇含有呋喃唑酮、阿莫西林的鉍劑四聯(lián)方案,但這些四聯(lián)方案包含了鉍劑和較多抗生素,不良反應發(fā)生率在這些補救方案中也可能升高。近年來,大劑量阿莫西林聯(lián)合PPI治療幽門螺旋桿菌的研究[11-13]證實了此方案的有效性及安全性,較少品種的抗生素應用是大劑量阿莫西林方案的一個優(yōu)勢。

伏諾拉生作為一種鉀離子競爭性酸阻滯劑(PCAB),其是全新抑酸機制的藥物;它通過與胃質子泵的跨膜結構域的陽離子轉運途徑(導管)的中間部位結合,阻斷陽離子轉運,從而達到抑酸作用。伏諾拉生不是前體藥物,不必要求餐前服用,便利性更強,同時半衰期長,在酸環(huán)境中穩(wěn)定,不需要制成腸溶制劑。伏諾拉生與PPI相比,在根除Hp治療中能取得更理想的成功率。伏諾拉生與艾司奧美拉唑的相關研究[21]表明,初始治療成功率分別為96.6% (85/88)和78.6% (96/122),結果顯示與艾司奧美拉唑相比,伏諾拉生可提高含克拉霉素、阿莫西林的7 d三聯(lián)療法的Hp根除率。在連續(xù)兩次根除Hp失敗的患者中進行補救治療的研究[22]表明,選擇伏諾拉生、阿莫西林、西他沙星的方案進行補救治療,根除率為97.2%,顯著高于雷貝拉唑補救方案,表明伏諾拉生也可作為補救治療藥物的一種選擇。與PPI為基礎的根治方案相比,伏諾拉生為基礎的根治方案根除率更高,且其安全性在不同年齡階段均較高。因此我們設想將大劑量阿莫西林與伏諾拉生聯(lián)合應用于Hp感染的補救治療。

Furuta等[23]研究發(fā)現(xiàn)在日本克拉霉素耐藥的地區(qū),7 d伏諾拉生和阿莫西林雙聯(lián)治療可獲得滿意的幽門螺桿菌根除率(92.3%),且能取得與伏諾拉生三聯(lián)治療相似的療效。陳劍等[24]比較伏諾拉生與標準劑量阿莫西林二聯(lián)治方案與標準三聯(lián)方案治療HP感染胃潰瘍的臨床效果及安全性,結果提示二聯(lián)方案組患者的Hp根除率為94.34%,不良反應發(fā)生率為5.66%,三聯(lián)方案Hp 根除率為的78.72%,不良反應發(fā)生率為4.26%,根除率差異有統(tǒng)計學意義,不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義?？梢姺Z拉生廣泛應用于根除Hp治療,并取得較為滿意的Hp根除率[25-26]。

由于本研究為補救治療,同時考慮到我國抗生素耐藥的情況及以往國內外類似研究的方案,所以采用大劑量阿莫西林的方案。實驗組患者的Hp根除率為90.32%,不良反應發(fā)生率為6.45%,三聯(lián)方案Hp根除率為的86.67%,不良反應發(fā)生率為20%,根除率差異無統(tǒng)計學意義,不良反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義。實驗組的Hp根除率與對照組相似,但是實驗組的藥物相關不良反應發(fā)生率顯著下降。本研究兩組根除率低于文獻報道的91%[26],可能與本地區(qū)HP抗生素耐藥率較高有關,也可能與補救治療有關。大劑量阿莫西林聯(lián)合伏諾拉生方案與標準鉍劑方案根除率相似,我們推測伏諾拉生可使胃腔內維持較高水平的pH 值,是阿莫西林成功根除Hp的關鍵。因此,阿莫西林和伏諾拉生的使用劑量和頻次是根除Hp的關鍵因素。

當前本研究主要存在以下問題:患者在使用補救方案治療前均未行Hp培養(yǎng)及藥敏試驗,后續(xù)研究可在Hp藥敏試驗指導下的進行;受試者為18～60歲患者,對于小于18歲及大于60歲患者未進行觀察研究;本研究僅在單中心開展,研究結果會存在一定偏倚,需要多中心的研究來證實。

綜上所述,本研究結果提示大劑量阿莫西林聯(lián)合伏諾拉生方案與經(jīng)典含鉍劑四聯(lián)方案在補救治療Hp感染的療效相當,但是VA 組不良反應發(fā)生率較低,用藥種類相對較少,既節(jié)約了醫(yī)療費用,又提高了患者服藥的依從性,本研究為Hp感染補救治療提供了新選擇和新思路。然而,VA 組根治方案的局限性是藥物需要有足夠的劑量和較高的使用頻次,因此需要進一步臨床研究,以期在尋找到高根除率、不良反應少、低成本的Hp根除方案。