劉亞男，張坤

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 山東濟南 250014

2臨沂市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科 山東臨沂 276000

黑色素瘤是源于黑色素細胞或其前體細胞的高度惡性腫瘤，多為皮膚型黑色素瘤，是歐美淺膚色人群中較為常見的惡性腫瘤。據(jù)文獻報道，高加索人的黑色素瘤發(fā)病率較高，亞洲人及黑色人種的發(fā)病率則相對較低[1]，不同的人口地理環(huán)境下的發(fā)病率存在差異。黑色素瘤按基因變異可分為4種基本類型，包括肢端型、黏膜型、慢性日光損傷型、非慢性日光損傷型（包括原發(fā)病灶不明型）[2]。我國學(xué)者納入522例惡性黑色素瘤患者進行分析，結(jié)果顯示肢端型和黏膜型患者的占比較高[3]。肛管直腸惡性黑色素瘤（anorectal malignant melanoma，AMM）屬于黏膜型黑色素瘤[2]，是臨床上少見的且預(yù)后差的惡性腫瘤。AMM以中老年女性稍多見，女性的發(fā)病率是男性的1.6倍[4]。該病早期不易發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與痔、直腸癌等疾病相混淆，易誤診。此外，黏膜型黑色素瘤易侵襲血管，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高[5]。本文結(jié)合已有文獻資料，報告1例接受手術(shù)切除原發(fā)病灶聯(lián)合術(shù)后化療+免疫治療的AMM病例的診治過程，以期為該病的臨床診治提供參考。

1 臨床資料

患者女性，60歲，因“便血伴排糞次數(shù)增多5月余，加重1周”入院?；颊咴V于5個月余前無明顯誘因下出現(xiàn)便血，出血量約5 mL，色鮮紅，手紙染血，其后便血每2～3日出現(xiàn)1次，每次出血量3～5 mL，手紙染血或呈滴血狀，糞便干燥時出血量較多，伴排糞次數(shù)增多，每日排糞4～5次，糞便質(zhì)軟、成形，偶伴肛門墜脹不適，排糞時無明顯疼痛。近1周來便血量逐漸增多，單次出血量最多時約為20 mL，呈滴血狀，色鮮紅，排糞時伴肛門疼痛，呈跳痛，排糞后疼痛加重，疼痛持續(xù)約1小時，其后排糞后疼痛時間逐漸延長，最嚴重時需臥床休息半日后緩解。起病后曾于當?shù)卦\所就診，使用“槐角丸”“普濟痔瘡栓”治療后癥狀緩解不明顯。后參與我科開展的結(jié)直腸癌社區(qū)篩查項目，被評估為“結(jié)直腸癌高危人群”，建議其行結(jié)腸鏡檢查，遂來我院門診就診。自發(fā)病以來，患者精神食欲可，睡眠較差，大便如前述，小便正常，體重?zé)o明顯變化。門診以“直腸占位性病變”收入院。

患者否認既往高血壓病、糖尿病、心臟病等慢性病病史，否認肝炎、結(jié)核等感染性疾病病史。個人已絕經(jīng)，既往月經(jīng)規(guī)律，育有2子1女，配偶及子女體健，否認家族性、遺傳性疾病病史。

體格檢查：T 36.5℃，P 70次/分，R 16次/分，BP 125/90 mmHg。神清，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心肺腹查體未見異常，四肢查體未見異常。?？茩z查：（膝胸位）肛門外周皮膚正常，無腫物脫出，9點位至12點位齒狀線上方距肛門緣約4 cm處可觸及一菜花樣腫物，邊緣不清，質(zhì)地中等，無觸痛，肛門括約肌松弛，退指指套有少許血染。

入院?？葡嚓P(guān)檢查：

（1） 腫瘤標志物 （CA153、CA125、CA199、甲胎蛋白、癌胚抗原）各項指標檢測值均在正常值參考范圍。

（2）全腹部增強CT檢查結(jié)果：直腸下段管壁增厚，病變腸管長徑約4.5 cm，局部見輕中度異常強化（圖1）。雙腎內(nèi)見多發(fā)無強化小囊狀低密度灶，大者位于左腎，直徑約0.8 cm。肝臟、脾臟、胰腺、膽囊形態(tài)大小未見異常，腹部腸管未見狹窄及擴張征象，腹膜后未見腫大淋巴結(jié)，腹腔未見積液。膀胱、子宮及雙側(cè)附件未見異常，盆腔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)，未見積液。

（3）電子結(jié)腸鏡檢查結(jié)果：直腸末端齒狀線上方至距肛門緣9 cm處見約1/3周紫黑色腫物，表覆黏液苔，質(zhì)脆易出血（圖2）。電子結(jié)腸鏡活檢病理（圖3）結(jié)果：（直腸末端）結(jié)合免疫組化染色結(jié)果，符合惡性黑色素瘤。免疫組化染色結(jié)果：Ki-67（+30%）、HMB45（+）、S-100（+）、Melan A（+）。

（4）其他檢查：胸部CT平掃未見異常；顱腦CT平掃+增強未見明顯異常。

術(shù)前?？圃\斷：肛管直腸惡性黑色素瘤。

2 治療

2.1 手術(shù)相關(guān)情況

經(jīng)科室討論認為，手術(shù)治療為該患者的主要治療手段，患者一般情況可，可考慮行腹腔鏡輔助下肛管直腸惡性腫瘤根治術(shù)，將手術(shù)方式及手術(shù)風(fēng)險詳細告知患者及其家屬，患者及其家屬表示知曉并同意。完善術(shù)前評估與術(shù)前準備，患者于術(shù)前禁食禁飲6小時，在全身麻醉下行腹腔鏡輔助下腹會陰聯(lián)合根治性切除術(shù)。手術(shù)按原定計劃進行。

腹腔鏡下探查見腹腔無腹水，大網(wǎng)膜、肝、脾、胃、胰腺、雙腎等均未見轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，腹膜返折處未見明顯腫大淋巴結(jié)，左下腹大網(wǎng)膜與側(cè)腹壁及乙狀結(jié)腸粘連。探查會陰見腫瘤下緣近齒狀線。松解分離大網(wǎng)膜與乙狀結(jié)腸及側(cè)腹壁粘連，游離乙狀結(jié)腸、直腸并清掃腸系膜下動脈主淋巴結(jié)及中間淋巴結(jié)、直腸旁淋巴結(jié)，切割閉合器橫斷乙狀結(jié)腸。于左下腹經(jīng)腹直肌作一直徑約3 cm的圓形切口，將近端乙狀結(jié)腸拉出腹腔外作造口。腹腔內(nèi)放置引流管一根。縫合腹壁切口后改俯臥位。重新消毒會陰部，距肛門緣約2 cm處作一橢圓形切口，游離肛管、切除肛管周圍脂肪組織，向直腸近端游離，切除坐骨直腸窩內(nèi)脂肪組織，切斷肛尾韌帶。分離肛提肌并達其深面，見直腸前壁處癌腫未侵及陰道，將游離的遠端腸管拉出并切除。沖洗盆腔創(chuàng)面，確切止血，縫合肛提肌，關(guān)閉盆底，肛周皮下放置引流管一根，間斷縫合肛周切口。

2.2 術(shù)后病理及術(shù)后專科診斷

病理大體標本：帶肛管的直腸及部分乙狀結(jié)腸一段，長16 cm，上切緣周徑為5 cm，下切緣周徑為8.5 cm，分別于距上切緣10 cm、距下切緣6.5 cm處見兩個隆起物，較小者體積為3 cm×2.8 cm×1.5 cm，較大者體積為4.5 cm×3 cm×1.8 cm。

病理結(jié)果回報：（直腸近肛緣）隆起型惡性黑色素瘤（2灶），腫瘤均緊鄰腺—鱗狀上皮交界，瘤細胞侵犯黏膜下層，未累及固有肌層，上下切緣均未查見癌；腸壁周圍檢出淋巴結(jié)（1/6）查見轉(zhuǎn)移瘤。對腸壁周圍檢出疑似發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)進行免疫組化染色檢查，結(jié)果示Melan A（-）、HMB45（-）、S-100（-）。

術(shù)后?？圃\斷：1.肛管直腸惡性黑色素瘤；2.腹腔粘連。

2.3 術(shù)后恢復(fù)、治療及隨訪情況

患者術(shù)后導(dǎo)尿管、腹腔引流管及肛周皮下引流管引流通暢，腸造口于術(shù)后第2天開始有排氣、術(shù)后第3天開始有排糞。術(shù)后第3天，患者于旁人攙扶下可下床站立活動，并于當日拔除導(dǎo)尿管及腹腔引流管。術(shù)后第7天拆除腹部切口縫合線，術(shù)后第9天拆除肛周切口縫合線。術(shù)后第12天拔除肛周皮下引流管，手術(shù)切口愈合良好，患者無特殊不適，腸造口排糞良好，每日排糞2～3次，予辦理出院。

患者出院3周后至腫瘤科繼續(xù)治療，根據(jù)患者疾病特點及經(jīng)濟狀況，經(jīng)與患者及其家屬充分溝通，予以化療聯(lián)合免疫治療，即多西他賽（75 mg/m2）d1+順鉑（25 mg/m2）d1～3聯(lián)合信迪利單抗200 mg，輔助治療6周期，21 d為1周期。

術(shù)后3個月，行胸部+全腹部增強CT檢查結(jié)果示直腸術(shù)后改變，雙腎內(nèi)見多發(fā)小類圓形未強化低密度灶；腫瘤標志物（CA153、CA125、CA199、甲胎蛋白、癌胚抗原）檢測值均在正常值參考范圍。術(shù)后5個月，行胸部+全腹部增強CT檢查結(jié)果同術(shù)后3個月；腫瘤標志物CA199、癌胚抗原檢測值均在正常值參考范圍。術(shù)后8個月，行胸部+全腹部增強CT檢查結(jié)果示盆底部見軟組織密度影，增強掃描示中度強化，與術(shù)后5個月原片比較改變不顯著，其他結(jié)果同術(shù)后3個月；腫瘤標志物CA199、癌胚抗原檢測值均在正常值參考范圍。

3 討論

AMM的臨床表現(xiàn)常見肛內(nèi)腫物脫出、便血、排糞次數(shù)增多等，這與其他多種肛腸疾病的臨床表現(xiàn)相似，并不具備特異性診斷價值。據(jù)文獻報道，AMM多位于距肛門緣6 cm范圍內(nèi)[6]，由此認為，直腸指診在臨床診查中具有重要的輔助診斷價值，不應(yīng)忽視。本病例接受專科體格檢查時發(fā)現(xiàn)于齒狀線上方距肛門緣約4 cm處觸及一菜花樣腫物。此外，影像學(xué)檢查有助于判斷腫瘤有無遠處轉(zhuǎn)移，有助于完善術(shù)前評估，常用的影像學(xué)檢查包括CT、MRI、超聲等。相對地，完善結(jié)腸鏡檢查聯(lián)合鏡下活檢具有更高的輔助診斷價值。

明確AMM的疾病診斷需要借助病理+免疫組化染色檢查[7]。結(jié)腸鏡檢查可于鏡下查看病灶大體形態(tài)，病灶外觀（如，邊緣、顏色、起源），病灶表面黑色素沉著情況。雖然大部分的AMM有肉眼可見和（或）組織學(xué)檢查可見的色素沉著，但仍有約30%的AMM是無色素沉著的[8]，其鏡下形態(tài)可類似于息肉，易誤診。本病例于結(jié)腸鏡下有肉眼可見的黑色素沉著及局部腸管形態(tài)學(xué)的改變，具有診斷意義。結(jié)腸鏡下活檢后的病理標本行免疫組化染色檢查可為進一步明確疾病診斷提供豐富的參考信息，特別是無色素沉著的AMM，常用的黑色素瘤特征性標志物包括S-100、SOX10、Melan A、HMB45等[9]。不同的指標所具備的診斷敏感度與特異度存在差異，臨床中可根據(jù)組織學(xué)特點進行選擇并組合，以提高黑色素瘤的檢出率[9]。本病例手術(shù)前后均借助免疫組化染色檢查輔助診斷，該檢查方法為明確疾病診斷提供了有力的支持。此外，對于消化道黑色素瘤，目前相對更為關(guān)注的是腫瘤浸潤層面，本病例術(shù)后病理提示瘤細胞侵犯黏膜下層，未累及固有肌層。

有報道稱，目前治療AMM的主要手術(shù)方式大致可以分為局部切除術(shù)與廣泛切除術(shù)[10]，而在決定手術(shù)方式時，還需考慮到清掃淋巴結(jié)的問題，因為在相當一部分病例中，AMM會發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這也是影響患者預(yù)后的重要因素[11-12]。腹會陰聯(lián)合根治性切除術(shù)在保證陰性切緣與降低局部復(fù)發(fā)率方面有一定的優(yōu)勢，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，且患者需終身攜帶造口生存，這會給患者的術(shù)后生活質(zhì)量帶來明顯的影響，相對地，采用保留括約肌的局部廣泛切除術(shù)可減少手術(shù)創(chuàng)傷[13]。另有研究顯示，接受以上兩種術(shù)式治療的患者的術(shù)后生存情況似乎無明顯差別[14]。筆者認為，制定手術(shù)方式時需要綜合考慮腫瘤根治性問題、術(shù)后生活質(zhì)量及預(yù)后預(yù)期。結(jié)合患者臨床資料，綜合考慮患者及其家屬的治療意愿與治療接受度，我們對其施行腹會陰聯(lián)合根治性切除術(shù)，雖然術(shù)前輔助檢查未提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但考慮到腫瘤惡性程度高，仍預(yù)防性清掃相關(guān)淋巴結(jié)，術(shù)后病理提示手術(shù)切緣凈，腸壁周圍檢出淋巴結(jié)（1/6）查見轉(zhuǎn)移瘤，提示本病例的手術(shù)治療基本達到了預(yù)期效果。目前用于惡性黑色素瘤的輔助治療方法包括化療、免疫治療、靶向治療等。結(jié)合本病例的疾病特點、經(jīng)濟狀況，基于藥物作用機制及相關(guān)文獻資料[15-22]，腫瘤科為該病例選用化療+免疫治療的輔助治療方案，且患者按照既定計劃完成了6周期的術(shù)后輔助治療。雖然目前未查見本病例所采用的多西他賽+順鉑聯(lián)合信迪利單抗的治療方案的臨床應(yīng)用報道，但是從該病例術(shù)后8個月內(nèi)的隨訪結(jié)果來看，總體治療效果還是較為令人滿意的，我們也將繼續(xù)追蹤隨訪患者后續(xù)的生存情況。

AMM惡性程度高，預(yù)后差[23]，但AMM的臨床表現(xiàn)并無特異性。因此，臨床工作中需要重視病史問詢、體格檢查（尤其是直腸指診），以期做到早診早治。在AMM治療方案的制定過程中，會不同程度受到患者病情特點、治療意愿、治療接受度、經(jīng)濟狀況等因素的影響，臨床醫(yī)師應(yīng)加以綜合分析前述因素，將擬定的治療方案與患者及其家屬充分溝通，在征得患者及其家屬同意后實施治療，以求實現(xiàn)患者臨床獲益最大化。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。