余洪，劉嬌，鮑秋紅，方維佳，王國(guó)軍，張航瑜△

1 桐廬富春江醫(yī)院腫瘤科 浙江杭州 311504

2 常山縣人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科 浙江衢州 324200

3 天臺(tái)縣人民醫(yī)院腫瘤科 浙江臺(tái)州 317299

4 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（三） 浙江杭州 310000

結(jié)直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)位居前三；中國(guó)國(guó)家癌癥中心報(bào)告稱，男性結(jié)直腸癌發(fā)病率每年增加2.5%，女性每年增加1.5%，5年生存率僅為56.9%[1-3]。結(jié)直腸癌的系統(tǒng)治療是結(jié)合手術(shù)、化療、放療、靶向治療等多種治療手段的綜合治療，其中手術(shù)仍然是疾病根治的最有效治療手段。但是，早期結(jié)直腸癌癥狀較為隱匿，不少患者在疾病初診時(shí)已處于晚期，無(wú)法獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著全身系統(tǒng)治療方案的優(yōu)化，晚期結(jié)直腸癌患者的中位生存時(shí)間在近30年內(nèi)得到了顯著延長(zhǎng)，有報(bào)道稱經(jīng)過化療及靶向治療等干預(yù)后，部分患者的預(yù)計(jì)中位生存時(shí)間接近30個(gè)月[4]，然而繼發(fā)耐藥及缺乏有效的后繼治療手段導(dǎo)致晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)一步的生存獲益受限。近年來，免疫治療在結(jié)直腸癌領(lǐng)域獲得了較大的關(guān)注，成為了提高全身系統(tǒng)治療效果的新的契機(jī)，但免疫治療的臨床獲益多局限在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）型患者。對(duì)于免疫治療應(yīng)答低下的微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）或錯(cuò)配修復(fù)正常（mismatch repairproficient，pMMR）型結(jié)直腸癌患者，研究者們也進(jìn)行了免疫治療聯(lián)合其他治療模式的探討。

本文報(bào)告浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（三）近年收治的3例晚期結(jié)直腸癌患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合其他治療的臨床治療與轉(zhuǎn)歸，其中包括1例高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）型患者及2例pMMR型患者，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 病例介紹

1.1 病例1（MSI-H型）

患者女性，44歲，2020年4月于外院診斷右半結(jié)腸黏液腺癌（結(jié)腸鏡病理），臨床腫瘤分期T4aN2bM0，外院先予3周期XELOX方案新輔助化療。于2020年8月行右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)后病理為右半結(jié)腸黏液腺癌，ypT4aN2bM0。免疫組化：MSH2（-），MSH6（-），MLH1（+），PMS2（+）?；驒z測(cè)結(jié)果明確高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H），KRAS/NRAS和BRAF野生型。術(shù)后繼續(xù)行6周期XELOX方案化療。

2021年3月復(fù)查發(fā)現(xiàn)直腸子宮陷凹盆底腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，考慮疾病進(jìn)展，就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院。于2021年3月至2021年4月?lián)Q用二線mXELIRI+貝伐珠單抗（雙周方案）治療3周期。2021年4月復(fù)查盆腔增強(qiáng)CT檢查結(jié)果提示直腸子宮陷凹盆底腹膜轉(zhuǎn)移瘤增大，腹膜后淋巴結(jié)較前增大，考慮疾病進(jìn)展。患者于2021年5月入組CTR20200048——QL1604注射液?jiǎn)嗡幹委焏MMR或MSI-H晚期實(shí)體瘤臨床研究（QL1604為抗PD-1單克隆抗體）。治療2周期后，2021年7月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果提示靶病灶縮小20%?；颊哂?021年9月完成6周期治療，2021年9月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果提示靶病灶縮小80%，評(píng)估療效PR（圖1）。至2022年5月，患者共完成17周期治療，PFS已達(dá)12個(gè)月。患者用藥后的不良反應(yīng)主要為皮疹、瘙癢。

1.2 病例 2（pMMR型）

患者男性，66歲，2014年9月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院行橫結(jié)腸肝曲癌根治術(shù)，術(shù)后病理提示潰瘍型中—低分化腺癌，pT3N0M0，pMMR?；驒z測(cè)：KRAS G12C突變。術(shù)后定期隨訪，2017年4月復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，CRS評(píng)分為2分，肝轉(zhuǎn)移病灶可切除。2017年5月行右肝肝占位切除術(shù)，術(shù)后病理：（肝臟）中分化腺癌，結(jié)合病史和免疫組化考慮腸癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后予12個(gè)周期的FOLFOX方案輔助化療，末次治療時(shí)間為2018年2月。

2018年2月復(fù)查發(fā)現(xiàn)兩肺轉(zhuǎn)移，提示疾病進(jìn)展，予11周期二線FOLFIRI+貝伐珠單抗治療，序貫卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療4周期，后因肺部轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展，予奧沙利鉑+雷替曲塞+貝伐珠單抗治療7周期，肺部轉(zhuǎn)移病灶仍持續(xù)進(jìn)展。于2019年2月行瑞戈非尼單藥治療，2019年7月完成第5周期治療，肺部轉(zhuǎn)移病灶增大，考慮疾病進(jìn)展，于2019年7月在瑞戈非尼基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療。2019年9月復(fù)查肺部CT檢查結(jié)果提示肺部靶病灶較前縮小35%。繼續(xù)原方案治療，2020年1月復(fù)查肺部CT檢查結(jié)果提示肺部靶病灶完全消失，評(píng)估療效達(dá)cCR（圖2）。瑞戈非尼聯(lián)合信迪利單抗治療滿17個(gè)周期，且多次療效評(píng)估為cCR后患者停止治療，末次治療時(shí)間為2020年8月，后定期復(fù)查未見新發(fā)病灶。至2022年5月，PFS已達(dá)34個(gè)月?；颊哂盟幒蟮牟涣挤磻?yīng)主要為皮疹、乏力。

1.3 病例 3（pMMR型）

患者男性，57歲，2020年2月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院行乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理：潰瘍型中—低分化腺癌，pT2N0M0，pMMR。術(shù)后行XELOX方案化療5周期后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)占位，考慮疾病進(jìn)展，患者輔助化療未獲益，肝轉(zhuǎn)移病灶可切除至無(wú)瘤狀態(tài)。于2020年8月行肝轉(zhuǎn)移瘤部分切除及部分射頻消融術(shù)，術(shù)后病理示肝臟轉(zhuǎn)移性多發(fā)中分化腺癌，首先考慮腸道來源。免疫組化：AFP（+），CEA（+），CK20（+），CDX（+），pMMR。術(shù)后出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，于2020年10月至2021年1月共行7周期二線FOLFIRI+貝伐珠單抗治療，治療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移病灶，疾病再次進(jìn)展。

經(jīng)篩選和取得患者知情同意，患者入組CTR20191215——重組人源化抗PD-L1單克隆抗體LP002注射液治療晚期消化系統(tǒng)腫瘤的安全性及藥代動(dòng)力學(xué)的Ⅰ期臨床研究。于2021年3月至2021年12月在B超引導(dǎo)下行14周期溶瘤病毒0H2瘤內(nèi)注射。2021年5月，患者治療6周期后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果提示肝臟靶病灶縮小10%。2021年7月，患者治療10周期后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果提示肝臟及腹腔靶病灶縮小50%以上，評(píng)估療效PR（圖3）。2021年12月復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部出現(xiàn)新發(fā)病灶，腹腔靶病灶增大，考慮疾病進(jìn)展，出組，PFS為9個(gè)月?；颊哂盟幒蟮牟涣挤磻?yīng)主要為高熱、口干。

2 討論

近年來，以程序性細(xì)胞死亡蛋白1或其配體（programmed death protein 1 or its ligand，PD-1/PD-L1）抑制劑為主的腫瘤免疫治療取得了令人振奮的臨床效果，其顯著改善了黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤患者的預(yù)后[5-7]。對(duì)于結(jié)直腸癌，免疫治療在MSI-H型或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repairdeficient，dMMR）型患者中取得令人關(guān)注的成效，比如，已有的研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗改善了MSI-H/dMMR型晚期結(jié)直腸癌患者的生存情況[8-10]。然而，有關(guān)MSS型或pMMR型結(jié)直腸癌患者的免疫治療臨床應(yīng)用與獲益仍是研究者們關(guān)注的課題[11-13]。

在本文所報(bào)告的3個(gè)病例中：病例1為MSI-H型，對(duì)前線化療反應(yīng)較差，在使用抗PD-1單抗單藥治療后取得持續(xù)的緩解（PR）；病例2為pMMR型，經(jīng)歷了多線治療無(wú)效，肺部轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)進(jìn)展，采用抗血管生成靶向藥物聯(lián)合抗PD-1單抗治療后達(dá)到cCR，且結(jié)合既往REGONIVO研究的內(nèi)容分析，該患者具備免疫治療潛在獲益人群特征[14]，該患者為男性，單純肺轉(zhuǎn)移且腫瘤負(fù)荷不大，因此我們嘗試了瑞戈非尼+抗PD-1單抗的聯(lián)合治療模式；病例3為pMMR型，屬于晚期復(fù)發(fā)性難治性患者，在接受抗PD-L1單抗聯(lián)合溶瘤病毒治療后，獲得肝臟及腹腔轉(zhuǎn)移病灶的PR?；谠?例患者的臨床診療與轉(zhuǎn)歸認(rèn)為，MSI-H型結(jié)直腸癌患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療即有機(jī)會(huì)觀察到明顯的臨床獲益，pMMR型結(jié)直腸癌患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥物或溶瘤病毒治療也有望觀察到不同程度的臨床獲益。目前，研究者們圍繞結(jié)直腸癌患者的免疫治療聯(lián)合其他治療模式的臨床應(yīng)用展開了多項(xiàng)研究探討。

關(guān)于MSI-H型或dMMR型結(jié)直腸癌患者，國(guó)內(nèi)外指南均推薦此類患者一線使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，然而KEYNOTE-177研究中MSI-H/dMMR型晚期結(jié)直腸癌患者使用帕博利珠單抗的有效率僅有43.8%，如何進(jìn)一步提高治療效果以及探索有效的免疫治療效果預(yù)測(cè)標(biāo)志物均是富有臨床價(jià)值的研究方向。目前尚有COMMIT研究試圖分析免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療、抗血管生成靶向藥物的臨床應(yīng)用效果[15]，結(jié)果值得期待。另有CheckMate 142研究初步探索了抗PD-1單抗與抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）單抗的雙免治療效果[16]。

關(guān)于MSS型或pMMR型患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療效果欠佳，聯(lián)合治療是目前的主要研究方向。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療模式的臨床療效已有相關(guān)的研究報(bào)道。在日本REGONIVO Ⅰb期研究中，納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼方案治療難治性MSS型結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)33.3%，然而美國(guó)的Ⅱ期研究未能重復(fù)類似結(jié)果[14,17]。另有國(guó)外研究報(bào)道，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療非MSI-H型或pMMR型患者的ORR為22%，中位PFS為2.3個(gè)月[18]。在我國(guó)，戴廣海教授牽頭的呋喹替尼聯(lián)合抗PD-1單抗（帕博利珠單抗/納武利尤單抗/信迪利單抗/卡瑞利珠單抗）治療非MSI-H型或pMMR型結(jié)直腸癌患者的研究中，ORR為11.1%，中位PFS為3.8個(gè)月[19]；徐瑞華教授牽頭的瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗的Ⅰb/Ⅱ期研究中，研究對(duì)象為MSS/pMMR型或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-low，MSI-L）型結(jié)直腸癌患者，ORR為15.2%，中位PFS為2.1個(gè)月，中位OS為15.5個(gè)月[20]?？寡苌砂邢蛩幬锫?lián)合免疫治療模式均未能重復(fù)日本REGONIVO研究的有效率，待全球多中心的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究LEAP-017最終結(jié)果報(bào)道，可能會(huì)有更為肯定的答案。

除與抗血管生成靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用外，溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是一個(gè)備受矚目的研究方向。溶瘤病毒治療屬于局部免疫治療，目前處于相關(guān)基因修飾及靶向遞送等前沿研究的持續(xù)推進(jìn)之中，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑等藥物的問世，為溶瘤病毒的聯(lián)合用藥提供了更大的應(yīng)用空間。溶瘤病毒與抗PD-1/PD-L1單抗的聯(lián)合方案在結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌模型小鼠中觀察到較好的治療反應(yīng)，可減輕腫瘤負(fù)荷，改善生存情況，這或與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤的程度升高及效應(yīng)分子的表達(dá)增加有關(guān)[21-22]。溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可提高治療效果，這也可繼續(xù)作為結(jié)直腸癌免疫治療的研究方向[23-24]。

MSS/pMMR型晚期結(jié)直腸癌免疫治療的另一主要研究方向?yàn)槊庖咧委熉?lián)合全身系統(tǒng)化療。在2021年ESMO會(huì)議發(fā)布的AtezoTRIBE研究結(jié)果提示，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿替利珠單抗對(duì)PFS的改善不明顯[25]。此外，在FOLFOX6+貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合納武利尤單抗的CheckMate 9X8研究也未能獲得關(guān)于PFS的陽(yáng)性結(jié)果[26]。關(guān)于MSS型或pMMR型結(jié)直腸癌患者的免疫治療，研究者們嘗試了多種形式的聯(lián)合治療，但目前優(yōu)選的治療模式尚未有效建立。

在MSI-H/dMMR型晚期結(jié)直腸癌中，單藥免疫治療已取得了一定成效，研究者們?nèi)栽谔剿鞲嘤盟幠Ｊ揭云谶M(jìn)一步提高療效；在MSS/pMMR型結(jié)直腸癌中，有待探討更為有效的免疫（聯(lián)合）治療模式，而開展更為深入的基礎(chǔ)研究或可為甄別潛在獲益人群提供理論依據(jù)。需要注意的是，在探討免疫治療聯(lián)合其他治療模式的臨床研究中，應(yīng)同時(shí)考量組合藥物的敏感人群及聯(lián)合用藥的特殊效應(yīng)。相信在創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究與臨床試驗(yàn)的指引下，結(jié)合更多真實(shí)世界的寶貴治療經(jīng)驗(yàn)，臨床醫(yī)師可為晚期結(jié)直腸癌患者，特別是復(fù)發(fā)性難治性患者的免疫治療選擇更多模式的治療方案——單藥免疫治療或優(yōu)化的免疫治療聯(lián)合其他治療，有望為患者提供更多的臨床獲益。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。