安天棋，宋麗杰，宗紅，趙瑞華

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 河南鄭州 450052

近年來(lái)結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷升高，據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率已躍居癌癥第三位，全球新發(fā)病例高達(dá)193萬(wàn)例/年，死亡人數(shù)達(dá)94萬(wàn)例/年[1]。晚期結(jié)直腸癌患者可選擇的治療方案有限，一線、二線治療方案通常以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，并依據(jù)基因狀態(tài)添加抗VEGF或抗EGFR藥物，三線用藥目前國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的有瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶等藥物[2-3]。

瑞戈非尼是一種口服的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過(guò)有效阻斷VEGFR1-3、TIE2、RET、RAF1、KIT、BRAF、PDGFR和FGFR等多個(gè)蛋白激酶而發(fā)揮抗血管生成、抗腫瘤形成和改變腫瘤免疫微環(huán)境等功能[4]。自2012年9月在美國(guó)上市以來(lái)，瑞戈非尼已在臨床上使用近10年，但其在中國(guó)人群中的療效及不良反應(yīng)方面的真實(shí)世界數(shù)據(jù)仍十分有限[5]。此外，由于不同患者對(duì)同一種藥物的反應(yīng)通常并不完全一致，究竟何種類型的患者可從瑞戈非尼中最大程度獲益目前也暫無(wú)定論。本研究中我們重點(diǎn)評(píng)價(jià)了近年來(lái)在我院接受瑞戈非尼單藥后線治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床療效和不良反應(yīng)，并分析生存預(yù)后的影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年11月13日至2022年2月28日在我院接受瑞戈非尼單藥后線治療的32例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床資料，收集的臨床資料包括患者年齡、性別、ECOG評(píng)分、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶狀態(tài)（是否手術(shù)切除原發(fā)灶）、RAS狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、既往腫瘤治療用藥情況、瑞戈非尼最終日劑量等。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-KY-0910-001）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理證實(shí)為結(jié)直腸腺癌；（2）無(wú)法接受局部治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；（3）瑞戈非尼為三線或三線以上用藥；（4）年齡為18～80歲；（5）存在一個(gè)及以上的可評(píng)估病灶；（6）心、肝、腎功能尚可，可耐受治療；（7）具有比較完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）哺乳期、妊娠期婦女；（2）伴有精神疾病無(wú)法配合治療者；（3）接受瑞戈非尼治療不足一個(gè)周期。

1.3 治療方法

瑞戈非尼片的服藥方法為1次/d，連續(xù)服藥21 d后停藥7 d，28 d為1個(gè)療程。起始劑量為120 mg/d，后由主管醫(yī)師根據(jù)耐受程度調(diào)整劑量。持續(xù)使用至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)價(jià)及不同臨床病理特征患者的療效比較 療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1版將療效分為四個(gè)等級(jí)，即完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和病情進(jìn)展（progressive disease， PD）[6]?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）為CR和PR患者占所有可評(píng)價(jià)療效患者的百分比。疾病控制率（disease controlrate，DCR）為CR、PR和SD患者占所有可評(píng)價(jià)療效患者的百分比[7]。比較不同臨床病理特征患者的療效差異。

1.4.2 生存情況及其影響因素分析 記錄患者生存情況并探討生存預(yù)后的影響因素。

1.4.3 不良反應(yīng) 參照不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.0版）統(tǒng)計(jì)患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)[8]。

1.5 隨訪

采用電話、微信等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為2018年11月至2022年4月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]或（n）表示，組間比較行Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)及不同臨床病理特征患者的療效比較

32例患者中，0例（0%，0/32）為CR，1例（3.1%，1/32） 為 PR，20例 （62.5%，20/32） 為SD，11例（34.4%，11/32）為PD，ORR為3.1%，DCR為65.6%。不同臨床病理特征患者的療效比較結(jié)果表明，既往未使用過(guò)貝伐珠單抗接受瑞戈非尼單藥后線治療患者的DCR高于使用過(guò)的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029），余不同臨床病理特征患者的DCR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 不同臨床病理特征患者的療效比較n

表1（續(xù)）

2.2 生存情況分析

隨訪截至2022年4月16日，中位隨訪時(shí)間為18.2個(gè)月。16例患者因腫瘤或其并發(fā)癥死亡，15例患者存活，1例患者失訪，32例患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS） 分別為3.7個(gè)月（95%CI：2.4～8.1）和17.4個(gè)月（95%CI：8.9～未達(dá)到）。見(jiàn)圖1。

2.3 生存預(yù)后的影響因素分析

單因素分析（Log-rank檢驗(yàn)）結(jié)果顯示既往使用過(guò)貝伐珠單抗接受瑞戈非尼單藥后線治療患者的PFS較未使用的患者短（P=0.041）；原發(fā)灶未切除以及轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)≥3個(gè)的患者的OS分別較原發(fā)灶切除以及轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)＜3個(gè)的患者短（P＜0.001、P=0.021）。隨后將單因素分析結(jié)果中有意義的指標(biāo)（原發(fā)灶狀態(tài)、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)）及可能對(duì)生存預(yù)后有影響的指標(biāo)（既往是否使用過(guò)貝伐珠單抗）納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探討OS的獨(dú)立影響因素，結(jié)果顯示原發(fā)灶未切除和轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)≥3個(gè)是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.022、P=0.033），既往是否使用過(guò)貝伐珠單抗與患者OS存在相關(guān)趨勢(shì)（P=0.052）。見(jiàn)表2。

表2 影響生存預(yù)后的單因素分析結(jié)果

表2（續(xù)）

表3 影響OS的多因素分析結(jié)果

2.4 不良反應(yīng)

常見(jiàn)的不良反應(yīng)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶增高（9/32，28.1%）、手足綜合征（8/32，25%）和堿性磷酸酶增高（7/32，21.9%）。共有7例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。未出現(xiàn)危及生命或不可控制的不良事件。

3 討論

結(jié)直腸癌發(fā)病率高，死亡率高[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約25%的患者在診斷之初就伴有不同部位的轉(zhuǎn)移，超過(guò)50%的患者最終會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[9]。在瑞戈非尼出現(xiàn)之前，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者后線選擇的方案十分有限。但瑞戈非尼上市后很好地改善了這種治療局面，作為首個(gè)用于結(jié)直腸癌的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，它具有作用靶點(diǎn)多、不良反應(yīng)少、用藥方式便利和療效良好等多個(gè)優(yōu)點(diǎn)而得以在臨床上廣泛使用。

在一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)對(duì)照的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受瑞戈非尼治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者OS（6.4個(gè)月）較安慰劑組OS（5.0個(gè)月）延長(zhǎng)1.4個(gè)月（P=0.0052），且不良反應(yīng)可控[10]。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的亞洲人群Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，瑞戈非尼單藥組對(duì)比安慰劑組OS延長(zhǎng)了2.5個(gè)月（8.8個(gè)月vs.6.3個(gè)月，P=0.00016），PFS延長(zhǎng)近一倍（3.2個(gè)月vs.1.7個(gè)月，P＜0.0001）[11]。此外，在Xu等[12]關(guān)于中國(guó)人群的研究結(jié)果顯示，瑞戈非尼組OS達(dá)到近8.4個(gè)月，較安慰劑組獲益2.2個(gè)月（P=0.0006）。而在另一項(xiàng)研究中，使用瑞戈非尼單藥治療的OS甚至達(dá)到了11.6個(gè)月[13]。以上研究均表明瑞戈非尼具有良好的療效，但我們也可以從中看到，不同人群的生存獲益情況并不完全一致。此外，鑒于目前瑞戈非尼在中國(guó)結(jié)直腸癌患者真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)并不多見(jiàn)，且究竟何種亞型的患者可從瑞戈非尼最大程度獲益也尚無(wú)定論，由此我們開(kāi)展了本項(xiàng)研究并分析生存預(yù)后的影響因素。

在療效評(píng)價(jià)方面，本研究中患者ORR為3.1%，DCR為65.6%；在生存情況方面，本研究中患者的中位PFS和OS分別為3.7個(gè)月和17.4個(gè)月。其中OS較大部分研究明顯延長(zhǎng)[11,14-17]，這可能與上述部分研究開(kāi)展較早，患者當(dāng)時(shí)后線可選擇方案較為單一有關(guān)。近幾年來(lái)，隨著呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶在國(guó)內(nèi)的相繼上市[18-19]、免疫治療在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用以及基因檢測(cè)技術(shù)的成熟[20-22]，均使得轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在治療中可選擇的方案較前增多。此外，在我們的研究中瑞戈非尼三線治療者占比（23/32，71.9%）遠(yuǎn)高于上述研究，進(jìn)一步對(duì)OS超過(guò)1年的10例患者的臨床資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，10例患者均進(jìn)行了原發(fā)灶的切除且僅有1例患者原發(fā)部位為右半結(jié)腸，本研究的中位OS較長(zhǎng)或許也與這部分患者用藥時(shí)間早、病理特征優(yōu)有關(guān)。

在不良反應(yīng)方面，全組患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)大部分為輕中度，部分患者出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ級(jí)的不良反應(yīng)，但在對(duì)癥處理或調(diào)整藥物劑量后均得以緩解改善，未出現(xiàn)不可控制的不良事件。由此可見(jiàn)，瑞戈非尼單藥后線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的安全性較好。

本研究結(jié)果表明，既往未使用過(guò)貝伐珠單抗接受瑞戈非尼單藥后線治療患者的DCR、PFS均優(yōu)于使用過(guò)的患者（P=0.029、P=0.041），其OS較使用過(guò)的患者有延長(zhǎng)的趨勢(shì)（P=0.052）。在姜志超等[17]的研究中，既往未使用過(guò)貝伐珠單抗接受瑞戈非尼治療的患者PFS、OS分別較使用過(guò)貝伐珠單抗的患者延長(zhǎng)了0.6個(gè)月和2.2個(gè)月。但由于本研究樣本量較小且為回顧性研究，未來(lái)還有待大樣本的隨機(jī)臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

結(jié)合我院接受瑞戈非尼單藥后線治療的32例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后情況認(rèn)為，瑞戈非尼單藥后線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效尚可且安全性較好。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。