金晟，余建峰，張繼波，徐敏，龍利，劉浩

(江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病科，武漢 430033)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是指糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)，是糖尿病主要微血管病并發(fā)癥之一。DKD患者居我國CKD住院人數(shù)的第1位(住院人數(shù)中DKD患者占CKD患者的1.1%)，已成為我國終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因之一(占16.4%)，且呈逐年增長的趨勢[1]。DKD起病較隱匿，出現(xiàn)白蛋白尿和估算的腎小球?yàn)V過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)下降是目前DKD診斷和預(yù)后評估的重要臨床指標(biāo)。目前DKD分期按尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine，UACR)分為A1(<30 mg·g-1)、A2(30～299 mg·g-1)、A3(≥300 mg·g-1)期[2]。糖尿病患者一旦進(jìn)展為DKDA3期，進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)較微量蛋白尿患者明顯增加[3-4]。因而，對伴有大量蛋白尿的DKDA3期患者尋找更有效的治療措施顯得尤為迫切。多個(gè)糖尿病管理指南[2，5]建議，對有DKD的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者，可考慮使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑控制血糖，同時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)抑制劑仍然是非透析DKD患者的一線推薦藥物，尤其是同時(shí)合并高血壓的A3期患者[2]。RAAS抑制劑作為DKD治療的主要用藥，可降低患者血壓，減少尿蛋白，替米沙坦作為經(jīng)典的血管緊張肽Ⅱ受體阻滯劑( angiotensin Ⅱ receptor blocker， ARB)，可以使糖尿病或糖尿病高危的患者獲益，但研究發(fā)現(xiàn)，這種治療策略并不能抑制DKD進(jìn)展為ESRD[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷在治療DKD中，可多環(huán)節(jié)抑制免疫應(yīng)答并具有良好抗炎作用[7]，因此這種藥物對DKD的防治作用受到越來越多的關(guān)注。臨床上雖然有雷公藤多苷聯(lián)合RAAS抑制劑治療糖尿病腎病的病例報(bào)道，但缺乏觀察兩藥治療DKD A3期的研究，筆者在本文通過對臨床治療真實(shí)數(shù)據(jù)的分析，以評價(jià)在多學(xué)科聯(lián)合管理模式下雷公藤多苷分段減量治療聯(lián)合替米沙坦治療DKD A3期患者的臨床效果和對尿蛋白、炎癥因子的影響，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)系統(tǒng)收集2018年6月—2020年6月于本院門診及住院部收治DKD患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)，①符合T2DM且符合2019年中國成人糖尿病腎病診治專家共識(shí)[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)：T2DM患者出現(xiàn)大量白蛋白尿，即UACR≥300 mg·g-1，若同時(shí)合并糖尿病視網(wǎng)膜病變，可臨床診斷DKD，當(dāng)DKD臨床診斷存疑，腎穿刺活檢；②血清肌酐(serum creatinine，SCr)<177 μmol·L-1，eGFR>60 mL·min-1；③肝功能、白細(xì)胞、電解質(zhì)正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴自身免疫疾病或急、慢性腎炎所引起的蛋白尿患者；②伴嚴(yán)重并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、各種急性感染等；③精神疾病患者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤血液系統(tǒng)疾??；⑥惡性腫瘤患者；⑦消化道潰瘍活動(dòng)期；⑧嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者?；仡櫺越y(tǒng)計(jì)分析患者的臨床資料，根據(jù)治療方案分為治療組與對照組，本研究系匿名分析，數(shù)據(jù)采集分析過程沒有暴露患者隱私，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理號為(2020)倫審科第(48)號。

1.2治療方法

1.2.1多學(xué)科管理 兩組患者均采用多學(xué)科聯(lián)合管理方法，以腎病科治療為主，同時(shí)聯(lián)合內(nèi)分泌科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科和眼科等多學(xué)科專家組成協(xié)作組，聯(lián)合診治，在治療腎臟病和控制血糖基礎(chǔ)上，制定臨床合理用藥及生活管理方案，考慮患者年齡、糖尿病病程、CKD分期、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命及并發(fā)癥、生活習(xí)慣等多種情況，調(diào)整血糖目標(biāo)值及個(gè)體化達(dá)標(biāo)策略。兩組患者均禁煙禁酒、控制血糖、采用優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食(0.8 g·kg-1·d-1)、控制每日總熱量攝入以及適量運(yùn)動(dòng)。

1.2.2聯(lián)合治療 對照組與治療組均進(jìn)行基礎(chǔ)治療：口服恩格列凈片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171073，規(guī)格：10 mg)10 mg，qd；口服阿托伐他鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990258，規(guī)格：20 mg)20 mg，qd；口服替米沙坦片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180016，規(guī)格：80 mg)80 mg，qd；兩組治療時(shí)間4個(gè)月。治療組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷片(浙江普洛康裕天然藥物有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z33020778，規(guī)格：10 mg) 20 mg，tid；3個(gè)月后改為10 mg，qd，繼續(xù)口服1個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 記錄治療前及治療3，4個(gè)月 24hUPE、UACR、尿α1微球蛋白(α1microglobulin，α1M)、尿β2微球蛋白(β2microglobulin，β2M)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)。不良反應(yīng)：記錄患者治療期間白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)、心律失常、高鉀血癥、Scr升高及其他不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，計(jì)算發(fā)生率。觀察治療后3，4個(gè)月臨床療效，①顯效：腎功能正常，尿蛋白較治療前減少>50%；有效：尿蛋白較治療前減少<50%；無效：臨床癥狀及各檢查指標(biāo)無明顯改善，甚至加重[8]；總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1患者基線資料及可比性 符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)患者共240例，治療組與對照組各120例。兩組患者的性別、年齡、病程、HbA1c、UACR、24hUPE、eGFR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后臨床療效比較 治療3個(gè)月、4個(gè)月時(shí)治療組總有效率均高于對照組(P<0.01)，治療組治療4個(gè)月時(shí)總有效率高于3個(gè)月時(shí)(P<0.01)，見表2。

2.3兩組患者治療前后UACR、24hUPE、eGFR、尿α1M及尿β2M比較 與治療前比較，兩組24hUPE、UACR、尿α1M、尿β2M在治療3及4個(gè)月后均降低(均P<0.05)，治療后eGFR均升高。兩組治療3個(gè)月時(shí)指標(biāo)差值比較，24hUPE、UACR的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)；兩組治療4個(gè)月時(shí)指標(biāo)差值比較，24hUPE、eGFR變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者治療前后炎癥因子水平對比 兩組治療3及4個(gè)月后，IL-6、hs-CRP均降低(P<0.01)，且兩組IL-6、hs-CRP差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見表4。

2.5藥品不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，治療3個(gè)月后治療組與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療4個(gè)月后治療組與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

3.1DKDA3期患者多學(xué)科管理的重要性 近年來，我國罹患T2DM患者逐漸增多，該病危害涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，其中30%～40%患者合并DKD，其預(yù)后的影響因素也是多方面的。為了使獲益最大化，近年來已有專家[9]提出DKD管理應(yīng)是多種危險(xiǎn)因素的綜合防治及多學(xué)科協(xié)作管理模式，應(yīng)以腎病科治療為主，同時(shí)聯(lián)合內(nèi)分泌科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科和眼科等多學(xué)科專家組成協(xié)作組，聯(lián)合診治，在治療腎臟病和控制血糖的基礎(chǔ)上，制定合理的臨床用藥及生活管理方案，有效防治心腦血管并發(fā)癥、周圍神經(jīng)病變、眼底病變等。管理內(nèi)容應(yīng)包括生活方式調(diào)整在內(nèi)的高血糖、高血壓、脂代謝紊亂等危險(xiǎn)因素的管理及合并癥的防治等。研究證實(shí)，一旦進(jìn)入DKD大量蛋白尿期，糖尿病患者的腎臟細(xì)胞在病理狀態(tài)下可產(chǎn)生多種炎癥因子，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加速腎小球硬化的進(jìn)程[10]，進(jìn)展至ESRD的速度顯著加快[11]，因此，多環(huán)節(jié)抑制DKD的進(jìn)展，減少A3期尿蛋白，控制尿白蛋白排泄率也是逆轉(zhuǎn)DKD進(jìn)展、保護(hù)腎臟的關(guān)鍵。

3.2DKDA3期患者基礎(chǔ)治療 DKDA3期患者基礎(chǔ)治療除涵蓋調(diào)整高血糖、高血壓、脂代謝紊亂、改變生活方式等綜合治療，飲食管理方面建議非透析依賴患者每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g·kg-1·d-1，并應(yīng)根據(jù)病情及CKD相關(guān)并發(fā)癥和合并癥個(gè)體化制定飲食譜。應(yīng)注意個(gè)體化降糖治療[2，5]，合并慢性腎臟病或心力衰竭的T2DM患者，不論糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑[5]。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示SGLT-2抑制劑可以降低DKD患者腎臟相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)(ESRD、血肌酐倍增和腎臟相關(guān)死亡)以及心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、心肌梗死和腦卒中)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。恩格列凈是一種SGLT-2抑制劑，除降糖作用外還有減輕體質(zhì)量、改善血壓、減少尿蛋白、降低血尿酸、改善腎小球超濾和氧化應(yīng)激、抑制炎癥和纖維化等作用，可以通過多種途徑保護(hù)腎臟[13]。RAAS抑制劑是非透析DKD患者的一線推薦降壓藥物，尤其是同時(shí)合并高血壓、UACR≥300 mg·g-1的糖尿病患者[2]。ARB對T2DM大量白蛋白尿患者可減慢GFR下降速度和腎衰竭的發(fā)生[14]，替米沙坦作為目前ARB中脂溶性最高的藥物，可以最大程度減少血腦屏障的清除而發(fā)揮優(yōu)于其他ARB的作用[10]，并能有效地降低尿酸，抑制微炎癥反應(yīng)，能改善高脂、高糖的狀態(tài)，減輕血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)腎功能[15]。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較

3.3DKDA3期患者雷公藤多苷替米沙坦聯(lián)合治療方案效果評估 雷公藤多苷是從植物雷公藤根部提取出來的一種中藥制劑，其活性成分主要是雷公藤乙素、雷公藤紅素及雷公藤甲素。該藥對體液免疫及細(xì)胞免疫均有明顯的抑制作用[10]。研究顯示，雷公藤制劑可通過抑制炎癥、改善氧化應(yīng)激和足細(xì)胞損傷等多途徑發(fā)揮作用，減少DKD患者的尿蛋白、改善腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，延緩腎功能惡化[16]。

尿白蛋白及腎小球?yàn)V過率下降是目前DKD診斷和預(yù)后評估的重要臨床指標(biāo)，大量蛋白尿是DKDA3期最具特征性和最主要的臨床表現(xiàn)，是糖尿病腎損害持續(xù)進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，其水平可評價(jià)腎臟病變程度[14]。UACR與尿白蛋白呈正相關(guān)，由于尿微量白蛋白與尿肌酐的排出量均可受相同的因素影響而產(chǎn)生波動(dòng)，但比值相對恒定，不受外界因素影響，故UACR能更早、更準(zhǔn)確反映T2DM早期腎損傷[17]，尿液中α1M和β2M是小分子蛋白，可以通過腎小球?yàn)V過膜，并幾乎完全被腎小管上皮重吸收及分解，水平升高可在早期提示各種原因?qū)е碌哪I小管功能受損，可以作為腎臟損傷尤其是腎小管損傷的早期標(biāo)志，可作為DKD腎損傷早期輔助診斷和預(yù)測的重要指標(biāo)[18]。血清IL-6、hs-CRP均為機(jī)體血管炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，兩者均與病情嚴(yán)重且UACR呈明顯正相關(guān)，IL-6在調(diào)節(jié)機(jī)體免應(yīng)答、抗感染和炎癥反應(yīng)等生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，與糖尿病多并發(fā)癥緊密相關(guān)。hs-CRP是一種常見的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生腎臟損傷引起炎癥反應(yīng)時(shí)，hs-CRP含量明顯上升[17，19]。

表3 兩組患者治療后UACR、24hUPE、eGFR、尿α1 M、尿β2M變化比較

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化比較

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生比較

本研究顯示，治療3個(gè)月、4個(gè)月時(shí)治療組總有效率均高于對照組，治療組治療4個(gè)月時(shí)總有效率高于3個(gè)月時(shí)。兩組24hUPE、UACR、尿α1M、尿β2M、IL-6、hs-CRP在治療3個(gè)月后均降低，eGFR均升高；治療組治療后各項(xiàng)指標(biāo)差值均優(yōu)于對照組。本研究結(jié)果表明雷公藤多苷聯(lián)用替米沙坦對DKD 3A期臨床療效較好，可降低尿蛋白和炎癥因子，延緩病程的進(jìn)展，可能與抑制炎癥、改善氧化應(yīng)激和足細(xì)胞損傷等多途徑相關(guān)。本研究結(jié)果進(jìn)一步表明第4個(gè)月雖然減少雷公藤多苷片的劑量，但患者各項(xiàng)指標(biāo)變化仍有好轉(zhuǎn)趨勢，尿蛋白及炎癥因子仍得到有效降低，eGFR仍有所上升，說明足量雷公藤多苷片治療DKD 3A期患者3個(gè)月后，將劑量減量治療后，患者的療效仍然能夠得以保證。有研究指出雷公藤多苷的不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、肝損害及性腺損害等，且與劑量和使用時(shí)間相關(guān)[20]。在本研究中治療組不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未觀察到雷公藤多苷嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能與本研究使用雷公藤多苷劑量和時(shí)間在安全范圍，且第4個(gè)月改進(jìn)了使用方案有關(guān)，第4個(gè)月減小雷公藤多苷片的劑量，一定程度上降低不良反應(yīng)發(fā)生率，并且減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.4研究的意義及局限性 本文對象為前人較少涉及的DKDA3期患者，采用多學(xué)科協(xié)作診療模式，選用能反映并預(yù)測糖尿病腎病進(jìn)展的指標(biāo)，多靶點(diǎn)治療并改進(jìn)了雷公藤多苷片的使用方案等。本文也有一定的局限性，首先本研究為單中心，病例數(shù)有限；其次本研究為回顧性研究，多學(xué)科管理參加人員的主觀性不同；患者依從性、生活習(xí)慣不同；患者服用的所有藥物不能保持完全一致，藥物的批號不同，這也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果可能有所偏倚，需要在以后的研究中采用前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，并制定更加精細(xì)和標(biāo)準(zhǔn)的評估標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，雷公藤多苷分段治療聯(lián)合替米沙坦對DKDA3期尿蛋白的臨床療效較好，可以通過多靶點(diǎn)抑制炎癥，降低尿蛋白及炎癥指標(biāo)，減緩其向終末期進(jìn)展，為臨床治療提供新思路。本研究提示在臨床工作中，對于糖尿病腎病特別是A3期患者，采用多學(xué)科管理、多靶點(diǎn)綜合治療可使患者獲益。