曹鑫，呂永銘，見(jiàn)海超，劉冉佳，孫麗瑩，崔向麗，

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050；2.北京外國(guó)語(yǔ)大學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京 100081；3.天津市人民醫(yī)院藥劑科，天津 300121；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝移植中心，北京 100050)

自1963年世界首例兒童肝移植手術(shù)實(shí)施以來(lái)，兒童肝移植的術(shù)后生存率已顯著提高，5年生存率可達(dá)80%[1]。近年來(lái)，我國(guó)兒童肝移植開(kāi)展數(shù)量顯著增長(zhǎng)，為兒童終末期肝病的治療迎來(lái)曙光，但術(shù)后患者需要終身服用免疫抑制劑，他克莫司為肝移植后常用的免疫抑制劑之一，其治療窗窄，血藥濃度受年齡、性別、病理生理指標(biāo)、給藥劑量、合并用藥、基因多態(tài)性等多種因素影響，臨床應(yīng)用時(shí)需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血藥濃度，并根據(jù)患者具體情況調(diào)整他克莫司用量，監(jiān)護(hù)用藥安全[2]。本研究的主要目的是探索膽道淤積性肝病患者肝移植后他克莫司血藥濃度的影響因素，尤其是伏立康唑?qū)ζ錆舛鹊挠绊懀云跒榕R床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1病例資料 本文收集2018年1月—2020年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院肝移植中心進(jìn)行肝移植手術(shù)治療的膽汁淤積性肝病患兒肝移植病例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤12個(gè)月；②診斷為膽汁淤積型肝?。虎凼状芜M(jìn)行肝移植手術(shù)；④服用他克莫司聯(lián)合伏立康唑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先用他克莫司后改為其他免疫抑制劑；②伏立康唑給藥方式為靜脈注射；③臨床資料不全。最終收集病例56例，其中先天性膽道閉鎖52例，阿拉杰里(Alagille)綜合征3例，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1例。

1.2給藥方案 以他克莫司作為主要免疫抑制劑，并根據(jù)患者個(gè)體情況加用嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素。他克莫司空腹口服給藥，每12 h給藥一次。移植受者在服用伏立康唑之前他克莫司均服用>3 d，他克莫司藥物濃度均達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，伏立康唑于餐后口服，12 h給藥一次。

1.3血藥濃度的測(cè)定 血樣的采集在服藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，一般為服用同一劑量3 d后，于次日清晨服藥前30 min內(nèi)于上臂靜脈抽取靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝管中。他克莫司血藥濃度采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測(cè)定，按照美國(guó)雅培公司的普樂(lè)可復(fù)檢測(cè)試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行預(yù)處理；伏立康唑血藥濃度通過(guò)高效液相色譜(high performance liquid chromatography，HPLC)法測(cè)定[3]。

1.4關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 對(duì)他克莫司血藥濃度進(jìn)行劑量和體質(zhì)量的校正，采用血藥濃度(C0，ng·mL-1)/劑量(D，mg·kg-1·d-1)得到標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度C0/D[(ng·mL-1)/(mg·kg-1·d-1)][4]，對(duì)他克莫司的標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度與性別、臨床指標(biāo)及合并伏立康唑進(jìn)行相關(guān)性分析，探討他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的影響因素。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 共納入肝移植患兒56例，其中男25例，女31例，年齡5～12個(gè)月，平均(8.73±2.59 )個(gè)月；體質(zhì)量4.4～13.4 kg，平均(7.58±1.60) kg。臨床生化指標(biāo)：血紅蛋白(89.79±16.97) g·L-1，血小板(249.18±142.24)×109·L-1，凝血酶原時(shí)間(18.05±9.24) s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為(1.6±0.85)；肌酐(20.21±8.6) μmol·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為(93.93±142.18) U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為(108.14±120.41) U·L-1，堿性磷酸酶(ALP)(341.05±440.08) U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)(150.2±261.98) U·L-1白蛋白(36.2±9.62)g·L-1，總膽紅素(57.45±92.5) μmol·L-1，直接膽紅素(29.12±46.41) μmol·L-1。

2.2性別對(duì)他克莫司劑量與濃度的影響 56例肝移植患兒，女性比男性標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著性升高(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 不同性別間他克莫司的劑量和血藥濃度的比較

2.3臨床指標(biāo)與他克莫司血藥濃度的關(guān)系 血紅蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肌酐清除率、AST、ALT、ALP、γ-GT、膽紅素、直接膽紅素等臨床指標(biāo)與他克莫司的標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度無(wú)關(guān)。白蛋白與他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.179，P=0.019。

白蛋白對(duì)他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的影響見(jiàn)表2，白蛋白含量降低，他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著性升高(P<0.01)。

2.4聯(lián)用伏立康唑?qū)λ四狙帩舛鹊挠绊?56例在服用伏立康唑前他克莫司的藥物濃度均已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，根據(jù)服用伏立康唑前的他克莫司濃度，肝移植受者服用伏立康唑當(dāng)天調(diào)整他克莫司劑量至原劑量的0～85.7%，對(duì)受者加用伏立康唑前后他克莫司的C0、D、C0/D進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。服用伏立康唑后的他克莫司C0與服用伏立康唑前的他克莫司C0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，服用伏立康唑3，5，7 d的他克莫司D、C0/D與服用伏立康唑前的他克莫司D、C0/D進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示服用伏立康唑后他克莫司D顯著降低(P<0.01)，C0/D顯著升高(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表2 不同白蛋白值對(duì)應(yīng)的他克莫司血藥濃度

表3 伏立康唑?qū)λ四緷舛鹊挠绊?/p>

2.5聯(lián)用伏立康唑后他克莫司的減量變化情況 伏立康唑血藥濃度個(gè)體差異大，受藥物相互作用影響大，個(gè)體化治療時(shí)需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，所以本中心對(duì)伏立康唑濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，分析他克莫司在伏立康唑不同濃度范圍內(nèi)的減量情況見(jiàn)表4，其中未減量12例(21.4%)，減量<1/3有8例(14.3%)，減量1/3～2/3，有30例(53.6%)，減量>2/3有6例(10.7%)。

表4 伏立康唑濃度與他克莫司減量情況對(duì)應(yīng)表

3 討論

中國(guó)兒童肝移植臨床診療指南(2015版)[1]建議，兒童他克莫司目標(biāo)谷濃度參考值為術(shù)后1個(gè)月內(nèi)8～12 ng·mL-1，2～6個(gè)月7～10 ng·mL-1，7～12個(gè)月5～8 ng·mL-1，>1年約5 ng·mL-1。濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致發(fā)生腎毒性、高血糖、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的概率升高，過(guò)低又容易發(fā)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致移植失敗率增高[5]。伏立康唑血藥濃度個(gè)體差異大，受藥物相互作用影響大[6]，我國(guó)推薦伏立康唑目標(biāo)血藥谷濃度的下限為0.5 mg·L-1，上限為5 mg·L-1[7]，濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性、幻覺(jué)、視覺(jué)障礙等不良反應(yīng)[8]，所以個(gè)體化治療時(shí)需要進(jìn)行他克莫司和伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測(cè)。伏立康唑說(shuō)明書(shū)和一些臨床指南指出伏立康唑可使他克莫司Cmax增加2倍和AUC增加3倍，建議聯(lián)用時(shí)可考慮將他克莫司減至原劑量的1/3，密切監(jiān)測(cè)濃度[9-10]。針對(duì)將他克莫司減至原劑量的1/3是否適合所有膽道淤積性肝病肝移植患兒，筆者進(jìn)行相關(guān)研究。本研究縮小原發(fā)疾病和年齡的范圍，減少原發(fā)疾病和年齡對(duì)他克莫司濃度的影響，更精準(zhǔn)地為臨床用藥提供指導(dǎo)。

本研究顯示，女性他克莫司的標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度比男性有顯著性升高，這可能為男女脂肪含量、肝藥酶表達(dá)水平、性激素不同等因素導(dǎo)致[11]；白蛋白濃度與他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度呈負(fù)相關(guān)，這可能與他克莫司在體內(nèi)與白蛋白廣泛結(jié)合有關(guān)[12]。

關(guān)于伏立康唑?qū)λ四緷舛鹊挠绊懀瑖?guó)內(nèi)外都有研究。CAPONE等[13]研究表明，伏立康唑和他克莫司聯(lián)合給藥時(shí)，他克莫司劑量經(jīng)驗(yàn)性減為原來(lái)的1/3，可能血藥濃度并不令人滿意。王超等[14]研究表明，伏立康唑?qū)λ四镜乃巹?dòng)學(xué)存在顯著的影響，兩者聯(lián)用后他克莫司需要減量至原劑量1/3的原則已經(jīng)不適用。本研究顯示，56例他克莫司減量情況各不相同，且減量情況與伏立康唑濃度高低無(wú)關(guān)，其中，30例減少至原劑量1/3～2/3，12例并沒(méi)有減量，可能因?yàn)檫@些患者在服用伏立康唑前他克莫司濃度遠(yuǎn)低于達(dá)標(biāo)值。本研究顯示聯(lián)用伏立康唑后，他克莫司減量多少應(yīng)該通過(guò)患者的血藥濃度進(jìn)行分析調(diào)整，減至原劑量1/3的原則不適合所有人，此結(jié)論與以上國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)論一致。因在服藥過(guò)程中，對(duì)他克莫司的劑量進(jìn)行調(diào)整，因此服用伏立康唑前后他克莫司濃度無(wú)顯著性變化，但是C0/D顯著升高，說(shuō)明伏立康唑可顯著升高他克莫司濃度，但通過(guò)他克莫司減量與監(jiān)測(cè)血藥濃度，可以使其濃度保持平穩(wěn)，這與劉志艷等[15]的研究結(jié)論一致，其研究表明他克莫司與伏立康唑聯(lián)合使用時(shí)，可在血藥濃度監(jiān)測(cè)和調(diào)整給藥劑量下保證治療的有效性和安全性。

目前，隨著兒童肝移植的發(fā)展，術(shù)后用藥以及藥物間相互作用具有重要的意義，兒童與成年人在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、病理及生理上存在很大的的差異，因而，監(jiān)測(cè)兒童肝移植受者血藥濃度，保證其用藥安全顯得尤為重要。筆者在本研究闡述膽道淤積性肝病患兒肝移植術(shù)后各因素，尤其是伏立康唑?qū)λ四狙帩舛鹊挠绊?，但樣本量有限，且沒(méi)有考慮基因多態(tài)性對(duì)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的影響，尚需進(jìn)一步探索兩藥的相互作用，為兒童肝移植術(shù)后更規(guī)范、安全、有效的用藥提供依據(jù)。