見海超，崔向麗，黃貴民，石曉旭，曹鑫

(1.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050；3.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100020；4.首都兒科研究所兒童大數(shù)據(jù)中心，北京 100020)

肝移植手術(shù)是目前治療終末期肝病的有效方法之一，隨著手術(shù)技術(shù)及免疫抑制方案的改進(jìn)，受者及移植物的生存率有很大的提高[1]。膽道閉鎖是兒童肝臟移植的主要適應(yīng)證，約占我國兒童肝移植的70%，大部分膽道閉鎖患兒行肝移植手術(shù)時(shí)年齡小，術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)高[2]。術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)是肝移植手術(shù)預(yù)后的重要影響因素，營養(yǎng)狀態(tài)差的患兒肝移植術(shù)后感染和切口愈合不良的發(fā)生概率顯著增加，術(shù)后感染是肝移植最常見的并發(fā)癥和死亡原因。分析膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對早期預(yù)防和治療，降低感染發(fā)生率意義較大。筆者在本研究回顧性分析42例膽道閉鎖患兒肝移植圍手術(shù)期的臨床資料，探索其肝移植術(shù)后感染特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2020年7—12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院肝移植中心進(jìn)行肝移植手術(shù)治療的膽汁淤積性肝病患兒肝移植病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤8歲；②診斷為膽道閉鎖；③已經(jīng)行葛西手術(shù)進(jìn)行肝移植手術(shù)；④首次進(jìn)行肝移植手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝移植術(shù)后復(fù)診；②術(shù)前有感染患兒；③臨床資料不全。

1.2基本資料 患兒一般資料包括性別、移植時(shí)體質(zhì)量、移植時(shí)月齡。受者術(shù)前資料包括：手術(shù)時(shí)年齡≤8歲、術(shù)前手術(shù)史、術(shù)前患兒營養(yǎng)狀態(tài)評分、上臂肌圍(arm muscle circumference，AMC)、肱三頭肌皮褶厚度(thickness of triceps skinfold，TSF)、前白蛋白、白蛋白、總蛋白、血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、骨鈣素、25-OH-維生素D(25-OH-vitD)、血鈣、血磷、血鎂、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、體溫；受者術(shù)后資料包括：住院時(shí)間、前白蛋白、白蛋白、總蛋白、血紅蛋白、骨鈣素、25-OH-vitD、血鈣、血磷、血鎂、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、降鈣素原、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、體溫、術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用他克莫司、甲潑尼龍(商品名：美卓樂)、嗎替麥考酚酯膠囊(商品名：驍悉)、伏立康唑抗排異、術(shù)后他克莫司藥物谷濃度超過目標(biāo)濃度的概率。

1.3手術(shù)方式及術(shù)后免疫抑制方案 術(shù)后根據(jù)受者年齡及病情等個(gè)體化給予他克莫司(FK506)/環(huán)孢素(CSA)+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案抗排異治療，并定期檢測血液他克莫司藥物峰、谷濃度，術(shù)后14 d內(nèi)維持藥物濃度在8～12 ng·mL-1，>12 ng·mL-1則定義為他克莫司藥物谷濃度超過目標(biāo)濃度，并統(tǒng)計(jì)肝移植后2周內(nèi)藥物濃度的最高值、最低值、平均值，把他克莫司濃度按1～7.9，8～11.9，12～20 ng·mL-1分為三組，以便后期統(tǒng)計(jì)分析。

1.4術(shù)后感染和相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 對肝移植術(shù)后2周內(nèi)細(xì)菌感染結(jié)果分析，感染判斷金標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性。對感染部位、致病菌及發(fā)生時(shí)間等進(jìn)行分析，并分析感染相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1一般資料和營養(yǎng)狀態(tài)評估 共納入患兒42例，男、女各21例，中位年齡17.25個(gè)月(4～84 個(gè)月)。根據(jù)營養(yǎng)狀態(tài)和生長發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)篩查工具(screening tool for risk on nutritional status and growth，STRONG-kids[3])評分，中風(fēng)險(xiǎn)組13例，高風(fēng)險(xiǎn)組29例。手術(shù)預(yù)防用抗感染方案：注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉(商品名：舒普深)15 mg·kg-1，q12h，預(yù)防療程5～7 d。

2.2術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)狀況 術(shù)前營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估，中風(fēng)險(xiǎn)13例(30.95%)，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評分為3.00±0.00；高風(fēng)險(xiǎn)29例(69.05%)，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評分為4.08±0.29。中風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組一般資料比較，性別(男/女)、移植時(shí)月齡、上臂肌圍、移植時(shí)體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、總蛋白、前白蛋白、白蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高風(fēng)險(xiǎn)組患兒BMI、皮褶厚度及年齡別體質(zhì)量Z評分(WAZ)顯著低于中風(fēng)險(xiǎn)組(P<0.05)、營養(yǎng)狀況不良更嚴(yán)重。

2.3術(shù)后2周內(nèi)免疫抑制方案 術(shù)后2周內(nèi)他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍抗排異感染組概率(21.43%)明顯高于術(shù)后他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊抗排異感染組概率(2.38%)，見表1。

2.4感染組與非感染組比較 感染組與非感染組的一般資料比較，術(shù)前白細(xì)胞、術(shù)前中性粒細(xì)胞百分比、術(shù)后低密度脂蛋白、術(shù)后膽固醇，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.5感染病例細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏情況 感染發(fā)生的中位時(shí)間是3.00 d(2.00～4.25 d)。 10例細(xì)菌培養(yǎng)陽性，包括血培養(yǎng)5例，引流液培養(yǎng)3例，痰培養(yǎng)2例。其中革蘭陽性菌5例，革蘭陰性菌5例。經(jīng)過抗感染治療7～14 d后感染全部控制，見表3。

表1 兩組患兒術(shù)后聯(lián)合抗排異情況

2.6危險(xiǎn)因素單因素Logistics回歸分析 將以上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7個(gè)因素作為自變量，術(shù)后是否感染作為應(yīng)變量進(jìn)行單因素Logistics回歸分析。結(jié)果顯示，術(shù)前白細(xì)胞，術(shù)后低密度脂蛋白、術(shù)后膽固醇與術(shù)后感染有顯著相關(guān)性，見表4。

3 討論

感染是肝移植術(shù)后最為常見的并發(fā)癥和死亡原因，據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，兒童肝移植術(shù)后感染率可達(dá)27%～56%[4-7]。本研究中膽道閉鎖患兒移植術(shù)后的感染率為23.80%，略低于上述報(bào)道，分析其原因可能是：①樣本量過少在不同程度上影響研究結(jié)果；②術(shù)前營養(yǎng)不良患兒手術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài)更差，手術(shù)感染率更高；③由于術(shù)后患兒的臨床監(jiān)測較為密切，從而提高感染的陽性檢出率。移植術(shù)后早期，本研究中的感染發(fā)生率與GUPTA等[8]研究結(jié)果一致，這是由于移植術(shù)后早期大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用使機(jī)體處于較強(qiáng)的免疫抑制狀態(tài)，從而增加術(shù)后早期感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此分析肝移植術(shù)后患兒感染的危險(xiǎn)因素，并對早期營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)評級預(yù)防和治療對于保證兒童肝移植受者術(shù)后的長期生存是十分有必要的[9]。

本研究10例感染主要為肺部感染，細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)顯示革蘭陽性菌對青霉素類、氨基苷類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗菌藥物均有較高耐藥性，其中糞腸球菌的耐藥性最為顯著，與革蘭陽性菌的耐藥相近趨勢比較，革蘭陰性菌則是根據(jù)菌種的不同，呈現(xiàn)耐藥的菌種個(gè)體化差異，除銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌，大部分革蘭陰性桿菌均對碳青霉烯類表現(xiàn)敏感，而對氨基苷類、β-內(nèi)酰胺類等抗菌藥則有較高的耐藥性。本研究發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖兒童術(shù)前由于攝入營養(yǎng)不足導(dǎo)致營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)高，也是感染的主要危險(xiǎn)因素。術(shù)前應(yīng)該評估患兒營養(yǎng)狀態(tài)并給予營養(yǎng)支持，如本文顯示膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、白蛋白等都代表患兒營養(yǎng)狀況，前白蛋白能早期反映肝臟的合成功能，即使白蛋白水平正常，患兒也可能仍處于負(fù)氮平衡，營養(yǎng)狀態(tài)差感染率升高。

已有研究表明，移植術(shù)后激素水平[10]、術(shù)后感染的發(fā)生率與他克莫司藥物谷濃度過高緊密相連[11]。在本研究中同樣顯示術(shù)后他克莫司藥物谷濃度多次高于目標(biāo)濃度增加了感染風(fēng)險(xiǎn)概率，一是主要因?yàn)樗四?鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物同時(shí)作用于T淋巴細(xì)胞抑制細(xì)胞免疫及B淋巴細(xì)胞抑制體液免疫，二是他克莫司使特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性降低，導(dǎo)致病毒感染率增加[12]，三是在對移植術(shù)后患兒的臨床管理中，應(yīng)密切監(jiān)測藥物濃度并保持目標(biāo)濃度內(nèi)，個(gè)體化應(yīng)用免疫抑制藥物的劑量，對于降低術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。同時(shí)在腎移植受者中霉酚酸酯類藥物-嗎替麥考酚酯的使用可以降低術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)[13]。但在本研究中，單因素分析顯示兒童肝移植受者術(shù)后聯(lián)合使用霉酚酸酯類藥物-嗎替麥考酚酯抗排異可能降低病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)，但在多因素分析中并未發(fā)現(xiàn)明顯關(guān)聯(lián)性存在。

表2 感染組與非感染組患兒一般資料的比較

表3 細(xì)菌對常見抗菌藥物耐藥比較

綜上所述，由于肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生、免疫抑制劑過多應(yīng)用，他克莫司藥物谷濃度多次超過目標(biāo)濃度，使得肝移植術(shù)后患兒更易感染。因此，對術(shù)前營養(yǎng)不良的患兒進(jìn)行營養(yǎng)狀態(tài)干預(yù)，并進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)分級，對分級較高的患兒應(yīng)給予適當(dāng)?shù)乃幬镱A(yù)防感染。同時(shí)本研究為回顧性隊(duì)列研究，而且樣本量較小，缺少前瞻性的干預(yù)研究，有待更進(jìn)一步深入的研究。

表4 危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析