劉錚，張文

IgG4相關性疾病(IgG4 related disease，IgG4-RD)是一種多見于中老年男性、多器官受累的慢性炎癥伴纖維化的疾病。該病平均發(fā)病年齡約為53.1～ 67歲，兒童及青少年患者少見。隨著對IgG4-RD研究不斷深入，國際上陸續(xù)發(fā)表兒童IgG4-RD患者的病例報道，但尚無病例系列或大樣本研究。本研究擬通過分析起病年齡小于18歲的IgG4-RD患者的人口學特征、臨床表現(xiàn)、受累器官、基線實驗室檢查以及治療反應，總結兒童及青少年IgG4-RD患者的臨床特征，提高對兒童及青少年IgG4-RD的認識，提高診斷的準確性和規(guī)范性。

1 對象與方法

1.1 病例收集

收集2010年1月至2021年1月入組于北京協(xié)和醫(yī)院IgG4-RD隊列研究的發(fā)病年齡小于18歲的患者?；颊叻?011年綜合診斷標準和2020年修訂的綜合診斷(RCD)標準，同時使用2019年美國風濕病學會(ACR)/歐洲風濕病學聯(lián)盟(EULAR)分類標準進行疾病診斷評分。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(批準號S- 442)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

統(tǒng)計分析患者的人口學資料、受累器官、實驗室檢查和治療反應。實驗室檢查包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血沉(ESR)、超敏C反應蛋白(hsCRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、T-IgE)、補體C3、C4、抗核抗體(ANA)和類風濕因子(RF)。使用2015年IgG4-RD反應指數(shù)(IgG4-RD RI)評分評估患者疾病活動度。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兒童及青少年IgG4-RD患者人口學特征

發(fā)病年齡小于18歲的IgG4-RD患者15例，占本院IgG4-RD隊列總數(shù)的1.6%。根據(jù)RCD標準，確診患者8例(53.3%)，疑診患者7例(46.7%)。按照2019年ACR/EULAR分類標準，平均總計分(31.6±4.1)分，10例(66.6%)患者評分超過確診要求的≥20分，余5例患者<20分。15例患者的平均年齡為(13.3±3.9)(3～17)歲，其中10歲以下患者3例(20.0%)，10歲及以上的患者12例(80.0%)。男孩9例(60.0%)，女孩6例(40.0%)，男女比例為1.5∶1。平均病程為24(6～26)月。7例(46.7%)患者有過敏史，5例(33.3%)患者有自身免疫性疾病家族史，IgG4-RD RI評分平均為(5.9±4.1)分。15例患者中，最長隨訪時間為72個月，最短為1個月(表1)。

2.2 受累器官

15例患者平均受累器官數(shù)為(2.8±1.6)個，其中≥2個受累器官12例(80.0%)(表1)。最常見的受累器官為淋巴結和頜下腺，均為8例(53.3%)；其次依次為淚腺7例(46.7%)，胰腺4例(26.7%)，腮腺3例(20.0%)、膽管、肺部各2例(13.3%)，鼻竇、肝臟、垂體、腎臟、皮膚、主動脈、胃腸道和甲狀腺各1例(6.7%)。

2.3 實驗室檢查

15例兒童及青少年IgG4-RD患者嗜酸性粒細胞(EOS%)為4.2%(1.9%～15.3%)，其中6例(40.0%)伴有EOS升高。ESR 13(4～23)mm/h，hsCRP 1.99(0.75～4)mg/L。血清IgG、IgA和IgM分別為 12.58(10.6～21.77)、1.79(0.96～2.44)和1.09(0.92～1.30)g/L，5例(33.3%)IgG升高。T- IgE 530(142～822)kU/L，13例患者(86.7%)T-IgE升高。IgG1～IgG4分別為8 670(7 135～10 820)、 3 530(3 050～4 985)、452(281～587)和 3 175(1 650～3 690)mg/L。12例血清IgG4(80.0%)升高，其中8例(53.3%)、1例(6.7%)和3例(20.0%)分別為正常范圍的2倍以內、2～5倍和5倍以上。3例(20.0%)患者基線血清IgG4正常，但隨診過程中均出現(xiàn)升高(表1)。1例(9.1%，1/11)患者伴有補體C3減低，2例(14.3%，2/14)患者ANA陽性。

2.4 與既往兒童及成人患者研究比較

本隊列臨床特征與既往兒童及成人患者隊列研究比較見表2。目前國內外尚無兒童及青少年IgG4-RD患者隊列研究。國際上尚無兒童主動脈周圍炎/腹膜后纖維化報道，本隊列有1例患者表現(xiàn)為主動脈周圍炎。

2.5 治療及療效

15例兒童及青少年IgG4-RD患者中8例(53.3%)、1例(6.7%)、2例(13.3%)和3例(20.0%)分別使用糖皮質激素(GC)與免疫抑制劑(IM)聯(lián)合治療、GC單藥治療、IM單藥治療和對癥或手術治療。1例(6.7%)患者使用生物制劑托珠單抗治療。IM主要包括嗎替麥考酚酯(MMF)、甲氨蝶呤(MTX)、艾拉莫德和硫唑嘌呤。在隨訪過程中，4例(26.7%)患者出現(xiàn)疾病復發(fā)，其中一例難治性患者復發(fā)兩次。隨診過程中3例(20%)基線血清IgG4正常的患者均出現(xiàn)升高，其余患者治療后下降(表1)。

表1 15例兒童及青少年IgG4-RD患者臨床信息

表2 15例兒童及青少年IgG4-RD患者臨床特征與其他研究比較

3 討論

IgG4-RD是一種新認識的全身性多系統(tǒng)受累的罕見自身免疫性疾病。由于該疾病多見于老年男性，兒童IgG4-RD患者非常少見，因此常常面臨著診斷困難、病情延誤等問題。迄今為止，國際上僅有少量兒童IgG4-RD病例報道，尚無隊列研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，兒童及青少年患者占IgG4-RD隊列的1.6%，與國際上報道基本一致。本隊列男女比例為1.5∶1，并非如Karim等得出的女性患兒多見。本隊列中最小發(fā)病年齡為3歲，小于10歲的患者占20.0%，國際上報道的年齡最小患者為22個月，表明IgG4-RD也可見于10歲以下的患兒。與成年IgG4-RD患者相似，約半數(shù)兒童患者有過敏性疾病史，如過敏性鼻炎、哮喘等疾病。80.0%的兒童及青少年患者伴有2個及以上的受累器官，表明IgG4-RD在兒童及青少年患者多表現(xiàn)為系統(tǒng)性疾病而非單一器官受累。兒童及青少年患者受累器官和本團隊的成年人隊列基本一致；Karim等研究認為淚腺為兒童患者最常見的受累器官，本研究為淋巴結和頜下腺且明顯高于Karim等研究(表2)，提示受累器官可能存在種族差異，同時也需要更大的樣本量進一步驗證。因此，當患兒出現(xiàn)無法解釋全身性多系統(tǒng)器官腫脹時，尤其是頜下腺、淚腺、腮腺、胰腺、膽管、肺部等，兒科醫(yī)生應考慮IgG4-RD的診斷。

病理檢查在IgG4-RD的診斷和鑒別診斷中具有重要作用。根據(jù)2020年RCD標準，本研究8例(53.3%)為病理確診者，其余患者主要通過臨床、影像和血清學IgG4水平進行診斷，符合“疑診”標準。根據(jù)2019年ACR/EULAR標準，10例(66.6%)患者評分≥20分可確診。對比發(fā)現(xiàn)，2019年ACR/EULAR分類標準可增加確診患者，但由于兒童及青少年IgG4-RD患者血清IgG4水平多為低倍數(shù)升高，且組織病理學證據(jù)較難獲得，可能使許多患者無法滿足診斷標準。因此，對于年齡小于18歲的患者，2020年RCD標準或許更加利于臨床診斷。

血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特征，本團隊既往報道90%以上的成人患者血清IgG4水平升高，而本研究血清IgG4升高患者及平均IgG4水平均明顯低于成人患者(表2)。但86.7%的兒童及青少年患者血清IgE升高，與成人患者相似。值得注意的是，3例基線IgG4水平正常的患兒在隨訪過程中出現(xiàn)IgG4升高，其中1例IgG4升高與病情活動無關?？赡苡捎趦和庖呦到y(tǒng)處于發(fā)育階段，隨著年齡發(fā)生了變化。Blanco等研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群中，嬰兒即可檢測到血清IgG4，在18歲之前呈上升趨勢，并于18～39歲達峰，40歲后逐漸趨于平穩(wěn)，兒童及青少年IgG4水平明顯低于成年人，該結論也許可以解釋兒童及青少年患者IgG4基線水平正常，但隨著年齡增加，病情穩(wěn)定的情況下也會出現(xiàn)血清IgG4升高現(xiàn)象。也由于健康兒童血清IgG4水平明顯低于健康成年人，故IgG4-RD疾病狀態(tài)下大多數(shù)兒童及青少年患者血清IgG4為低倍數(shù)升高。而IgE可在12～17個月的兒童中檢測到，于10～17歲時達峰，成年后逐漸趨于平穩(wěn)，所以在疾病活動狀態(tài)下，兒童患者T-IgE升高與成人大致相同。提示在診斷兒童及青少年IgG4-RD時，同時檢測IgG4和T-IgE十分必要。

糖皮質激素為IgG4-RD治療的首選藥物，然而該藥可能影響兒童生長發(fā)育，因此臨床醫(yī)生應仔細權衡治療獲益和風險，給予兒童及青少年IgG4-RD患者個體化的治療方案。本隊列中伴有重要內臟器官受累的患者多使用GC聯(lián)合IM治療；而僅有淺表器官受累者，則選用IM單藥或對癥治療以及密切隨診。成年患者的多項研究表明，GC聯(lián)合IM療效優(yōu)于GC單藥。國際上有應用靶向治療B細胞的利妥昔單抗(RTX)治療兒童IgG4-RD的成功報道。IgG4相關性主動脈周圍炎以炎癥為突出表現(xiàn)，本隊列中1例主動脈周圍炎患者使用托珠單抗治療，治療反應良好，但托珠單抗治療主動脈周圍炎的療效仍需更多病例驗證。本隊列1例3歲患者僅接受手術治療，目前觀察病情較為平穩(wěn)。

本團隊既往研究發(fā)現(xiàn)，基線受累器官數(shù)目多、基線高RI評分、僅GC單藥或對癥治療、隨訪過程中血清IgG4再升高等是復發(fā)的危險因素。本研究中4例(26.7%)患兒復發(fā)。其中1例患兒兩次復發(fā)(分別出現(xiàn)新發(fā)肺部和腎臟受累)，該患兒基線受累器官數(shù)目多并伴有高水平的血清IgG4，經(jīng)過RTX、GC聯(lián)合MMF、他克莫司治療后病情好轉，目前病情平穩(wěn)。另2例患兒分別接受GC和對癥治療，隨診時復發(fā)出現(xiàn)淚腺和胰腺、膽道病變，之后分別接受GC聯(lián)合MTX或MMF治療，病情均平穩(wěn)。第4例復發(fā)患者基線血清IgG4正常、病理學陽性，復發(fā)時出現(xiàn)IgG4升高，更換治療方案為GC聯(lián)合MTX、艾拉莫德治療，病情平穩(wěn)。本隊列中7例患者已隨訪至滿18歲，所有患者生長發(fā)育均未受到影響。

綜上，兒童及青少年IgG4-RD患者最常見的受累器官為淋巴結、頜下腺，其臨床特征與成人患者相似，但多數(shù)血清IgG4水平升高的程度較成人患者低。當兒童及青少年患者出現(xiàn)無法解釋的多器官腫脹時，應檢測血清學IgG4，避免遺漏IgG4-RD診斷。兒童及青少年IgG4-RD患者的長期預后有待進一步研究。