鄭坤玉，陳怡然，王立，楊云嬌，趙巖，曾小峰，張奉春

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進(jìn)展性自身免疫性膽汁淤積性疾病，主要累及40～50歲的中老年女性，少見(jiàn)于30歲以下的女性，根據(jù)我國(guó)PBC流行病學(xué)研究報(bào)道，PBC患病率為49.2/10萬(wàn)，40歲以上女性的患病率為155.8/10萬(wàn)，PBC患者合并妊娠并非多見(jiàn)。隨著對(duì)PBC認(rèn)識(shí)的提高，自身抗體篩查的普及，更多年輕的PBC患者被診斷，加之國(guó)家生育政策的改變，更多中青年P(guān)BC患者可能面臨生育問(wèn)題。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是治療PBC的一線用藥，被推薦用于生化指標(biāo)異常任何階段的PBC患者，至今尚無(wú)證據(jù)顯示其有致畸性，具有較好的安全性。目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)總結(jié)PBC與妊娠之間的相互作用，本研究分析本院門(mén)診2016年1月至2021年9月在診斷后發(fā)生生育事件的育齡期PBC女性患者及妊娠期間發(fā)病的PBC女性患者的圍產(chǎn)期臨床資料，嘗試探討PBC及UDCA對(duì)妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2016年1月至2021年9月風(fēng)濕免疫科長(zhǎng)期隨診的，診斷后出現(xiàn)過(guò)生育事件的育齡期及在妊娠期間發(fā)病的PBC患者共10例，診斷符合2018年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)更新的PBC診療指導(dǎo)意見(jiàn)和2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布的PBC診療規(guī)范。

1.2 臨床資料收集

對(duì)10例育齡期PBC女性患者進(jìn)行隨訪，了解妊娠母嬰結(jié)局、妊娠過(guò)程中并發(fā)癥及妊娠期用藥情況，并對(duì)患者圍產(chǎn)期臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行匯總分析，歸納總結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

10例育齡期女性患者診斷PBC時(shí)平均年齡(32.5±1.7)歲。所有患者診斷時(shí)均未出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓及肝硬化。全部患者初始治療均為UDCA，其中1例聯(lián)合羥氯喹。10例患者共發(fā)生妊娠13次，其中診斷后發(fā)生生育事件7次，妊娠期間出現(xiàn)肝功異常并在后期確診6次。

2.2 PBC對(duì)妊娠母嬰結(jié)局的影響

13次生育事件中，足月產(chǎn)活胎8次(61.5%)，流產(chǎn)3次(23.1%)，均為早期自然流產(chǎn)，其中2次妊娠屬于同一例患者，并于第2次流產(chǎn)后通過(guò)絨毛FISH檢測(cè)證實(shí)為16-三體綜合征；1次于12周時(shí)自然流產(chǎn)，流產(chǎn)后篩查AMA陽(yáng)性確診PBC。還有2次分別為手術(shù)終止妊娠(7.7%)和催產(chǎn)素引產(chǎn)(7.7%)。無(wú)早產(chǎn)，無(wú)死胎(表1)。

母體并發(fā)癥4次(30.8%)，3次為妊娠期并發(fā)癥，包括子癇前期、妊娠期糖尿病、肺動(dòng)脈高壓最終導(dǎo)致心源性休克，其中并發(fā)肺動(dòng)脈高壓病例于26周時(shí)手術(shù)終止妊娠；子癇前期病例于39周行藥物引產(chǎn)；其余為足月順產(chǎn)。另1次為產(chǎn)褥期并發(fā)癥(晚期產(chǎn)后出血)(表1)。

表1 PBC對(duì)妊娠母嬰結(jié)局的影響

新生兒健康狀況均良好，平均年齡(3.0±1.0)歲，發(fā)育正常。

2.3 妊娠期PBC生化指標(biāo)變化及用藥影響

PBC診斷后7次生育事件中，5次妊娠期間ALT、ALP、GGT中位值較妊娠前升高，產(chǎn)后再次升高(表2)。

表2 PBC患者妊娠期及妊娠前后生化指標(biāo)變化[m(IQR)]

7次生育事件中，6例于妊娠期間停藥，其中4例在妊娠期間監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)變化，僅1例在妊娠期間膽管酶維持在基本正常的水平，其他3例妊娠期間膽管酶升高，以ALP升高為突出表現(xiàn)；2例于產(chǎn)后3月內(nèi)膽管酶明顯升高，1例于產(chǎn)后迅速恢復(fù)UDCA，ALP水平稍改善(表3)。

表3 PBC患者妊娠期及妊娠前后生化指標(biāo)變化(未用藥)

1例于妊娠期間繼續(xù)用藥，UDCA 0.25 g tid+羥氯喹0.2 g bid。妊娠期間膽管酶呈輕度下降趨勢(shì)，ALP、GGT在妊娠前水平分別為627 U/L、532 U/L，妊娠8周分別下降為314 U/L、217 U/L，妊娠24周分別下降為289 U/L、132 U/L，但產(chǎn)后3月內(nèi)分別升高至532 U/L、346 U/L，ALT、DBil在妊娠期間及妊娠前后變化趨勢(shì)與膽管酶一致。妊娠期間繼續(xù)UDCA治療，未出現(xiàn)不良母嬰結(jié)局，該例兒童目前4歲，健康狀況良好，發(fā)育正常。母乳喂養(yǎng)期間患者均未用藥。

3 討論

本組病例妊娠期并發(fā)癥不常見(jiàn)，大部分妊娠期間發(fā)病及已診斷PBC母親妊娠期無(wú)明顯不良結(jié)局，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果吻合。本組PBC患者，1次妊娠并發(fā)癥為子癇前期，合并甲狀腺功能減退，妊娠期間出現(xiàn)瘙癢癥狀和ALT升高；1次妊娠并晚期產(chǎn)后出血，妊娠期間ALT、AST、ALP、GGT均輕度升高；1次妊娠出現(xiàn)妊娠期糖尿病，臨產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)ALP升高；以上3次妊娠均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局。1例妊娠期間出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致心源性休克，最終終止妊娠。近年有報(bào)道PBC可并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，多與門(mén)脈高壓癥密切相關(guān)，其機(jī)制可能與門(mén)腔分流導(dǎo)致血管活性物質(zhì)在肝內(nèi)滅活減少，血管收縮因子與血管舒張因子比例失調(diào)引起肺血管收縮有關(guān)；也有文獻(xiàn)報(bào)道與慢性血栓栓塞有關(guān)，PBC并發(fā)肺動(dòng)脈高壓多提示預(yù)后不良。本組1例患者妊娠期間出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，但無(wú)門(mén)脈高壓表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不明確，不排除妊娠的影響。本組所有病例妊娠前均未出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓及肝硬化，但有文獻(xiàn)報(bào)道若患者妊娠前已出現(xiàn)肝硬化及門(mén)脈高壓的表現(xiàn)，母親發(fā)生妊娠并發(fā)癥的可能性將上升；若并發(fā)食管靜脈曲張，妊娠過(guò)程中消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高，并可導(dǎo)致提前剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)，小于胎齡兒的發(fā)生率增加，因此建議PBC患者妊娠前篩查消化內(nèi)鏡。

胎兒結(jié)局，本組確診或疑診PBC患者中3次妊娠出現(xiàn)流產(chǎn)，均為早期流產(chǎn)，其中2次妊娠屬同一例患者，并于第2次流產(chǎn)后通過(guò)絨毛FISH檢測(cè)證實(shí)為16-三體綜合征；1次妊娠于流產(chǎn)后篩查自身抗體診斷PBC。目前尚無(wú)文獻(xiàn)證實(shí)PBC與16-三體綜合征之間存在相關(guān)性，但有報(bào)道PBC可能與早期流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)相關(guān)，但也存在爭(zhēng)議。2020年Cauldwell等一項(xiàng)關(guān)于PBC與原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)妊娠結(jié)局的回顧性分析發(fā)現(xiàn)了PBC及PSC患者早產(chǎn)發(fā)生率上升，且與患者入組時(shí)初始記錄ALT水平呈正相關(guān)。Goh等總結(jié)14例確診PBC患者的妊娠情況，其中4例為死產(chǎn)或早產(chǎn)。2019年Ovadia等關(guān)于肝內(nèi)膽汁淤積患者圍產(chǎn)期結(jié)局和生化指標(biāo)Meta分析證實(shí)，妊娠期間總膽紅素>100 μmol/L死產(chǎn)發(fā)生率升高，其機(jī)制尚不明確，推測(cè)高膽汁酸血癥可能損害胎兒心功能、導(dǎo)致致死性心律失常、傳導(dǎo)功能異常。一般患者膽汁酸水平較少達(dá)到100 μmol/L，建議妊娠過(guò)程中定期檢查膽汁酸水平。2015年Floreani等研究認(rèn)為PBC患者流產(chǎn)/早產(chǎn)的發(fā)生率較同齡人未增多，但胎盤(pán)前置的發(fā)生率上升，導(dǎo)致新生兒圍產(chǎn)期死亡率及出生時(shí)并發(fā)癥發(fā)生率上升。實(shí)際上多種因素影響，包括年齡、環(huán)境、經(jīng)濟(jì)條件、患者基礎(chǔ)疾病等都可能影響母嬰結(jié)局?？傮w而言，未出現(xiàn)肝硬化、門(mén)脈高壓食管靜脈曲張的PBC患者妊娠安全性較好。

本組妊娠期間停藥的患者，ALP出現(xiàn)明顯升高，而繼續(xù)用藥患者妊娠期間生化指標(biāo)下降，停藥與繼續(xù)用藥患者都存在妊娠結(jié)束后生化指標(biāo)明顯惡化。文獻(xiàn)報(bào)道PBC患者妊娠期間多數(shù)生化指標(biāo)穩(wěn)定，部分在孕晚期、產(chǎn)后3月內(nèi)出現(xiàn)生化指標(biāo)惡化的情況，多數(shù)在產(chǎn)后1年內(nèi)恢復(fù)，其機(jī)制可能與性激素水平變化有關(guān)。妊娠期間雌激素水平上升可導(dǎo)致膽汁淤積，孕激素、泌乳素水平上升可促進(jìn)膽管上皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致部分患者在妊娠期間發(fā)病。此外，微嵌合理論也可解釋部分妊娠導(dǎo)致PBC惡化的機(jī)制，胎兒細(xì)胞進(jìn)入母體循環(huán)形成微嵌合體，可介導(dǎo)一種類(lèi)似移植物抗宿主病的反應(yīng)。產(chǎn)后生化指標(biāo)惡化可能與產(chǎn)后性激素水平下降有關(guān)，妊娠期間性激素可起到部分糖皮質(zhì)激素的作用，抑制T細(xì)胞活化，降低NF-κB活性，使細(xì)胞免疫減弱，體液免疫增強(qiáng)，產(chǎn)后細(xì)胞/體液免疫平衡恢復(fù)，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，生化指標(biāo)可出現(xiàn)一過(guò)性惡化；另外，妊娠期與產(chǎn)后體液總量變化也可能影響生化水平。綜上所述，多數(shù)PBC患者妊娠期間生化指標(biāo)穩(wěn)定，但妊娠晚期及產(chǎn)后可能出現(xiàn)生化指標(biāo)惡化，妊娠本身也可能與PBC發(fā)病有關(guān)。

本組病例中1例在妊娠期間繼續(xù)用藥，母嬰結(jié)局良好。文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)UDCA導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的報(bào)道，在妊娠及哺乳期安全良好。但妊娠早期應(yīng)用UDCA的病例較少，缺乏臨床證據(jù)，通常建議妊娠早期慎用；也有妊娠早期停藥出現(xiàn)生化指標(biāo)惡化恢復(fù)用藥的報(bào)道，恢復(fù)用藥后生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)，母嬰結(jié)局良好，提示妊娠及哺乳期間應(yīng)用UDCA可能有助于控制生化指標(biāo)。雖在UDCA藥物說(shuō)明書(shū)中提示妊娠慎用，目前專(zhuān)家共識(shí)多數(shù)認(rèn)為妊娠期使用相對(duì)安全。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為單中心研究，且肝硬化晚期患者通常不會(huì)選擇妊娠，故存在選擇偏倚；其次，本研究屬于回顧性研究，患者妊娠母嬰結(jié)局及在本院就診前生化指標(biāo)等臨床資料通過(guò)電話隨訪獲得，存在部分臨床資料缺失，亦不排除存在回憶偏倚；另外，PBC多見(jiàn)于中老年女性，診斷PBC后生育事件少見(jiàn)，本研究病例數(shù)較少，僅可描述性分析，無(wú)法進(jìn)行深層次探索。

綜上，多數(shù)未出現(xiàn)肝硬化及門(mén)脈高壓的PBC患者妊娠母嬰結(jié)局良好，PBC患者妊娠期間可能出現(xiàn)生化指標(biāo)升高，有限數(shù)據(jù)顯示UDCA有助于控制生化指標(biāo)且安全性良好，需注意部分患者產(chǎn)后生化指標(biāo)惡化。