張悅，丁明，白瑜，池佼妮，王濤，金阿牛，劉海霞，陳杰，王姚俊，李強

花粉癥即由特異性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為過敏性哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結(jié)膜炎等。預(yù)防性治療對于花粉癥具有重要的臨床意義，《變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)》和我國《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療(2015)》指南推薦使用第二代口服抗組胺藥治療成人和兒童花粉癥，但并沒有針對預(yù)防用藥的方法及時間提出建議。上海閔行區(qū)根據(jù)當(dāng)?shù)卮杭净ǚ郾O(jiān)測數(shù)據(jù)，對變應(yīng)性鼻炎患者自花粉高峰期前2周行咪唑斯汀預(yù)防性治療，視覺模擬評分表(visual analogue scale，VAS)結(jié)果顯示鼻癢、鼻塞、睡眠、工作影響和整體舒適感評分均優(yōu)于正常對照組。劉英等通過提前2周預(yù)防性干預(yù)，發(fā)現(xiàn)鼻噴糖皮質(zhì)激素可作為預(yù)防用藥首選，二代口服抗組胺藥能有效改善眼部癥狀，鼻塞嚴(yán)重的患者可聯(lián)合白三烯受體拮抗劑進行預(yù)防性治療。地理環(huán)境和氣候的不同，致敏花粉具有明顯的時間及區(qū)域差異，花粉癥也具有明顯的地域性和季節(jié)性。本課題組前期調(diào)研結(jié)果顯示：8月15日至9月20日為內(nèi)蒙古地區(qū)花粉濃度高峰期，可持續(xù)高于200粒/1 000 mm，花粉癥總發(fā)病率47.07%。內(nèi)蒙古地區(qū)某空軍場站花粉癥皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)43.62%蒿花粉陽性，血清蒿花粉特異性IgE(specific IgE，slgE)陽性率為58.78%。為進一步驗證預(yù)防性治療的臨床療效，本研究采用早期干預(yù)，對該場站130例確診夏秋季花粉癥的患者，進行預(yù)防性治療的臨床療效及生活質(zhì)量差異觀察，記錄不良反應(yīng)。

1 對象及方法

1.1 試驗對象及分組

2017年8月至2019年8月，本課題組根據(jù)前期對內(nèi)蒙古某空軍場站長期駐訓(xùn)部隊變態(tài)反應(yīng)性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，經(jīng)過3名以上醫(yī)生嚴(yán)格篩選，將符合本次臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)的患者納入臨床試驗。由于患者工作調(diào)動，失訪6例，最終共納入130例確診夏秋季花粉癥患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)自愿受試，依從性好能配合隨訪；(2)年齡18～65歲，男女不限；(3)參照中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉科學(xué)分會制定的季節(jié)性過敏性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床明確診斷夏秋季花粉癥且無哮喘癥狀患者，點刺皮試液采用Allergo公司夏秋季花粉試劑盒，血清sIgE采用歐蒙公司免疫印跡法檢測，篩選出符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)且38種吸入性季節(jié)性變應(yīng)原中夏秋季草類花粉的蒿花粉陽性指標(biāo)中度(++)以上，且排除13種吸入性常年性變應(yīng)原中有陽性指標(biāo)的患者，血清夏秋季草類花粉中蒿花粉slgE≥2級的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合花粉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且排除哮喘基礎(chǔ)病史的患者；(2)已知對試驗藥、對照藥及其中任何相關(guān)成分具有過敏史者；(3)試驗前2周內(nèi)局部外用花粉阻隔劑、糖皮質(zhì)激素類鼻噴劑或口服糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等其他藥物；(4)妊娠、試驗期間準(zhǔn)備懷孕或正在哺乳期的育齡婦女；(5)近4周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑或由于腫瘤或化療造成白細(xì)胞減少者；(6)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者及影響其生存質(zhì)量的嚴(yán)重疾病，預(yù)計存活時間少于2個月；(7)激素依賴型患者或入選前4周內(nèi)，使用過全身性腎上腺皮質(zhì)激素注射劑(靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和口服)者；(8)無法保證試驗期間按規(guī)定完成用藥及隨訪要求者；(9)感染嚴(yán)重，不適合納入研究；(10)研究者認(rèn)為不合適患者。排除標(biāo)準(zhǔn)中符合任何一項，予以排除。

本研究患者均簽署知情同意書，方案通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 試驗方法

1.2.1 入組對象變應(yīng)原陽性種類：吸入性季節(jié)性變應(yīng)原SPT最常見的種類及陽性率依次為：艾蒿112例(86.15%)、菊屬49例(37.69%)、蒲公英37例(28.46%)；血清sIgE檢測變應(yīng)原，最常見的種類及陽性率依次為：艾蒿106例(81.54%)、樹組合(柳樹/楊樹/榆樹)55例(42.31%)、普通豚草53例(40.77%)。前期血清sIgE檢測結(jié)果提示蒿花粉過敏反應(yīng)強度較重，4、5、6級反應(yīng)陽性率為30.23%。

1.2.2 隨機對照臨床試驗：將130例患者按照隨機數(shù)字表隨機分為預(yù)防組65例和對照組65例(圖1)，花粉高峰期(8月15日至9月20日)前2周預(yù)防組給予布地奈德鼻噴劑2次/d，連續(xù)2周，對照組未給予治療。2周后兩組均給予布地奈德鼻噴劑2次/d，依巴斯汀10 mg，1次/d，孟魯司特鈉10 mg，1次/d，連續(xù)治療6周。1治療期間預(yù)防組與對照組均每兩周行鼻部及眼耳咽癥狀評分和鼻結(jié)膜炎相關(guān)生活質(zhì)量問卷(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)，觀察指標(biāo)及療效，記錄不良反應(yīng)。

1.2.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)：-2周、0周、2周、4周、6周作為觀察時間點。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉科學(xué)會關(guān)于花粉癥的療效評定標(biāo)準(zhǔn)對癥狀嚴(yán)重程度評分。其中花粉癥癥狀評分中鼻部癥狀噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞四類從無癥狀到嚴(yán)重依次為0～3分，眼耳咽癥狀按瘙癢程度評為0～10分。采用RQLQ對生活質(zhì)量的影響進行評分，包括對眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、睡眠、日常活動和情感反應(yīng)等6個方面療效的評價療效。

1.3 樣本量計算與統(tǒng)計學(xué)處理

采用PASS 11.0軟件計算樣本量，統(tǒng)計學(xué)方法采用重復(fù)測量方差分析，以癥狀評分均值相差1.0，標(biāo)準(zhǔn)差等于2.0為標(biāo)準(zhǔn)計算(α=0.05，β=0.10)，共需每組納入不少于53例患者。

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，對一般性資料進行描述性分析，對兩組患者年齡、發(fā)病年齡及病程采用檢驗；兩組男女比例采用檢驗；對不同時間點預(yù)防組以及不同時間點對照組的癥狀和RQLQ評分做重復(fù)測量方差分析，并在分析前做球形假設(shè)檢驗，以<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共入組130例夏秋季花粉癥患者，預(yù)防組及對照組各65例，預(yù)防組男56例，女9例；對照組男54例，女11例，兩組性別比例無顯著性差異(=0.236，=0.63)。預(yù)防組和對照組年齡分別為(29.2±7.6)歲和(29.1±7.6)歲，發(fā)病年齡分別為(23.6±7.4)歲和(23.5±6.9)歲，病程分別為(5.6±3.2)月和(5.6±3.4)月，年齡、發(fā)病年齡及病程兩組比較，亦無統(tǒng)計學(xué)差異(>0.1)。且受試者人群及工作的特殊性，即均為內(nèi)蒙古某空軍場站部隊地勤人員，均營區(qū)集體生活，工作環(huán)境及生活環(huán)境一致性好，受干擾可能性小。

圖1 預(yù)防組和對照組藥物用法及時間

2.2 臨床試驗療效比較

球形假設(shè)檢驗結(jié)果顯示<0.01，不滿足球形分布假設(shè)，校正后的多變量重復(fù)測量方差分析表明，預(yù)防組和對照組-2周癥狀評分和RQLQ評分比較，兩組間均無顯著性差異(癥狀評分：=-1.32，=0.189；RQLQ評分：=-1.12，=0.267)，兩組入組人員具有可比性。

兩組患者隨著治療時間延長，第0、2、4和6周的癥狀評分和RQLQ總評分均有改善趨勢，且預(yù)防組顯著低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(癥狀評分：=5.406，<0.05；RQLQ評分：=5.103，<0.05)，兩兩比較顯示自第0周開始每個時間點的癥狀評分和RQLQ評分之間也有統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

表1 不同時間點預(yù)防組和對照組癥狀和RQLQ評分

從癥狀評分(圖2)和RQLQ評分(圖3)分項指標(biāo)看，預(yù)防組和對照組指標(biāo)在花粉高峰期，隨時間推移均有改善趨勢，且預(yù)防組總體癥狀評分(鼻部、眼耳咽部癥狀)和RQLQ總評分均低于對照組。其中，RQLQ評分中眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、情感反應(yīng)評分低于對照組，但睡眠和日常活動指標(biāo)相比對照組沒有優(yōu)勢(圖3)。

圖2 預(yù)防組和對照組鼻部癥狀評分和眼耳咽癥狀評分

圖3 預(yù)防組和對照組RQLQ眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、睡眠、日常活動、情感反應(yīng)評分

出現(xiàn)不良反應(yīng)9例(預(yù)防組4例，對照組5例)，表現(xiàn)為嗜睡6例(預(yù)防組3例，對照組3例)，頭暈3例(預(yù)防組1例，對照組2例)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，預(yù)防組6.15%，對照組7.69%，且癥狀可耐受。

3 討論

花粉癥是由于花粉變應(yīng)原突破黏膜或皮膚屏障，攝入體內(nèi)引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，患病率近年明顯增加，成為全球性的健康問題。我國氣傳花粉全年有2個高峰期，分別是以樹木花粉為主的春季和以雜草或莠草類植物花粉為主的夏季，而北方地區(qū)以夏秋季花粉癥患者人數(shù)最多，本實驗以內(nèi)蒙古某空軍場站為研究對象，SPT檢測及血清sIgE檢測結(jié)果均顯示夏秋季草類花粉中蒿花粉為主要致敏原，與中國氣傳致敏花粉的季節(jié)和地理播散規(guī)律研究結(jié)果及草原地區(qū)氣傳花粉可誘發(fā)應(yīng)變性鼻炎研究結(jié)論一致。

花粉癥的治療包括規(guī)避變應(yīng)原、局部鼻噴激素、抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、藥物聯(lián)合治療及免疫治療等治療方案。根據(jù)診療指南推薦“防治結(jié)合”的原則，花粉癥具有明顯的季節(jié)性。但有研究指出在植物花粉播散初期，患者尚無明顯癥狀，花粉顆粒即可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞等炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致花粉癥患者鼻黏膜出現(xiàn)輕微并持續(xù)的炎性反應(yīng)，黏膜高反應(yīng)狀態(tài)，患者最輕持續(xù)炎性反應(yīng)狀態(tài)(minimal persistent inflammation，MPI)提示預(yù)防性治療的重要性。

Yamamoto等研究發(fā)現(xiàn)，花粉暴露之前1周開始用藥能更有效預(yù)防變應(yīng)性鼻炎的癥狀，且鼻噴激素對后期癥狀弱于抗組胺藥。國外以人為研究對象的鼻噴激素預(yù)防治療試驗，提前用藥時間從3 d至7周不等。國內(nèi)通過提前2周鼻腔局部使用布地奈德預(yù)防治療季節(jié)性AR，明顯減輕患者癥狀，推遲發(fā)作時間。但另有報道稱花粉癥發(fā)作前4周，鼻腔局部使用布地奈德，能夠減少發(fā)作例數(shù)，減輕鼻部及眼部癥狀，預(yù)防性鼻噴激素可有效降低IL- 4R、IL- 5R及INF-r受體的水平及嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。而關(guān)于夏秋季花粉癥患者預(yù)防性治療具體藥物及提前用藥的時間國內(nèi)外無明確界定。既往研究表明花粉癥患者采用一種藥物治療效果欠佳，臨床上常需要激素鼻噴劑、二代抗組胺藥物以及白三烯等藥物聯(lián)合給藥，即選擇正確的預(yù)防性治療時間及聯(lián)合治療的方案非常重要，可降低變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率。

本課題組通過前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)在8月中旬內(nèi)蒙古地區(qū)花粉高峰期前2周給予鼻噴布地奈德預(yù)處理，可顯著降低花粉高峰期患者的鼻部及眼耳咽部癥狀且可有效提高整體生活質(zhì)量，不良反應(yīng)發(fā)生率低且可耐受，可作為預(yù)防用藥的首選，發(fā)作期聯(lián)合抗組胺、抗白三烯藥物可顯著降低花粉癥的癥狀，極大的改善生活質(zhì)量，對于治療花粉癥具有較大的臨床價值。值得注意的是，預(yù)防組RQLQ睡眠和日?；顒觾身椩u分改善沒有優(yōu)勢，考慮與鼻用糖皮質(zhì)激素使用時間較對照組多2周相關(guān)?！蹲儜?yīng)性鼻炎診斷和治療指南》指出鼻用糖皮質(zhì)激素有局部輕度不良反應(yīng)，鼻用糖皮質(zhì)激素會引起較少見的全身不良反應(yīng)，其發(fā)生率可能與藥物的全身生物利用度有關(guān)，同時此兩項指標(biāo)受主觀及外界因素的影響較多。

本研究尚存在不足，由于試驗樣本量有限，評分指標(biāo)均為主觀評分，后期可進一步擴大樣本量，增加客觀臨床指標(biāo)，如鼻激發(fā)試驗后產(chǎn)生的癥狀(鼻分泌物量、鼻阻力或氣流變化等)進行綜合評價，制定出更加合適精準(zhǔn)的治療方案。