劉司瑤，何慧琳，周佳鑫，侯勇，李夢(mèng)濤，徐東，曾小峰

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種異質(zhì)性較大，以纖維化和微血管病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，伴有自身抗體陽(yáng)性的系統(tǒng)性結(jié)締組織病，預(yù)后差?？筍cl- 70抗體、抗著絲點(diǎn)抗體和抗RNA多聚酶Ⅲ抗體是SSc的診斷抗體，但抗核糖核蛋白抗體(anti-ribonuclear protein antibody，抗RNP抗體)也不少見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道SSc患者抗RNP抗體陽(yáng)性率為6%～26.2%。有研究表明，抗RNP抗體陽(yáng)性SSc患者有相對(duì)獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，以局限性皮膚型SSc(limited cutaneous SSc，lcSSc)多見(jiàn)，與關(guān)節(jié)炎和肌炎相關(guān)。本研究希望通過(guò)中國(guó)風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)的單中心數(shù)據(jù)，了解中國(guó)抗RNP抗體陽(yáng)性SSc患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查特征。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2008年8月至2020年6月CRDC數(shù)據(jù)庫(kù)中北京協(xié)和醫(yī)院注冊(cè)的SSc患者。SSc診斷符合1980年美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)或2013年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)。抗RNP抗體檢測(cè)結(jié)果缺失的患者被排除。

1.2 研究方法

收集患者入組資料，包括人口學(xué)，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。發(fā)病年齡定義為首發(fā)非雷諾現(xiàn)象時(shí)的年齡。按LeRoy等定義分型為lcSSc和彌漫性皮膚型SSc(diffused cutaneous SSc，dcSSc)。臨床表現(xiàn)包括心臟呼吸系統(tǒng)受累、微血管受累、皮膚受累、骨骼肌肉受累、消化系統(tǒng)受累、腎臟受累、血液系統(tǒng)受累。肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)定義為胸部高分辨CT顯示肺部磨玻璃影或纖維化。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)定義為右心漂浮導(dǎo)管測(cè)定的平均肺動(dòng)脈壓大于25 mmHg，伴肺毛細(xì)血管楔壓小于15 mmHg，或超聲心動(dòng)圖測(cè)定的肺動(dòng)脈收縮壓大于40 mmHg，除外其他原因造成的肺高壓。心肌病變定義為超聲心動(dòng)圖測(cè)定的左室射血分?jǐn)?shù)<50%，除外冠心病等其他原因造成。白細(xì)胞減少定義為血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×10/L，血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)<100×10/L，且除外感染、藥物等其他原因造成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，分類變量以計(jì)數(shù)和百分比表示，連續(xù)變量正態(tài)分布數(shù)據(jù)以(平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))表示。正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)或方差分析，非正態(tài)分布采用軼和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共686例SSc患者納入研究，男性72例(10.5%)，dcSSc 253例(36.9%)，中位病程0(0，19.5)個(gè)月，平均發(fā)病年齡(43.3±12.5)歲。重疊綜合征患者41例(6.0%)；抗RNP抗體陽(yáng)性患者179例(26.1%)，陰性患者507例(73.9%)。

2.2 人口學(xué)特征及臨床表現(xiàn)比較

與抗RNP抗體陰性患者相比，抗RNP抗體陽(yáng)性患者中dcSSc、男性更少見(jiàn)，發(fā)病年齡更早(表1)，肺動(dòng)脈高壓、雷諾現(xiàn)象、手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、肌炎、白細(xì)胞減少和血小板減少更常見(jiàn)，指端潰瘍更少見(jiàn)。改良Rodnan皮膚評(píng)分更低(表2)。

表1 不同抗RNP抗體SSc患者一般情況比較

表2 不同抗RNP抗體SSc患者臨床特點(diǎn)比較

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查比較

與抗RNP抗體陰性患者相比，抗RNP抗體陽(yáng)性患者抗核抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體陽(yáng)性率更高，而SSc的診斷性抗體抗Scl- 70抗體及抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性率更低(表3)。

表3 不同抗RNP抗體SSc患者自身抗體陽(yáng)性比較[n(%)]

3 討論

抗RNP抗體是抗U1-RNP抗體(抗U1小核核糖核蛋白抗體)的簡(jiǎn)稱，其抗原決定簇在與U1-RNA相結(jié)合的相對(duì)分子質(zhì)量為70 000，30 000和22 000的蛋白多肽上，其產(chǎn)生機(jī)制可能與乙型流感病毒引發(fā)的分子模擬相關(guān)。作為混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)的診斷性抗體，抗RNP抗體陽(yáng)性在SSc患者中并不少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道四分之一左右的SSc患者中抗RNP抗體陽(yáng)性(25.2%～26.2%)，而國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道只有6%～7%，明顯少于中國(guó)。Steen等報(bào)道非裔美國(guó)人SSc患者抗RNP抗體陽(yáng)性率(16%)高于高加索人種(7%)，提出在不同人種中抗RNP抗體陽(yáng)性情況可能存在不同。此外，Golder等報(bào)道在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，亞洲人種的抗RNP抗體陽(yáng)性率顯著高于非亞洲人種，推測(cè)抗RNP抗體的陽(yáng)性率可能與人種不同有關(guān)，在亞裔人中更為常見(jiàn)，但仍有待于更多的研究證實(shí)。此外，隨著2013年ACR/EULAR SSc分類標(biāo)準(zhǔn)的頒布，之前具有硬指但皮膚硬化未達(dá)掌指關(guān)節(jié)近端的部分MCTD患者可能被分類為SSc，這也可能是造成抗RNP抗體陽(yáng)性率增加的原因。

本研究結(jié)果與以往研究類似，抗RNP抗體陽(yáng)性SSc患者皮膚硬化范圍輕，以lcSSc更為常見(jiàn)，與改良Rodnan皮膚評(píng)分更低相符合。這些患者手指腫脹(即puffy finger)更為常見(jiàn)，而后者是MCTD的最常見(jiàn)表現(xiàn)之一，已作為SSc的早期表現(xiàn)列入2013年ACR/EULAR SSc分類標(biāo)準(zhǔn)中。

高滴度抗RNP抗體是MCTD的診斷性抗體。MCTD是一種特殊的結(jié)締組織病，具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、SSc、多發(fā)性肌炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的混合表現(xiàn)，但不滿足上述疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些患者常具備上述多種結(jié)締組織病的特點(diǎn)，如肌炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)受累等?？筊NP抗體陽(yáng)性SSc患者具有MCTD的特征，肌炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)受累及抗Sm抗體更常見(jiàn)；相反，SSc特征性的抗體如抗Scl70抗體和抗著絲點(diǎn)抗體反而更少見(jiàn)。此外，在其他結(jié)締組織病中也有類似表現(xiàn)，如在干燥綜合征患者中，抗RNP抗體陽(yáng)性更易出現(xiàn)肌炎。有關(guān)抗RNP抗體陽(yáng)性與ILD的關(guān)系仍具有爭(zhēng)議。有研究顯示，抗RNP抗體陽(yáng)性SSc患者肺纖維化發(fā)生率顯著升高，也有研究顯示抗RNP抗體陽(yáng)性與ILD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。本研究并未發(fā)現(xiàn)抗RNP抗體與ILD有相關(guān)性。

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)合并PAH(CTD-PAH)患者中11%抗RNP抗體陽(yáng)性。文獻(xiàn)報(bào)道抗RNP抗體是多種CTD-PAH的危險(xiǎn)因素，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征。同樣，SSc患者中抗RNP抗體陽(yáng)性的患者PAH更常見(jiàn)。然而，在CTD-PAH和SSc相關(guān)PAH(SSc-PAH)患者中，抗RNP抗體陽(yáng)性患者有更少的功能受損。此外，在CTD-PAH中，抗RNP抗體陽(yáng)性患者死亡率降低，進(jìn)一步排除肺受累、年齡和性別因素后，其仍與死亡率下降有關(guān)。在SSc-PAH患者中，雖然未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也有類似的結(jié)果(單因素分析HR 0.47，95%0.22～1.02，=0.055；多因素分析 HR 0.47，95%0.2～1.1，=0.085)，提示抗RNP抗體陽(yáng)性可能是CTD-PAH和SSc-PAH患者預(yù)后的保護(hù)因素。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH中，抗RNP抗體也與更好的生存率相關(guān)，是生存的保護(hù)因素。同樣，北京協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)前瞻性研究顯示，抗RNP抗體陽(yáng)性SSc-PAH患者，1、3、5年生存率分別為82%、76.6%和45.9%，優(yōu)于抗RNP陰性患者(分別為54.4%、40.8%、32.7%)，有更好的臨床預(yù)后。綜上可見(jiàn)，雖然抗RNP抗體陽(yáng)性患者更易出現(xiàn)PAH，但在SSc-PAH的患者中，抗RNP抗體是其預(yù)后的保護(hù)性抗體。

預(yù)后方面，來(lái)自匹茲堡硬皮病數(shù)據(jù)庫(kù)的資料顯示，lcSSc患者中10年生存率最高的是抗RNP抗體陽(yáng)性患者(88%)，其次是抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性患者(75%)，再次是抗PM-Scl陽(yáng)性者(72%)和抗Th/To陽(yáng)性者(65%)。本研究作為橫斷面研究，并未對(duì)預(yù)后進(jìn)行分析。

綜上，抗RNP抗體陽(yáng)性SSc患者有著較為獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，皮膚受累相對(duì)較輕，易出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、肌炎，PAH發(fā)生率高，對(duì)于此類患者需定期監(jiān)測(cè)心臟超聲及N-末端腦鈉肽前體。