高佳，劉金武，郝佳瑤，沈海麗

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種好發(fā)于育齡期女性的彌漫性結締組織病。SLE患者正常的生育能力不受影響，但妊娠會增加SLE病情復發(fā)的風險，疾病本身也會增加孕產婦發(fā)生早產、宮內發(fā)育遲緩、新生兒低體重等風險，早產可以導致嚴重的神經發(fā)育后遺癥。此外，SLE母親體內的細胞因子和自身抗體可通過胎盤屏障進入胎兒體內，引起胎兒神經及外周免疫改變，進而干擾胎兒中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育和調節(jié)。研究表明，SLE患者所生子女罹患語言障礙、學習障礙(learning disabilities，LD)、孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)、注意缺陷多動障礙(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)等神經發(fā)育障礙的風險增加。神經發(fā)育障礙不僅關乎兒童自身生活質量及其家庭幸福感的構建，同時也給社會帶來了沉重的負擔，現(xiàn)已成為全世界高度關注的一類疾病。本文綜述近年來SLE母親子代神經發(fā)育研究相關成果，以期提高認知。

1 SLE對子代神經發(fā)育異常的影響

1.1 語言障礙

Marder等研究了60例SLE母親所生的孩子，發(fā)現(xiàn)20%的兒童因語言障礙需要接受特殊教育服務(旨在為自閉癥、語言發(fā)育遲緩等特殊兒童提供行為、語言、技能、感知覺統(tǒng)合等早期干預的專業(yè)服務)，且宮內暴露于硫唑嘌呤與特殊教育服務的使用顯著相關。加拿大一項研究通過對153例平均年齡13.8歲的SLE子代實施問卷調查發(fā)現(xiàn)，SLE子代中構音障礙和口吃的發(fā)生率分別為9.2%和5.2%，約為對照組的2倍，但二者間無明顯統(tǒng)計學差異。另一項研究顯示，36名抗SSA抗體陽性的SLE母親子代中有15%存在語言障礙，而在78名抗SSA陽性的非SLE母親子代中，只有5%的兒童發(fā)現(xiàn)語言障礙。研究還發(fā)現(xiàn)，先天性房室傳導阻滯和宮內糖皮質激素暴露與語言障礙無明顯關聯(lián)?；純旱恼Z言障礙往往先于LD，對語言發(fā)育的早期評估和干預有助于遏制LD的發(fā)生發(fā)展。

1.2 學習障礙

LD主要表現(xiàn)包括閱讀困難、書寫困難和計算困難。研究顯示，SLE患者的子代在學齡期發(fā)生LD的風險較一般人群增加2～3倍。Yousef等對24項隊列研究和4項病例對照研究進行薈萃分析，結果顯示，21.4%～26%的SLE母親子代出現(xiàn)LD，主要表現(xiàn)為閱讀困難，且妊娠期母體疾病活動、母親抗SSA抗體和抗磷脂抗體陽性可能是子代患LD的危險因素。然而，近期一項研究納入了1995—2008年在丹麥出生的738 862名兒童，其中312名兒童的母親患有SLE，研究發(fā)現(xiàn)SLE母親子代和一般人群在閱讀和數(shù)學測試中的表現(xiàn)沒有差異。

1.3 孤獨癥譜系障礙

研究表明，約30%～70%的ASD患者血液循環(huán)中存在以抗心磷脂、β2-糖蛋白1、抗雙鏈DNA抗體和抗核小體特異性抗體為靶點的抗腦自身抗體。加拿大一項大型隊列研究中，719例SLE母親子代診斷ASD的比例為1.4%，而對照組子代ASD的比例為0.6%。Zhu等對7項觀察性研究進行薈萃分析，共納入25 005例ASD患者和4 543 321例孕婦，結果顯示，ASD患者母親罹患SLE的風險增高，在西方人群中母親SLE與子代ASD的相對危險度為1.91[95%(1.02，3.57)]。近期研究發(fā)現(xiàn)，母親自身免疫病史不增加子代患ASD的風險，但與ASD癥狀嚴重程度相關。

1.4 注意缺陷多動障礙

瑞典的一項全國性研究對42種自身免疫病家族史與ADHD的關系進行了探討，結果顯示，ADHD在一級親屬中與盤狀紅斑狼瘡相關，但和系統(tǒng)性紅斑狼瘡之間的關聯(lián)并不顯著，此項研究包括了ADHD患者所有登記在冊的一級家屬病史，未能單獨說明母親SLE與子代ADHD之間的關系。英國的一項研究觀察到153例平均年齡為13.8歲的SLE母親子代中，注意力障礙和多動癥的發(fā)生率分別為15.7%和13.1%，顯著高于對照組。近期的一項研究也證實，母親患有SLE與兒童罹患ADHD的可能性增加有關。

1.5 智力發(fā)育障礙

目前的研究表明，SLE子代的智商評分與普通人群無顯著差異。

上述關于母親罹患SLE對子代神經發(fā)育存在不利影響的流行病學資料多數(shù)來自國外的研究，我國缺乏全國及區(qū)域范圍的相關研究。因此，我國亟待以人群為基礎開展全國范圍內的出生隊列研究，以獲取SLE母親子代神經發(fā)育異常的發(fā)病情況。

2 SLE母親子代神經發(fā)育障礙可能的影響因素

2.1 胎齡

SLE患者的新生兒早產風險比一般人群高2～6倍。妊娠晚期胎兒大腦發(fā)育迅速，此期主要進行神經元細胞的增殖、軸突的分化生長以及髓鞘的形成等，因此早產兒神經系統(tǒng)發(fā)育水平較足月兒低下。研究發(fā)現(xiàn)國外活產早產兒中神經系統(tǒng)受損比例為23%，我國高達33.7%。來自挪威出生隊列數(shù)據(jù)的研究顯示，出生胎齡<37周的兒童在5歲時出現(xiàn)神經發(fā)育障礙的風險增加。巴西的一項病例對照研究表明，早產是ASD和ADHD的獨立危險因素。此外，與足月兒相比，早產兒出現(xiàn)語言發(fā)育延遲的風險明顯增高。為優(yōu)化SLE母親子代的長期發(fā)育結局，應將減少早產發(fā)生率作為圍產期研究的重點。

2.2 SLE與子代神經發(fā)育障礙

SLE母親體內的抗體、炎性因子等均可在孕期通過胎兒尚未成熟的血腦屏障轉運，從而影響胎兒神經免疫系統(tǒng)的建立。

2.2.1 母體自身抗體：SLE小鼠模型中，抗雙鏈DNA抗體可通過與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)結合，穿過胎盤，誘導鼠胎大腦中的神經細胞凋亡，最終導致鼠腦損傷和出生后認知障礙。一個美國研究小組評估了抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體對104例新生兒紅斑狼瘡的潛在神經毒性作用，發(fā)現(xiàn)其中42%的兒童罹患神經發(fā)育障礙，且主要表現(xiàn)為ADHD。此外，抗磷脂抗體陽性的產婦所誕的新生兒中，約有30%出生時抗磷脂抗體陽性。這些抗體可穿過胎兒未成熟的血腦屏障進入大腦，直接與海馬中抑制性中間神經元相互作用，從而影響胎兒神經系統(tǒng)的發(fā)育。

2.2.2 炎性因子：研究表明，SLE母親體內的白細胞介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)在子代大腦發(fā)育、學習和記憶以及中樞神經系統(tǒng)對疾病和損傷的反應中均發(fā)揮作用。在發(fā)育過程中，IL- 6可直接介導子代神經元的增殖和死亡，以及皮質神經元樹突發(fā)育、長時程增強效應、神經活動和神經發(fā)育。同時，IL- 6也可間接增強母體抗體的產生。此外，SLE母親體內的白細胞介素- 17a(interleukin- 17a，IL- 17a)是子代ASD的危險因素之一。Choi等的研究表明，對母體免疫激活的小鼠模型(Maternal immune activation，MIA)而言，大量的IL- 17a可影響其子代大腦皮質的發(fā)育，并表現(xiàn)出類似ASD的癥狀，而接受了抗IL- 17a抗體治療的母鼠，其子代沒有出現(xiàn)神經發(fā)育及行為異常。

2.3 孕期用藥

SLE患者的孕期安全用藥一直以來被廣泛關注，胎兒神經系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化發(fā)育，故藥物對神經系統(tǒng)的影響可能持續(xù)存在。

2.3.1 羥氯喹和/或免疫抑制劑：Andreoli等的研究發(fā)現(xiàn)，宮內暴露于羥氯喹和/或硫唑嘌呤的兒童與對照組相比，無顯著的神經發(fā)育不良結果。近期的一項前瞻性病例對照研究也證實，宮內暴露于硫唑嘌呤與子代神經發(fā)育障礙的發(fā)生發(fā)展無關。然而在美國的隊列研究中，矯正早產等混雜因素后，結果顯示，宮內暴露于AZA與后代2歲以后特殊教育服務使用率的增加獨立相關，這些幼兒最常見的表現(xiàn)是語言發(fā)育延遲。

2.3.2 糖皮質激素：目前SLE妊娠期常用的幾種糖皮質激素主要有強的松龍、倍他米松和地塞米松。強的松龍主要用于控制患者孕期疾病活動。當母體血清抗SSA或抗SSB陽性，胎兒出現(xiàn)房室傳導阻滯時，常使用倍他米松或地塞米松來控制病情進展。此外，為提高早產兒存活率，臨床上也經常使用地塞米松促胎肺成熟。妊娠期地塞米松和倍他米松只被胎盤11b-羥基類固醇脫氫酶2(11b-HSD2)部分代謝，在胎兒體內仍留存有較高的藥物濃度，產前這些激素的治療可能會對胎兒的神經發(fā)育產生負面影響。日本的一項研究運用了3種不同的神經發(fā)育量表對14例高滴度抗SSA抗體陽性患者的子代進行了評估，這些患者在產前接受了總劑量為127～245 mg倍他米松治療，結果顯示，所有兒童的神經發(fā)育量表評價均無明顯異常。Spinillo等研究發(fā)現(xiàn)，與患者產前接受倍他米松治療相比，接受多療程、大劑量地塞米松(累計劑量>72 mg)治療的母親所育幼兒患腦白質病和神經發(fā)育異常的風險增加。

綜上所述，由于表觀遺傳因素、情緒狀態(tài)、公共衛(wèi)生、社會背景、經濟、社會和行為條件、文化模式等都與兒童患神經發(fā)育障礙的風險增加有關。流行病學研究難以排除所有混雜因素，尚不能證實SLE患者妊娠與子代神經發(fā)育異常之間的因果關系，其機制仍需進一步研究。在對SLE母親子代的臨床隨訪中，應結合兒童中樞神經系統(tǒng)功能評價量表結果及兒童保健學專家的意見，以便對兒童的發(fā)育綜合評估，并在早期階段確定任何可能的發(fā)育問題危險信號，及早、有效的干預是改善幼兒神經發(fā)育狀況的重要環(huán)節(jié)。