鄔徐琪 孫 婷

湖州市第三人民醫(yī)院藥劑科，313000 浙江 湖州

精神類藥物的藥理作用廣泛，且易與多種藥物產(chǎn)生相互作用，極易導致藥物不良反應(adverse drug reactions，ADR)的發(fā)生。近年來，隨著精神疾病患病人數(shù)的不斷上升，由精神類藥物引發(fā)的不良反應亦呈現(xiàn)出逐年遞增的態(tài)勢[1]。某院是浙江地區(qū)建院最早的一家三級甲等精神病?？漆t(yī)院，醫(yī)院收治的患者精神疾病類型廣，年齡跨度大，使用的精神類藥物種類多，對該院上報的ADR事件進行回顧性分析具有一定的臨床參考價值。本文回顧性分析了該院2019年10月至2021年10月上報至國家不良反應監(jiān)測中心的265例因使用精神類藥物出現(xiàn)不良反應的報告，對其發(fā)生特點、影響因素及潛在風險進行分析，以期為臨床早期識別及有效干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年10月1日至2021年10月31日，浙江省某三級甲等精神病?？漆t(yī)院上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心的265例因使用精神類藥物出現(xiàn)藥物不良反應的有效報告。

1.2 研究方法

使用Excel建立數(shù)據(jù)庫，對患者的性別、年齡、給藥途徑、劑型、藥品種類、藥物不良反應累及器官或系統(tǒng)及不良反應臨床表現(xiàn)進行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別和年齡分布

在納入的265例ADR報告中，男性88例，女性177例，男女比例為1∶2.01?；颊吣挲g13～91歲，平均年齡(42.23±17.54)歲。見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別和年齡分布

2.2 給藥途徑及藥物劑型分布

在265例藥物不良反應中，由口服給藥引起的262例，其中，普通片220例、緩釋片24例、口崩片6例、膠囊4例、腸溶片3例、腸溶膠囊3例、緩釋膠囊2例，分別占比83.02%、9.07%、2.26%、1.51%、1.13%、1.13%、0.75%。由靜脈給藥引起的3例，均為水針劑，占比1.13%。

2.3 藥物品種分布

本研究共涉及40種藥品，其中抗精神病藥不良反應報告例數(shù)最多，占66.42%，其次是抗抑郁藥，占20.38%。

對涉及的40種藥品不良反應發(fā)生率的統(tǒng)計顯示：抗精神病藥的不良反應發(fā)生率最高(0.84%)，其次是心境穩(wěn)定劑(0.72%)和抗抑郁藥(0.32%)。在抗精神病藥中，鹽酸齊拉西酮膠囊、布南色林片等非典型抗精神病藥的不良反應發(fā)生率相對偏高。見表2。

表2 引發(fā)ADR的藥物品種分布

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

ADR累及最多的系統(tǒng)為消化系統(tǒng)，共105例次，占37.23%；其次為神經(jīng)系統(tǒng)，共88例次，占31.21%；累及最少的為泌尿生殖系統(tǒng)，共7例次，占2.48%。見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)或器官及其臨床表現(xiàn)

2.鹽酸苯海索并非抗精神病藥物，但臨床多用于精神病藥物誘發(fā)的震顫副反應的對癥治療，為精神科常用藥物，故納入。

3.ADR發(fā)生率由各個藥物不良反應報告例數(shù)除以統(tǒng)計時間段內(nèi)該藥品的使用次數(shù)計算得到。

2.5 ADR累計報告例數(shù)排名前10位的藥物及其臨床表現(xiàn)

在265例不良反應報告中，ADR報告例數(shù)最多的是奧氮平片，其次為富馬酸喹硫平片。見表4。

表4 ADR累計報告例數(shù)排名前10位的藥物及其臨床表現(xiàn)

2.6 ADR的轉(zhuǎn)歸

發(fā)生藥物不良反應后，所有病例均采取對癥治療措施。經(jīng)治療，大部分患者的ADR癥狀均能在短期內(nèi)得到恢復。在265例病例中，痊愈80例(30.20%)，好轉(zhuǎn)131例(49.43%)，無變化10例(3.77%)，轉(zhuǎn)歸不詳44例(16.60%)，無死亡病例。

3 討論

在納入本次研究的ADR報告中，女性多于男性，男女比例為1∶2.01。有文獻報道指出[2]，對于男性和女性都易發(fā)生的不良反應，女性的風險更高，這與本次研究結(jié)果一致。發(fā)生ADR的患者平均年齡為(42.23±17.54)歲，以中青年為主，在該統(tǒng)計時間段內(nèi)，該院收治的精神疾病患者中青年患者基數(shù)大，導致該年齡段患者ADR發(fā)生比例高。長期以來，年齡一直被認為是ADR的危險因素之一[3]，然而在本次研究中，約占患者人數(shù)三分之一的60歲以上患者群體的ADR報告率僅為17.36%。報告率偏低的原因可能與該年齡段內(nèi)患者大多存在認知功能障礙或罹患老年癡呆有關(guān)。有報道指出，認知障礙的存在與ADR的識別較少密切相關(guān)[4]?；加姓J知障礙或癡呆的患者往往無法清楚地表述不適癥狀，此外，一些常見的ADR非特異性體征，如行為障礙，醫(yī)療人員可能會將其歸因為患者癡呆的伴發(fā)癥狀[3]，而忽略了對藥物不良反應的判斷。

在對引發(fā)ADR的藥物制劑的統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)，98.87%的ADR是由口服制劑所引起，這與目前精神類藥物仍以口服制劑為主的現(xiàn)狀相關(guān)。對藥物種類的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物引發(fā)的不良反應最多，這其中尤以非典型抗精神病藥物的發(fā)生率最高。2015版的《中國精神分裂癥防治指南》推薦：非典型抗精神病藥物為治療精神分裂癥的一線用藥[5]。與典型抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥具有更強的療效和更少的錐體外系反應，因此被廣泛使用[6]。近年來，抗精神病藥物的銷售金額及數(shù)量逐年增加，處方用藥結(jié)構(gòu)不斷變化，尤其是非典型抗精神病藥在臨床應用中占據(jù)了主導地位[7]，這與非典型抗精神病藥ADR的發(fā)生率高息息相關(guān)。

在對ADR累及系統(tǒng)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，該院ADR報告中累及最多的是消化系統(tǒng)，其中，尤以肝臟受累最為多見。肝臟是精神類藥物的主要代謝器官，已有超過160種的精神類藥物被證實會產(chǎn)生肝臟副作用[8]。對于長期服用精神類藥物的患者，醫(yī)生應定期監(jiān)測患者肝功能變化情況，必要時合并護肝藥物治療。對于已患肝病、高齡或長期飲酒的患者，應避免使用度洛西汀、曲唑酮、氯丙嗪、氯氮平等肝臟損害風險高的藥物[8]。此外，患有糖尿病或代謝綜合征的患者，發(fā)生藥源性肝損傷的風險更高，針對這類患者，醫(yī)生應謹慎制定給藥方案，宜從低劑量開始，緩慢增加給藥劑量，盡量避免肝毒性的產(chǎn)生[8]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，最常見的不良反應為錐體外系反應，錐體外系反應引發(fā)的急性肌張力障礙可致吞咽困難，特別是老年患者易導致噎食引發(fā)窒息，臨床需格外警惕。在血液淋巴系統(tǒng)ADR中，以白細胞減少最為多見，尤以氯氮平所致的粒細胞缺乏最為嚴重，如患者粒細胞<2×109/L時需立即停藥，并及時使用升白細胞藥物[9]。在內(nèi)分泌系統(tǒng)中，催乳素增高最為常見。持續(xù)的催乳素水平增高將導致更多的不良反應，包括生殖功能障礙、性功能障礙和免疫功能受損等，甚至可能增加女性患者罹患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風險[10]。對于輕度無癥狀高催乳素血癥(<50 ng/mL)且無性功能障礙的患者，可定期檢查血清催乳素；對于中度至重度高催乳素血癥(>50 ng/mL)和/或出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀時，則需開展干預，包括降低劑量、更換抗精神病藥、聯(lián)用可降低催乳素水平的藥物等[11]?？咕癫∷幬镆蚩勺钄唳聊I上腺素受體，易引發(fā)體位性低血壓、心動過緩等心血管系統(tǒng)相關(guān)不良反應，臨床應加強對老年患者的監(jiān)護，防止因低血壓導致患者跌倒等二次傷害事件的發(fā)生。另外，精神類藥物對皮膚的損害亦屢見不鮮，主要表現(xiàn)為皮疹，臨床應注意觀察并及時對癥治療。

目前，有關(guān)抗精神病藥物與代謝不良反應的相關(guān)性研究越來越受到關(guān)注?？咕癫∷幬?，特別是非典型抗精神病藥物易引發(fā)代謝綜合征，患者常表現(xiàn)出糖代謝改變、血脂異常及體質(zhì)量增加等癥狀[12]。然而在本次研究中，此類ADR卻寥寥無幾。這類不良反應由于短期風險不大，易被臨床所忽視。有研究指出[13]，在常用的抗精神病藥物中，氯氮平、奧氮平對體質(zhì)量的影響最大，在使用這2種藥物時，醫(yī)生需留意患者體質(zhì)量、血糖、血脂等的變化。臨床上常有患者對自身體質(zhì)量變化較為敏感，針對這部分患者，醫(yī)生在處方藥物時，可選用對體質(zhì)量影響相對較小的品種，如阿立哌唑、魯拉西酮或齊拉西酮，有助于提高患者的服藥依從性。

一項針對全國29個省份的41家三級精神病醫(yī)院的調(diào)查顯示[14]，在我國，超適應癥使用抗精神病藥物的情況非常普遍，其中使用率最高的前3位藥物分別是奧氮平、喹硫平和利培酮，這與該院ADR報告例數(shù)最多的前3位藥物相一致?？咕癫∷幍倪m應證通常為精神分裂癥及雙相障礙，但臨床普遍將抗精神病藥物用于分離(轉(zhuǎn)換)障礙、器質(zhì)性精神障礙、癡呆、強迫癥、抑郁癥及失眠等的治療[14]，超說明書使用加大了抗精神病藥的應用范圍，同時也增加了不良反應發(fā)生的風險。雖然經(jīng)過臨床實踐證實部分超說明書使用是有效的，但其安全性還有待進一步研究[13]。由于缺乏可靠的循證學依據(jù)，臨床醫(yī)生在超說明書使用時應更加細致地做好患者用藥監(jiān)護，注意防范ADR，特別是新的ADR的發(fā)生。

納入本次研究的患者，經(jīng)及時對癥治療后，大部分都能治愈或好轉(zhuǎn)，但仍有至少3.77%的患者未能好轉(zhuǎn)，ADR的危害不容小覷。為有效識別及應對ADR的發(fā)生，臨床醫(yī)生應在充分了解精神類藥物常見不良反應的基礎(chǔ)上，加強對重點人群(高齡、存在認知障礙、合并用藥多)ADR的排查與監(jiān)測，同時對長期服用精神類藥物的患者，定期開展體格檢查(心率、血壓、體重)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查(錐體外系反應、鎮(zhèn)靜、記憶)及相關(guān)實驗室檢查(肝功能、心電圖、血糖、血脂)，及時發(fā)現(xiàn)潛在的藥物不良反應，并采取積極的對癥治療措施，避免藥害事件的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩?。