王 蓉 申洹浣 謝書陽, 趙振軍

1 煙臺大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，264005 山東 煙臺；2 濱州醫(yī)學(xué)院腫瘤分子生物學(xué)重點實驗室，264003 山東 煙臺

肺癌是人類常見的癌癥，占所有癌癥死亡人數(shù)的25%。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球肺癌新發(fā)病例2 206 771例，死亡病例1 796 144例，其中美國診斷出236 740例肺癌病例，130 180人死于這種疾?。恢袊掳l(fā)82萬肺癌確診病例及70萬例死亡病例，其中13%～15%的肺癌是小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[1]。SCLC是一種高級別的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其生長快速，早期轉(zhuǎn)移擴散以及對治療初始反應(yīng)的特征，導(dǎo)致患者臨床預(yù)后不良，5年生存率不到7%[2]。

目前已有的SCLC臨床治療指南大多數(shù)是針對不同癌癥分期的患者，有人表示在SCLC早期階段手術(shù)治療至關(guān)重要，處于II期和III期的患者接受三聯(lián)治療可能會改善其預(yù)后，晚期應(yīng)考慮以化療為基礎(chǔ)的治療[3-5]。由于不同年齡段肺癌患者身體素質(zhì)及心理素質(zhì)不同，他們相應(yīng)的臨床特征及預(yù)后也不同，應(yīng)針對不同年齡的患者采取不同的治療措施。但針對不同年齡SCLC患者的預(yù)后結(jié)果尚不明確，故我們篩選大量樣本，旨在分析不同年齡組SCLC患者的臨床特征及預(yù)后影響因素，為臨床醫(yī)生提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于SEER數(shù)據(jù)庫，運用SEER、Stat 8.3.9.1軟件篩選SCLC患者，提取患者人口學(xué)資料、腫瘤病理特征、治療信息、家庭情況以及隨訪資料等研究變量。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)病理診斷為SCLC；2)診斷時間2010—2015年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)非原發(fā)或多原發(fā)癌患者；2) 隨訪資料不全；3)AJCC等重要信息不完整。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析采用R 4.1.0軟件及相應(yīng)R包(survival，tableone，rms，ggplot2)。按照X-tile軟件尋找年齡截斷值，劃分3組后用χ2檢驗及秩和檢驗進行臨床特征比較，生存曲線的差異采用時序檢驗(log-rank test)，不同年齡組進行逐步回歸選擇變量，多因素Cox比例風(fēng)險模型分析影響因素，并將有統(tǒng)計學(xué)意義的因素，用森林圖可視化。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對象選擇及年齡分組

從SEER數(shù)據(jù)庫中篩選診斷年限為2010—2015年的肺癌患者共309 696例，排除其他病理型肺癌患者、非原發(fā)和多原發(fā)患者，生存時間為0或不詳，以及AJCC信息不完整的患者，符合條件的SCLC患者共23 358例，見圖1。利用X-tile軟件尋找出年齡截斷值，將23 358例符合條件的小細(xì)胞肺癌患者分為3組，分別是≤65歲，66～歲及≥80歲組。

圖1 小細(xì)胞肺癌患者排除納入流程

2.2 不同年齡組SCLC患者特征比較

不同年齡組患者在種族、性別、原發(fā)部位、治療順序、AJCC癌癥分期、是否接受手術(shù)治療、是否放化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、浸潤程度、家庭收入、是否繳納保險以及婚姻狀況方面比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 23 358例不同年齡組SCLC患者特征

表1 (續(xù))

log-rank test結(jié)果顯示，3組患者生存率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。隨著年齡的增加，患者生存率逐漸降低，≥80歲的患者生存率最低。見圖2。

圖2 不同年齡組SCLC患者生存率

2.3 不同年齡組SCLC患者預(yù)后因素分析

2.3.1 ≤65歲組SCLC患者預(yù)后因素

根據(jù)≤65歲組多因素分析結(jié)果可知，人口學(xué)特征(性別、家庭收入、保險、婚姻狀況)、AJCC分期、治療(手術(shù)、放療、化療)、轉(zhuǎn)移(骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移)、腫瘤大小等是影響癌癥患者預(yù)后的因素。相較于男性患者，女性患者風(fēng)險比HR(95%CI)為0.82(0.79～0.85)。與AJCC Ⅰ期患者相比， AJCC Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者風(fēng)險比HR(95%CI)分別為1.49(1.19～1.87)、2.01(1.68～2.41)、2.98(2.48～3.57)。沒有接受過手術(shù)、放療、化療的患者與治療的患者風(fēng)險比HR(95%CI)分別是1.99(1.69～2.33)、1.50(1.43～1.57)、2.33(2.19～2.47)。是否發(fā)生轉(zhuǎn)移預(yù)后也有差異，與發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移以及肝轉(zhuǎn)移的患者相比，未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者HR(95%CI)分別為0.80(0.76～0.84)、0.66(0.62～0.70)、0.65(0.62～0.68)。在病灶大小方面，病灶>70 mm的患者與<30 mm患者風(fēng)險比HR(95%CI)為1.17(1.10～1.25)。此外，家庭收入>8 500的患者與家庭收入<5 500元患者的風(fēng)險比HR(95%CI)為0.87(0.81～0.94)；與繳納保險患者相比，未繳納保險的患者風(fēng)險比HR(95%CI)為1.15(1.07～1.25)；未婚及離婚患者相較于已婚患者的風(fēng)險比HR(95%CI)分別為1.13(1.07～1.19)、1.17(1.11～1.23)。見圖3。

圖3 ≤65歲SCLC患者預(yù)后影響因素森林圖

2.3.2 66～歲組SCLC患者預(yù)后因素

根據(jù)66～歲組多因素分析結(jié)果可知，與≤65歲組預(yù)后影響因素相同的因素包括人口學(xué)特征(性別、家庭收入、婚姻狀況)、AJCC分期、治療(手術(shù)、放療、化療)、轉(zhuǎn)移(骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移)、腫瘤大小等。

種族也是影響這組SCLC患者的預(yù)后因素。同白種人相比，黑種人的風(fēng)險比HR(95%CI)為0.88(0.82～0.95)。淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥1相對0的患者風(fēng)險比HR(95%CI)為0.90(0.85～0.95)。此外，影響66～歲組預(yù)后的因素還有肺轉(zhuǎn)移，未出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者與出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者風(fēng)險比HR(95%CI)為0.87(0.82～0.92)。見圖4。

圖4 66～歲SCLC患者預(yù)后影響因素森林圖

2.3.3 ≥80歲組SCLC患者預(yù)后因素

對于≥80歲的SCLC患者來說，與前2組結(jié)果不同的是，人口學(xué)特征(種族、性別、家庭收入、婚姻狀況)已經(jīng)不再是影響其預(yù)后的主要因素。與前2組預(yù)后影響因素相同的因素包括AJCC分期、治療(手術(shù)、放療、化療)、轉(zhuǎn)移(腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移)、腫瘤大小等。與接受過治療的患者相比，未經(jīng)過手術(shù)、放療、化療的患者風(fēng)險比HR(95%CI)分別為2.16(1.47～3.15)、1.31(1.19～1.45)、2.49(2.27～2.73)；未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的患者與出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者風(fēng)險比HR(95%CI)分別為0.67(0.58～0.78)、0.80(0.72～0.89)；病灶>70 mm的患者與病灶<30 mm的患者風(fēng)險比HR(95%CI)為1.44(1.24～1.67)。見圖5。

圖5 ≥80歲SCLC患者預(yù)后影響因素森林圖

3 討論

本研究log-rank test結(jié)果顯示隨著年齡的增長，患者的生存率降低，年齡超過80歲的患者生存率最低。因為癌癥患者年齡越大，治療越復(fù)雜，出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性更高，健康狀況下降，以及高年齡組癌癥治療數(shù)據(jù)缺乏。一項研究發(fā)現(xiàn)，39%的80歲以上癌癥患者正在服用5種或者更多的藥物，這使他們面臨與抗癌藥物相互作用和其他并發(fā)癥的高風(fēng)險[6]。此外，與年齡相關(guān)的生理變化，例如肝腎功能下降，會影響藥物代謝，增加其他不良反應(yīng)的風(fēng)險[7]。

SCLC是一種具有較強侵襲性的疾病，其特征是早期局部區(qū)域和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。經(jīng)報道肺癌經(jīng)常轉(zhuǎn)移到骨、腦、肝和肺[8]，且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，這與我們的研究一致。由于SCLC有早期擴散的趨勢[9]，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時已處于中晚期，這一趨勢加大了各個年齡組患者預(yù)后風(fēng)險。與此同時我們發(fā)現(xiàn)腫瘤大小>70 mm的患者預(yù)后較差，據(jù)研究顯示[10]，大的腫瘤尺寸能夠顯著預(yù)測腦轉(zhuǎn)移SCLC患者的不良預(yù)后。眾所周知，吸煙與肺癌的發(fā)生息息相關(guān)，多項研究表明[11-12]，吸煙也是造成SCLC高突變的主要因素，患者的預(yù)后風(fēng)險與吸煙的持續(xù)時間和強度相關(guān)，這也是相較于男性，女性預(yù)后風(fēng)險低的原因。另外，我們發(fā)現(xiàn)對于年輕患者來說，黑種人死亡風(fēng)險比高于白種人。在社會經(jīng)濟方面，我們的分析在很大程度上與已發(fā)表的研究一致。Zhou等[13]發(fā)現(xiàn)經(jīng)濟收入的提高顯著降低了死亡風(fēng)險，收入越高，死亡風(fēng)險越低，這可能與對家庭成員健康經(jīng)濟投入有關(guān)?；橐鰻顩r對個人健康和病死率都有影響，有研究表明[14]，已婚患者發(fā)生心理困擾，抑郁的風(fēng)險更低，心理壓力更小。我們的結(jié)果表明與已婚患者相比，未婚和離婚的患者預(yù)后死亡風(fēng)險更高。

多年以來，SCLC患者的治療策略都是手術(shù)治療、化療、放療。SCLC早期對放化療比較敏感[15]，所以各年齡組的患者經(jīng)化療、放療后，預(yù)后效果明顯改善。手術(shù)治療明顯提高了患者的生存率，然而由于≥80歲的患者身體機能下降，多數(shù)患者未接受手術(shù)治療[16]，主要以放化療為主。有研究[17]認(rèn)為盡管放化療前期對SCLC有著明顯的治療作用，但絕大多數(shù)患者會復(fù)發(fā)，后續(xù)治療療效有限，缺乏有效治療。近年來，越來越多的證據(jù)揭示了免疫治療和靶向治療對SCLC的療效。在2項三期試驗中[18-19]，與單獨化療相比，atezolizumab和durvalumab聯(lián)合化療改善了SCLC患者的預(yù)后，并且毒性較小。故免疫治療和靶向治療可能是老年SCLC患者的另一個治療選擇。

本研究采用了森林圖的形式來描述影響不同年齡組預(yù)后風(fēng)險的因素，比以往的研究更直觀地顯示了SCLC預(yù)后的影響因素。研究中排除了一些信息資料不全的患者，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，這是本研究的局限性。

綜上所述，不同年齡組SCLC患者的臨床特征不全相同，預(yù)后影響因素也有差異，對于相對年輕的患者，人口學(xué)特征、AJCC分期、治療、轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等是預(yù)后的主要影響因素；對于年齡大的患者，人口學(xué)特征不再是影響其預(yù)后的主要因素。建議對不同年齡的SCLC患者，針對主要影響因素采取不同的干預(yù)措施，改善其預(yù)后。