王暢 陳道光 鄒思平 吳暉 何鴻鳴 楊瑜

彌漫大B 細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）在發(fā)達國家占所有成人非霍奇金淋巴瘤的25%～35%[1]，在發(fā)展中國家占比更高[2]。DLBCL 在一線R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星/表柔比星、長春新堿、潑尼松）方案治療后，仍有40%的患者治療失敗[2～4]?？蛇x的挽救化療方案包括DHAP 方案、ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案、GDP（吉西他濱、順鉑、地塞米松）方案等，但目前沒有可靠的證據(jù)證明其中任何一種治療方案具有絕對優(yōu)勢。本研究回顧性分析在我院接受DHAP 挽救化療方案的復發(fā)和難治性彌漫大B 細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）57 例患者的臨床資料，以評價該方案的有效性及安全性，為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料 篩選2013年3月～2018年2月在我院接受DHAP 挽救化療方案的R/R DLBCL 患者。特殊類型的DLBCL（如EBV 陽性彌漫大B 細胞淋巴瘤等）排除在外。所有病例均由兩名病理科醫(yī)生根據(jù)《世衛(wèi)組織淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類標準（WHO 2017 版）》進行確認。本研究得到我院倫理委員會的批準，由于采用既往已有的病例資料分析并保證了患者身份的匿名性，我院倫理委員會豁免受試者的書面知情同意。該研究從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)獲得受試者的臨床、實驗室及部分隨訪數(shù)據(jù)，通過電話聯(lián)系患者或其親屬收集另一部分隨訪數(shù)據(jù)并獲得口頭知情同意。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 DHAP：地塞米松40mg 靜脈滴注d1～4，順鉑100mg/m2靜脈滴注（超過3h）d1，阿糖胞苷2g/m2q12h 靜脈滴注（超過3h）d2。該方案3～4 周為1 個周期?；熐坝枰灶A防性止吐，化療期間予質(zhì)子泵抑制劑抑酸等治療。中性粒細胞減少達Ⅱ度或以上，可給予粒細胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）治療；若第1 周期出現(xiàn)Ⅳ度粒細胞缺乏或合并相關(guān)感染，下一周期起可預防性使用G-CSF。

1.2.2 復發(fā)及難治定義 本研究納入的難治DLBCL定義為一線利妥昔單抗聯(lián)合化療（R-chemo）后未能達到完全緩解（Complete remission，CR），或化療結(jié)束后CR 持續(xù)時間少于3 個月。早期復發(fā)定義為持續(xù)3 個月以上的CR，但持續(xù)不到1年。遲發(fā)性復發(fā)包括持續(xù)1年或更長時間的CR 后復發(fā)。

2.3.1 單因素分析 57 例R/R DLBCL 患者的中位PFS 為4.3（95%CI：3.725～4.875）個月，中位OS 為12.6（95%CI：6.962～18.238）個月。不同結(jié)外病灶數(shù)患者的PFS（5.5 vs 3.2 個月）、不同結(jié)外病灶數(shù)患者的OS（16.7 vs 7.1 個月）、不同Ann Arbor 分期患者的OS（44.1 vs 10.2 個月）、不同ECOG 評分患者的OS（17.6 vs 8.3 個月）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。1年總生存率為49.1%，2年總生存率為28.9%，生存曲線見圖1。PFS 單因素分析結(jié)果提示，結(jié)外病灶數(shù)是PFS 的影響因素（P=0.002），見表2。OS 單因素分析結(jié)果提示，ECOG 評分、Ann Arbor 分期、結(jié)外病灶數(shù)是OS 的影響因素（P=0.006，＜0.001，0.003），見表2。

1.3 分期及療效評價 根據(jù)Ann Arbor 分期標準確定分期。每2 個化療周期后進行影像學檢查，采用Lugano2014 評價標準判斷淋巴瘤的治療效果，分為CR、部分緩解（Partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）和疾病進展（Disease progression，PD）。客觀緩解率（Objective response rate，ORR）為CR 和PR 患者的比例。

1.4 不良反應評價 采用2017 美國衛(wèi)生及公共服務部常見不良事件通用術(shù)語評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版評價不良反應。

約1/3 的DLBCL 患者在一線R-chemo 治療后出現(xiàn)治療失敗[5]，若挽救治療無效則通常預后不良。SCHOLAR-1[6]作為國際大規(guī)模的研究回顧性分析了R/R DLBCL 患者的ORR 和OS。結(jié)果顯示，ORR為26%（CR 占7%），中位OS 為6.3 個月。一項研究[7]招募了57 例復發(fā)或難治性、接受三線治療的淋巴瘤患者（17 例霍奇金淋巴瘤、26 例侵襲性非霍奇金淋巴瘤和14 例惰性非霍奇金淋巴瘤），ORR 僅為32%。另一項研究[8]招募了73 例R/R DLBCL或原發(fā)性縱隔B 細胞淋巴瘤（PMBCL）患者進行了二線挽救化療方案（采用ESHAP、ICE 和mini-BEAM 等），結(jié)果顯示ORR 為14%，僅1 例患者達到CR。一項對24 例接受三線治療的R/R DLBCL患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CR 或PR 的患者中位OS 為10 個月，無反應患者的中位OS 僅為4 個月[9]。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。使用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗比較不同療效的患者特征。通過Kaplan-Meier 方法生成單變量分析和生存曲線，并使用對數(shù)秩檢驗進行比較。使用Cox 比例風險模型進行單因素及多因素分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

10）在完成加熱環(huán)節(jié)時，連接配件的2個熔融觀察柱都會升起。任一個觀察柱沒有升起，焊接都是不理想的，應切割下來并替換。

2.2 短期療效評價 57 例患者采用DHAP 方案治療，化療1～8 個周期后，CR 10 例（17.5%），PR 25 例（43.9%），SD 5 例（8.8%），PD 17 例（29.8%），ORR 為61.4%。4 例CR 或PR 的患者進一步行自體外周血干細胞移植支持下的大劑量化療（High dose chemotherapy/Autolougus stem cell transplantation，HDC/ASCT），其中3 例獲得長期生存。不同年齡、性別、ECOG評分、Ann Arbor 分期、結(jié)外病灶數(shù)的患者短期療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；是否合并LDH 升高、B 癥狀及聯(lián)合使用利妥昔單抗對療效也無顯著性影響（P＞0.05）；而細胞來源為GCB 亞型的患者短期療效優(yōu)于非GCB 亞型的患者（P=0.022）。見表1。

2.3 預后分析

可那時的李莉不這么認為，她覺得她和許峰的相戀，是互相驚艷了時光，他看見她，心如止水；她看見他，如見繁華。

2.3.2 多因素分析 多因素分析結(jié)果顯示，Ann Arbor 分期Ⅲ～Ⅳ期是OS 的獨立影響因素（P=0.005），見表3。

謝洛夫的父母具備相當高的藝術(shù)修養(yǎng)，這促成了他謙虛審慎、內(nèi)斂自律的個性特征。而早年接觸歐洲古典大師畫風的經(jīng)歷又拓展了謝洛夫的藝術(shù)視野。這樣的心理結(jié)構(gòu)和藝術(shù)經(jīng)歷反映到個人創(chuàng)作上，就表現(xiàn)為謝洛夫尊重傳統(tǒng)而又開闊包容，反對成規(guī)卻能謹慎求變的特點。謝洛夫的藝術(shù)是對傳統(tǒng)與創(chuàng)新的有機結(jié)合，他既是一名偉大的改革者、領(lǐng)頭人，也是聯(lián)結(jié)俄國繪畫兩大重要時期的關(guān)鍵人物。甚至有人夸張地認為，俄國藝術(shù)自19世紀80年代至20世紀10年代的近30年間的發(fā)展，就是謝洛夫從《少女和桃子》（1887年，圖2）至《魯賓斯坦像》（1910年）的創(chuàng)作歷程。

履約過程中如發(fā)生爭執(zhí)，解決途徑有仲裁和司法管轄。當事人選擇仲裁一定要在協(xié)議中事先約定仲裁的意思表示，明確仲裁機構(gòu)及仲裁的事項，否則仲裁條款無效。如事后不能達成有效的仲裁協(xié)議則不能仲裁。

如果化療敏感，大多數(shù)患者在挽救治療后進行HDC/ASCT 通?？扇〉幂^好療效[10]。臨床上，挽救治療通常選擇與一線方案無交叉耐藥的方案，但HDC/ASCT 之前究竟何種化療最有效尚未達成共識[11]。DHAP±R 是臨床可選的方案之一。Velasquez 等[12]報道90 例復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤患者的 ORR 為58%，CR 率為31%。PARMA 研究作為迄今為止最大的DHAP 試驗招募了204 例患者，發(fā)現(xiàn)ORR 為59%，CR 率為25%[10]。但它僅限于年齡＜60 歲的患者，并且大多數(shù)病例（87%）是首次復發(fā)。國內(nèi)李宇紅等[13]報道，采用DHAP 方案治療27 例復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的ORR為44.4%，中位OS 為8.3 個月，中位PFS 為4.8 個月。魯明騫等[14]回顧性分析DHAP 方案治療復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的ORR 為50%。Olivieri等[15]報道79 例復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤患者的ORR 為80%，CR 率為30%。該ORR 是DHAP 報告的最高值，但入組患者的中位年齡僅為49 歲。NCCTG（North Central Cancer Treatment Group）的一項Ⅱ期試驗[16]報道復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的患者接受DHAP 方案挽救化療中位進展時間（Time to progression，TTP）為10.3 個月，中位無事件生存期（Eventfree survival，EFS）為5.3 個月，中位OS 為30.5 個月。本研究中患者也取得了近似結(jié)果（ORR 61.4%，中 位PFS 4.3 個月，中 位OS 12.6 個月）。CORAL 研究比較了R-ICE 和R-DHAP 方案治療R/R DLBCL，結(jié)果顯示其總ORR 分別為63%和64%，4年OS 率分別為43%和51%[16]。臨床實踐中，DHAP 和ICE、ESHAP（依托泊苷、甲強龍、阿糖胞苷、順鉑）、GDP 等都是可選擇的挽救化療方案。

表1 不同臨床特征及R/R DLBCL 患者短期療效比較[n（%）]

圖1 57 例R/R DLBCL 患者的Kaplan-Meier 生存曲線

表2 57 例R/R DLBCL 患者PFS 和OS 的單因素分析

表3 57 例R/R DLBCL 患者OS 的多因素分析

3 討論

1.5 隨訪 對所有符合研究標準的患者或其家屬進行電話隨訪，最后一次隨訪時間為2021年3月。共5 例患者失訪（隨訪率91.2%），中位隨訪時間為39.0個月（1.1～53.2個月）。無進展生存期（Progression free survival，PFS）定義為R/R DLBCL 患者從接受DHAP 治療開始，到DLBCL 進展或患者因為任何原因死亡的時間間隔。總生存時間（Overall survival，OS）定義為R/R DLBCL 患者從接受DHAP 治療開始，至因任何原因引起死亡或最終隨訪的時間間隔。

阿里往日的發(fā)呆改成了坐在電腦前看媽媽的照片。他經(jīng)常看很多遍，每次看都會笑。有時去到羅四強的發(fā)廊，也會一個人坐在那里呵呵地笑上兩聲。羅四強問：”阿里，笑什么呀？”

2.4 安全性分析 52 例（91.2%）患者發(fā)生不良反應。根據(jù)CTCAE 評價標準，主要不良反應為骨髓抑制48 例（84.2%），具體表現(xiàn)為白細胞和血小板減少，34例（59.6%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少，46 例（80.7%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血小板減少。6 例（10.5%）患者出現(xiàn)中性粒細胞減少合并發(fā)熱。7 例（12.3%）患者出現(xiàn)肺部炎癥，其中5 例考慮與感染有關(guān)，2 例考慮藥物性肺炎可能性大。

2.1 一般資料 57 例患者中，男27 例，女30 例，中位年齡57 歲（18～77 歲）。Ann Arbor 分期Ⅰ期1 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期7 例，Ⅳ期26 例。美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～1 分者占86.0%（49/57）。結(jié)外病灶在1 個以內(nèi)42 例（73.7%），2 個及以上15 例（26.3%）。41例（71.9%）患者在開始治療時乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）升高，13 例（22.8%）患者在開始治療時合并B 癥狀（發(fā)熱、消瘦、盜汗）。26 例（45.6%）在采用DHAP 方案治療時聯(lián)用了利妥昔單抗。根據(jù)HANS 分類法分為生發(fā)中心B 細胞來源（GCB）亞型29 例（50.9%）及非GCB 亞型28 例（49.1%）。所有患者既往均接受1～3 種化療方案。其中6 例患者脾受累，8 例患者有巨大腫塊（直徑＞7cm）。所有患者均接受R-chemo 方案作為一線治療方案，其中R-CHOP 方案44 例，R-EPOCH（利妥昔單抗、依托泊苷、長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、潑尼松）方案12 例，R-GemOx（利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑）方案1 例。二、三線治療方案包括ICE、DICE（地塞米松、異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷）、GemOx、GDP 等。

Hoerr 等[17]的回顧性研究表明，侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者如果在HDC/ASCT 前接受利妥昔單抗，則在HDC/ASCT 后具有更好的OS。本研究中，26 例（45.6%）患者在采用DHAP 方案治療時聯(lián)用利妥昔單抗，但并未獲得更好的OS，可能與本中心接受HDC/ASCT 的患者數(shù)較少有關(guān)。臨床實踐中，挽救化療是否聯(lián)用利妥昔單抗由臨床醫(yī)師根據(jù)一線利妥昔單抗治療效果、距離一線化療的間隔時間、患者身體情況及經(jīng)濟條件等多種因素決定。本研 究 中10 例CR（17.5%），25 例PR（43.9%），其 中11.4%（4/35）的患者接受了HDC/ASCT，并且其中3例獲得良好的預后。能耐受DHAP 方案化療的患者通常有條件進行HDC/ASCT，與國內(nèi)外研究報道相比，本研究中接受HDC/ASCT 的患者較少，可能與年代以及當?shù)鼐用竦纳钏接嘘P(guān)。

對于災后政府的工作，68%表示看到政府部門做到及時疏通排水管道，20%表示有豎立危險警示牌提示人群車輛注意出行安全，16%獲得過災后補助，21%認為政府做了相關(guān)知識的科普宣傳，僅有18%表示不知道政府所為。因而，54%表示滿意政府工作，這一人群主要集中在教育程度較高的工人和個體工商戶或自由職業(yè)者；36%表示不滿意政府工作，認為政府沒有做到災后的及時補助，或者是補助力度太小，根本無法與所受損失相比。由此可見，政府的工作獲得了大多數(shù)市民的認可，但對居民的補助力度應因損失程度的增大而有所強化。有8%的居民表示愿意清空或移走底層物品，甚至搬遷至他處。

DHAP 與其他的挽救化療方案一樣，不良反應較重，包括骨髓抑制、腎功能不全、感染及消化道反應等。本研究有Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少（59.6%）和血小板減少（80.7%），這與相關(guān)研究[16，18]中報道的不良事件一致。10.5%的患者（6/57）發(fā)生中性粒細胞減少合并發(fā)熱，這與既往報道[19]的DHAP 方案的10%相似，高于RICE 方案的7.5%[20]。

單因素分析發(fā)現(xiàn)患者的結(jié)外病灶數(shù)是PFS 的影響因素，ECOG 評分、Ann Arbor 分期、結(jié)外病灶數(shù)是OS 的影響因素。而年齡、LDH 水平、B 癥狀等則不是PFS 或OS 的影響因素，分析其原因，可能是由于樣本量較少對結(jié)果產(chǎn)生偏差。多因素分析提示Ann Arbor 分期Ⅲ～Ⅳ期是OS 的獨立影響因素，這可能由于病變較為局限的患者腫瘤負荷較輕，對器官功能影響較小，通常能耐受更多線的治療。

R/R DLBCL 患者從療效出發(fā)或許應考慮新的治療方法，如ADC 藥物（Antibody-drug conjugates）、CAR-T 療法等，但在經(jīng)濟及條件有限的地區(qū)，挽救化療后進行HDC/ASCT 仍是主要選擇之一。本研究肯定了DHAP 方案挽救治療R/R DLBCL 的有效性及安全性，但該方案存在緩解期短、有效率較低、副反應較重等缺點。

由于尚未完全闡明DLBCL 復發(fā)的生物學原理，因此研究R/R DLBCL 的預后缺乏更具有決定性的生物標記物。期待對腫瘤分子特征有更加深入的研究以為DLBCL 的治療提供參考。